2014～2020年陜西省人民醫(yī)院耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌檢出率與同期抗生素暴露及相關(guān)危險因素分析

趙 穎, 李 茁,張 鵬，馬 娟，蒼金榮，王 翠，李連香

（陜西省人民醫(yī)院，a.藥學(xué)部；b.檢驗科；c.感染管理辦公室，西安 710068）

近年來隨著抗生素的不合理使用，耐碳青霉烯類腸桿菌目細(xì)菌（carbapenem resistantEnterobacteriaceae, CRE）所致的嚴(yán)重感染不斷增加，CRE中耐藥形勢最為嚴(yán)峻的為耐碳青霉烯類肺炎克雷伯 菌（Carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae, CRKP）[1]，其檢出率持續(xù)增加[2-4]。有研究發(fā)現(xiàn)，CRKP 感染患者的全因死亡率是無CRKP 感染患者的2 倍[5-7]。本研究通過對2014～2020年陜西省人民醫(yī)院檢出CRKP 的住院患者病例資料進(jìn)行分析，探究其檢出率上升的相關(guān)危險因素，以期為減少CRKP 的產(chǎn)生、降低死亡率提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象 收集2014年1月～2020年12月陜西省人民醫(yī)院CRE 及CRKP 的數(shù)據(jù)，計算CRE 檢出率（CRE 在檢出的所有腸桿菌目細(xì)菌中的百分比）及CRKP 的檢出率（CRKP 在檢出的所有肺炎克雷伯屬細(xì)菌中的百分比），以及該時段各類抗生素的消耗量。根據(jù)耐藥菌數(shù)據(jù)趨勢，找出耐藥菌檢出率快速上升時段，分別隨機(jī)選擇該時段檢出CRKP 患者（耐藥組）和碳青霉烯類敏感的肺炎克雷伯菌患者（敏感組）各50 例作為研究對象。

1.2 方法 使用醫(yī)院電子病歷HIS 系統(tǒng)收集研究對象相關(guān)資料，包括性別、年齡、住院科室、既往疾病史、有創(chuàng)或無創(chuàng)機(jī)械通氣史、深靜脈置管史、抗生素暴露情況（二、三代頭孢菌素，碳青霉烯類抗生素，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑）、清蛋白水平、患者轉(zhuǎn)歸等，采用統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析。根據(jù)《2015年抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》和《國家抗微生物治療指南》進(jìn)行前期暴露抗生素的合理性判斷。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的限定日劑量(defined daily dosage，DDD)法，某個抗生素用藥頻度(DDDs) =抗生素消耗量(g)/DDD，來計算抗生素的使用頻度。整理2014年1月～2020年12月陜西省人民醫(yī)院的全部抗生素消耗量變化，并分析其與CRKP 檢出率的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組之間的可比性分析采用獨(dú)立樣本的t檢驗。所有分類資料以百分比或頻率表示，分類變量指標(biāo)可比性分析采用卡方檢驗。采用Logistic 回歸分析誘導(dǎo)CRKP 產(chǎn)生的危險因素并計算95%CI。采用Kendall’tau-b(k)檢驗考察耐藥菌檢出率與碳青霉烯類抗生素、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑及總抗生素消耗量的相關(guān)性。P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CRE 及CRKP 檢出情況 見表1、圖1。2014～2020年共檢出CRE 1 683 株。CRE 檢出率從2014年的3.72%增加至2018年的20.8%，2019年開始下降。2014～2015年為CRE 與CRKP 檢出率的上升前期，2016～2017年為快速上升期，2018～2020年為下降期。需要說明的是，我院在2018年8月開始在抗生素科學(xué)化管理AMS 框架下加強(qiáng)了院內(nèi)抗生素信息化管理，采用電子會診審批方式來嚴(yán)格控制包括碳青霉烯類在內(nèi)的特殊級抗生素的使用。

表1 2014～2020年CRE 及CRKP 的檢出率（%）

圖1 CRE 與CRKP 檢出率趨勢圖

2.2 CRKP 檢出率上升的危險因素分析

2.2.1 研究對象的臨床特征及檢出CRKP 的單因素分析：見表2。耐藥組在檢出CRKP 前90 天使用過抗生素所占的比例顯著大于敏感組，其中對碳青霉烯類抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑的使用所占比例也均顯著大于敏感組。

表2 檢出CRKP 的單因素分析[±s,n(%)]

表2 檢出CRKP 的單因素分析[±s,n(%)]

類 別 耐藥組(n=50)敏感組(n=50) χ2/t P年齡 73.9±15.0 62.9±12.3 1.175 0.245男性 32(64) 4(8) 0.178 0.673入住ICU 18(36) 3(6) 13.562 <0.001抗生素暴露 40(80) 25(50) 9.890 0.002碳青霉烯類 27(54) 8(16) 15.868 <0.001 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑 29(58) 10(20) 15.174 <0.001二、三代頭孢菌素 10(20) 10(20) 0.000 <0.001前期抗生素暴露是否合理(是/否) 12/28 11/14 1.319 0.251機(jī)械通氣 27(54) 4(8) 24.731 <0.001深靜脈置管 23(46) 12(24) 7.685 0.023清蛋白＜30g/L 26(52) 22(44) 1.756 0.098死亡 12(24) 2(4) 8.306 0.004好轉(zhuǎn) 34(68) 45(90) 7.294 0.007

2.2.2 檢出CRKP 的多因素分析：見表3。采用二元Logistic 回歸分析結(jié)果提示前期抗生素暴露、使用碳青霉烯類抗生素、使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、機(jī)械通氣和入住ICU 為CRKP 檢出的高危因素(P<0.05)。

表3 檢出CRKP 的多因素分析

2.3 抗生素消耗量與CRKP 檢出率的相關(guān)性

2.3.1 抗生素消耗量情況：見表4。2014～2020年碳青霉烯類抗生素及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑的消耗量在六年間呈現(xiàn)先低到高再到低的變化，總抗生素的消耗量也呈動態(tài)變化。

表4 2014～2020年抗生素消耗量(DDDs)變化

2.3.2 CRKP 檢出率與抗生素消耗量的相關(guān)性分析：見表5。2014～2020年CRKP 的檢出率與碳青霉烯類抗生素消耗量及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑消耗量具有相關(guān)性（r=0.273，0.452，P=0.016，0.016），與所有抗生素總消耗量無相關(guān)性。

表5 不同時期CRKP 檢出率與碳青霉烯類、β-內(nèi)酰 胺酶抑制劑復(fù)合制劑和總抗生素消耗量的相關(guān)性

3 討論

肺炎克雷伯菌是一種重要的機(jī)會致病菌，引起廣泛的感染，且其耐藥性呈逐年上升趨勢[8]。根據(jù)2019年CHINET 數(shù)據(jù)顯示，目前我國肺炎克雷伯菌的分離率在革蘭陰性菌中排名第二位，且CRKP 檢出率呈快速上升趨勢。2014～2019年我國CRKP 檢出率由2014年的6.4%上升至2019年的10.9%。本研究結(jié)果顯示，從2014 至2018年，CRKP 與CRE 的檢出率均上升且與CHINET 數(shù)據(jù)變化趨勢一致，但我院CRKP 的檢出率由9.47%上升至48.5%，高于全國水平。經(jīng)過我院AMS 抗生素科學(xué)化管理后，2019年和2020年分別降至28.2%和20.6%。

本研究多因素分析結(jié)果顯示，抗生素暴露、使用碳青霉烯類抗生素、使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、機(jī)械通氣和入住ICU 為誘導(dǎo)CRKP 產(chǎn)生的危險因素(P<0.05)。而二、三代頭孢菌素類抗生素的使用并非為誘導(dǎo)CRKP 產(chǎn)生的危險因素(P>0.05)，這與劉潔等[9]人的研究結(jié)果基本一致。入住ICU的患者自身病情嚴(yán)重，免疫力低下，易感性高，機(jī)體屏障被破壞，易發(fā)生多重耐藥菌感染。本研究發(fā)現(xiàn)入住ICU 及機(jī)械通氣為誘導(dǎo)CRKP 產(chǎn)生的高危因素，這與朱敬蕊等[10]人的研究結(jié)果一致。提示機(jī)械通氣會增加耐藥菌的感染率，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行手衛(wèi)生及規(guī)范操作，做好防控措施，降低耐藥菌的感染風(fēng)險。本研究中CRKP 組前期使用碳青霉烯類抗生素和（或）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑的比率遠(yuǎn)大于敏感組，同時多因素分析提示，使用碳青霉烯類抗生素、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑為CRKP感染的高危因素，這與邊偉帥等[11]在對人工氣道患者感染CRKP 的研究結(jié)果基本相近，該研究提示在耐藥組與敏感組β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑的使用量差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，碳青霉烯類抗生素的使用是CRKP 感染的獨(dú)立危險因素。

本研究結(jié)果表明，碳青霉烯類抗生素及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑與CRKP 的檢出率具有相關(guān)性，而總抗生素消耗量與檢出率無相關(guān)性。而且，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑與檢出率快速上升期具有顯著相關(guān)性，碳青霉烯類抗生素與檢出率下降期具有顯著相關(guān)性。2017年2月，國家衛(wèi)計委辦公廳發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理遏制細(xì)菌耐藥的通知》，明確要求對碳青霉烯類藥物實施專檔管理[12-13]。我院在2017年開始實施專檔管理后，當(dāng)年碳青霉烯類抗生素的使用量及CRKP 檢出率并未下降。至2018年8月開始AMS 信息化管控，實施電子化專檔管理后，碳青霉烯類抗生素的使用量才有所下降，隨之2019年CRKP 檢出率開始有所下降。但同時β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑的使用量表現(xiàn)出了上升趨勢，2020年我院又開始將β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑也納入電子化專檔管理，之后全院的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑消耗量隨之下降，CRKP 檢出率也進(jìn)一步下降。因此這就提示我們各家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，在對碳青霉烯類藥物嚴(yán)格管理的同時不應(yīng)忽略對β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑的管理，盡量做到合理使用所有抗生素，延緩耐藥菌的產(chǎn)生，降低耐藥菌感染患者的死亡率。但是需要指出的是，本研究僅發(fā)現(xiàn)了碳青霉烯類和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑兩類抗生素消耗量變化與CRKP 檢出率上升的相關(guān)性，為通過合理使用抗生素遏制細(xì)菌耐藥提供了依據(jù)。但接下來應(yīng)對其他種類抗生素消耗量與CRKP 的檢出做更多的研究，同時針對我院抗生素科學(xué)化管理AMS 前后其他方面的變化對耐藥菌檢出率的影響進(jìn)行更為全面的研究，找到更多有價值的經(jīng)驗和做法，進(jìn)而為其他醫(yī)院通過合理使用抗生素遏制細(xì)菌耐藥提供更好的參考。