特發(fā)性肺纖維化急性加重14 例臨床回顧分析

祝家彬，劉偉，安然，李書文，黃海燕通信作者)

（勝利油田中心醫(yī)院，山東 東營 257000）

0 引言

特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種原因不明，慢性進行性纖維化性間質性肺炎，病變局限在肺臟，好發(fā)于中老年男性人群，主要表現(xiàn)為進行加重的呼吸困難，伴限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙，導致低氧血癥、甚至呼吸衰竭，預后差，其組織病理學和胸部HRCT 表現(xiàn)為普通型間質性肺炎（UIP）[1]。IPF 患者病情多緩慢進展，但部分患者短期內可出現(xiàn)急性呼吸功能惡化，稱為IPF 急性加重（AE-IPF）[2]。AE-IPF 多病情危重，進展迅速，預后極差，近年來國際上對其認識和研究不斷深入，其定義及標準也不斷更新[3]。故我們就臨床工作中診療的AE-IPF 患者進行總結分析，以期提高對AE-IPF 的認識。

1 對象與方法

1.1 對象

收集2015 年1 月1 日至2020 年12 月31 日我醫(yī)院收治的AEIPF 患者共14 例，其中男12 例，女2 例。

1.2 方法

入選的病例均按特發(fā)性肺纖維化急性加重中國專家共識及2016 年AE-IPF 國際工作組提出的診斷標準[2,3]：（1）既往或當前診斷IPF；（2）通常在1 個月內發(fā)生的呼吸困難急性惡化或進展；（3）胸部HRCT 表現(xiàn)為在原來網(wǎng)狀影或蜂窩影等UIP 型表現(xiàn)背景上新出現(xiàn)雙肺彌漫性磨玻璃影和（或）實變影。

排除標準包括：（1）已知原因的繼發(fā)性肺纖維化患者；（2）非IPF 的其他間質性肺炎急性加重；（3）影像學無法確定IPF者；（4）明確為液體負荷過重或心力衰竭者。

1.3 統(tǒng)計學處理

對入選病例的臨床特點、實驗室檢查、影像學改變、治療及預后分別采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s 表示，計數(shù)資料以率或構成比表示。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床特點

14 例AEIPF 患者的臨床資料見表1。AEIPF 患者年齡60-87 歲，平均（73.1±8.7）歲。從發(fā)生AEIPF 至入院時間平均為（11.1±9.7）天。14 例中6 例既往有吸煙史，平均（16±24）包.年，8 例既往無吸煙史。2 例患者起病初期有上呼吸道感染，2 例有發(fā)熱，體溫37.5℃-39.5℃。14 例患者均出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀惡化，呼吸困難、咳嗽加重、咳痰是最常見癥狀，其中痰均為少量白色粘痰或泡沫痰。

表1 14 例AEIPF 患者急性加重的臨床特征

2.2 實驗室檢查

根據(jù)疾病程度不同，氧合指數(shù)200-630mmHg 不等，平均（385.8±122.5）mmHg，8 例反復加重者與病情穩(wěn)定者比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.096）。外周血白細胞（WBC）總數(shù)為（9.5±4.0）×109/L。C 反應蛋白（CRP），平均（25.6±34.1）mg/L，乳酸脫氫酶（361.8±179.5）U/L，但反復加重組與病情穩(wěn)定組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（表2、表3）。14 例患者均未進行肺功能檢查，因患者多為高齡，不能配合。所有患者均未行電子支氣管鏡檢查，但均進行痰培養(yǎng)及血清學等病原學檢查及免疫學檢查，排除感染及免疫系統(tǒng)疾病，未發(fā)現(xiàn)細菌、真菌、病毒、衣原體、支原體等病原體及免疫學異常。

表2 實驗室檢查

表3 14 例AEIPF 患者病情穩(wěn)定組與反復加重組臨床資料比較（±s）

表3 14 例AEIPF 患者病情穩(wěn)定組與反復加重組臨床資料比較（±s）

指標 好轉組（n=5） 反復加重組(n=8) P 值年齡（歲）氧合指數(shù)（mmHg）白細胞總數(shù)（×109/L）C 反應蛋白（mg/L）LDH（U/L）0.452 0.096 0.189 0.219 0.123 77.2±7.3 489.0±96.3 7.3±1.4 10.4±15.2 417.4±164.0 72.3±8.1 345.3±91.3 10.6±4.8 33.8±42.1 268.4±29.5

2.3 影像學表現(xiàn)

14 例患者均進行胸部HRCT 檢查，與急性加重前的胸部HRCT 比較，均有不同程度的新發(fā)磨玻璃影和（或）實變影。根據(jù)新出現(xiàn)的滲出影的分布，按Masanori Akira[4]等將AEIPF的影像學分為彌漫型、周圍型、多灶型。14 例患者中彌漫型2例、周圍型4 例、多灶型8 例，典型影像學見圖1。（表4）

表4 14 例AEIPF 患者影像學資料[n(%)]

2.4 治療及轉歸

14 例患者中6 例接受了糖皮質激素治療，劑量從40mg-200mg/d 不等。1 例患者接受低分子肝素抗凝治療，所有患者入院后均給予抗生素治療，如病原學陰性，則在1 周后停用。14 例患者均接受氧療。1 例因病情持續(xù)進展，短期內死亡。13 例首次加重后存活，但其中8 例（57.1%）1 年內再次出現(xiàn)反復加重，最終5 例死亡。14 例AEIPF 患者1 年總體死亡率為42.9%。（表5）

表5 14 例AEIPF 患者急性加重的治療情況及預后（n，%）

3 討論

IPF 是一種特發(fā)性間質性肺炎，原因不明確，病情緩慢進展，但部分患者可在病程中出現(xiàn)臨床癥狀的急劇進展，表現(xiàn)為短期內呼吸困難惡化或加重，伴胸部HRCT 上新發(fā)的磨玻璃影或實變影，被稱為AEIPF[1,2]。IPF 屬于罕見病，且其病程相當復雜，從長期穩(wěn)定到緩慢進展或急性加重都可能出現(xiàn)。因此導致AEIPF 確切發(fā)病率尚不清楚。AEIPF 總體發(fā)病率介于5%-10%[5]。但日本學者Ryo Okuda 等[6]應用2016 年國際AEIPF 工作組給出的AEIPF 新的診斷標準，回顧性分析了107 例IPF 患者，其急性加重發(fā)生率為：1 年9.6%，2 年16.8%，3 年 23.9%，4 年37.3%。提示隨著病程的延長，急性加重次數(shù)逐漸增多。

IPF 患者是否發(fā)生急性加重，其確切病因及機制仍不清楚。國內學者對相關文獻進行系統(tǒng)評價及met 分析后發(fā)現(xiàn)，肺功能下降（肺活量、用力肺活量、肺總量）、肺泡動脈血氧分壓差增加、機械通氣、血清KL-6 濃度增加、繼發(fā)肺動脈高壓者，易于發(fā)生急性加重[7]。感染、胃內容物微量誤吸、胸部及其他外科手術操作、空氣污染等也可能引起AEIPF[2]。既往無吸煙史的IPF 患者可能易于發(fā)生急性加重[8]，我們的研究也表明非急性加重人群中非吸煙多。但國內其他研究[9]發(fā)現(xiàn)可能以吸煙者為主，因此吸煙史是否是AEIPF 的危險因素，尚需進一步研究。

AEIPF 的臨床及實驗室檢查無特異性，因此無法預測哪些患者易于發(fā)生反復急性加重。但需要除外心力衰竭及液體負荷過重[2]。通過心臟超聲及血漿B 型鈉尿肽等檢查，易于識別。我們的病例中，有2 例患者入院時存在上呼吸道感染病史，2 例有發(fā)熱，部分無發(fā)熱的患者CRP 及血白細胞也高于正常值。盡管病原學檢查未發(fā)現(xiàn)致病菌，但我們推測可能均存在病毒或細菌感染。既往研究也認為感染是引起AEIPF的重要危險因素[8,10,11]。目前僅有的一項以PCT 檢測數(shù)值來指導抗生素應用的臨床試驗結果表明，以PCT>0.25ng/mL 則給予抗生素，PCT<0.25ng/mL 則停用抗生素，減少了抗生素的應用，但兩組的機械通氣和死亡率差異無統(tǒng)計學意義[12]。因此新版國內外有關AEIPF 的指南及共識[2,3]，不再要求必須除外感染，但臨床醫(yī)師需重視并識別這些潛在觸發(fā)因素，及時給予積極治療。

AEIPF 診斷標準中指出在既往或當前診斷IPF 患者的基礎上出現(xiàn)新的病情變化是其中重要的一個條件。我們的患者均表現(xiàn)為入院時即存在急性加重。既往未曾診斷過IPF，通過追問病史可知，患者平素即存在活動性呼吸困難，但未能引起患者足夠注意。因此，IPF 的延遲診斷可能與患者健康意識較差有關。

胸部HRCT 在AEIPF 的診斷中具有重要意義。IPF 的典型胸部HRCT 表現(xiàn)為雙下肺分布的網(wǎng)狀影、蜂窩肺、牽拉性支氣管擴張等UIP 型[1]。AEIPF 是在UIP 型的基礎上出現(xiàn)新的網(wǎng)狀影和（或）實變影[2]。Akira[4]等通過影像學研究，將AEIPF 分為三種類型：周圍型、多灶型、彌漫型。胸部HRCT 所累及的范圍及分型與AEIPF 預后有關，彌漫型預后最差，其次為多灶型，周圍型預后相對較好。我們的研究中，有2 例表現(xiàn)為彌漫型，其中1 例盡管給予積極治療，但短期內死亡。8 例多灶型患者反復加重，最終5 例死亡；4 例周圍型預后相對較好。由于病例數(shù)較少，無法明確分型與預后是否有關。

盡管國內外專家均對AEIPF 進行了大量的研究，也發(fā)表了相關的國內外共識。但AEIPF 的治療仍缺乏有效手段。基于低質量的證據(jù)，糖皮質激素仍然作為一線治療方案進行推薦[2]。我們的患者中6 例接受了甲潑尼龍治療，總劑量由40-1700mg 不等，平均630mg，除1 例病情迅速進展死亡外，其余5 例均緩解。另外8 例患者未給予糖皮質激素治療，僅給予支持、抗感染等治療，病情也緩解。因此，對于輕中度患者，如氧合指數(shù)較平素無明顯下降，可能以感染為主，給予抗感染治療，病情即可緩解，無需給予糖皮質激素治療，但需進一步臨床研究驗證。

我們的14 例患者中初次加重后僅1 例病情急劇進展而死亡，與既往文獻報道AEIPF 院內死亡臨率50%-80%[13]差異較大?？紤]可能與我們的患者以輕中度為主有關。然而，其中8 例患者1 年內再次出現(xiàn)加重，且其中5 例最終死亡，總體死亡率42.9%。我們的結果與Tomoo Kishab[14]所描述的一致，AEIPF 患者的平均生存期少于1 年。因此，AEIPF 患者總體預后極差，需更多的研究來探索該疾病的臨床診療。我們的研究存在很多局限與不足：（1）入組病例數(shù)較少，病情以輕中度為主；（2）所有病例均未能進行肺功能檢查及無病理學資料；期待國內更多大樣本、前瞻性研究探索不同疾病程度的患者的治療及預后。