妊娠并發(fā)甲減患者血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平與母嬰預(yù)后的相關(guān)性分析

馬麗麗，剛 君，呂 靜

（1.北京市大興區(qū)人民醫(yī)院a.婦產(chǎn)科；b.科教科，北京102600； 2.首都醫(yī)科大學(xué)密云教學(xué)醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京101500）

妊娠并發(fā)甲狀腺功能減退（簡稱妊娠并發(fā)甲減）是妊娠期女性常見的內(nèi)分泌疾病之一，其發(fā)生可導(dǎo)致妊娠期高血壓、胎兒生長受限等不良妊娠結(jié)局，甚至可影響子代的神經(jīng)智力發(fā)育[1]。近年來，隨著對妊娠并發(fā)甲減認(rèn)識的不斷提高，臨床逐漸重視對妊娠期甲狀腺功能的早期篩查，其發(fā)病率呈上升趨勢[2]。目前，臨床仍以甲狀腺激素水平作為診斷妊娠并發(fā)甲減的有效指標(biāo)，但由于甲狀腺激素水平易受孕婦身體及當(dāng)?shù)氐鉅I養(yǎng)狀況的影響，僅以其作為診斷標(biāo)準(zhǔn)易出現(xiàn)漏診。因此，探討妊娠并發(fā)甲減的輔助診斷新指標(biāo)具有一定臨床意義。脂蛋白相關(guān)磷脂 酶A2（lipoprotein-associated phospholipaseA2，LP-PLA2）作為一種炎性標(biāo)記物，可通過激活炎性反應(yīng)參與脂質(zhì)代謝紊亂[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)[5]，血清LPPLA2 水平與缺血性腦卒中患者發(fā)生亞甲減有關(guān)，但其與妊娠并發(fā)甲減的關(guān)系尚不清楚。鑒于此，本研究通過檢測血清LP-PLA2 水平，分析其與妊娠并發(fā)甲減患者血脂水平及母嬰結(jié)局的關(guān)系，以期為妊娠并發(fā)甲減診斷及改善母嬰結(jié)局提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取2018年7月～2020年7月北京市大興區(qū)人民醫(yī)院收治的妊娠并發(fā)甲減患者105例作為研究對象，其中妊娠并發(fā)臨床甲減46 例作為臨床甲減組，妊娠并發(fā)亞臨床甲減59 例作為亞臨床甲減組。妊娠并發(fā)臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：血清促甲狀腺激素水平高于妊娠期參考值上限（97.5th），血清游離甲狀腺素水平低于妊娠期參考值下限（2.5th）；若血清促甲狀腺激素水平在10 mIU/L 以上，無論血清游離甲狀腺素水平正常或降低，均可診斷為臨床甲減。妊娠并發(fā)亞臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：血清促甲狀腺激素水平高于妊娠期參考值上限（97.5th），血清游離甲狀腺素水平在2.5th～97.5th范圍內(nèi)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合妊娠并發(fā)臨床甲減或亞臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡＜35 歲；③均自愿簽署同意書；④均為單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有甲狀腺疾病家族史或甲狀腺病史者；②肝腎功能異常者；③臨床資料不全者；④有酗酒和吸煙史者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。臨床甲減組年齡20～34歲，平均年齡26.99±6.80 歲；孕周12～28 周，平均20.37±5.14 周；孕次1～3 次，平均2.05±0.53 次。亞臨床甲減組年齡20～34 歲，平均年齡27.15±6.82歲；孕周12～28 周，平均19.98±5.02 周；孕次1～3次，平均2.10±0.54 次。另選取同期產(chǎn)檢健康者50 例作為對照組，其中年齡20～34 歲，平均年齡27.06±6.91 歲；孕周12～28 周，平均20.11±5.07 周；孕次1～3 次，平均2.08±0.51 次。三組患者年齡、孕周及孕次相比，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 儀器與試劑 全自動生化分析儀（西門子ADVIA1800）購自北京泰林東方商貿(mào)有限公司，人LPPLA2 試劑盒由天津康爾克生物科技有限公司提供。

1.3 方法

1.3.1 血清標(biāo)本采集：采集所有患者空腹肘靜脈血4 ml，離心10 min（3 000 r/min，離心半徑為13.5 cm）后取上清，分為兩份，一份用于檢測血清LPPLA2 水平，另一份用于檢測血脂水平。

1.3.2 血清指標(biāo)檢測：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清LP-PLA2 水平，具體檢測方法參照人LPPLA2 試劑盒說明書。采用全自動生化分析儀檢測血清三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）水平。

1.3.3 觀察母嬰結(jié)局 ： 觀察并比較三組患者妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、早產(chǎn)、胎盤早剝、胎膜早破、羊水異常、產(chǎn)后出血、胎兒生長受限、新生兒窒息、低出生體重兒及巨大兒發(fā)生情況，并計算總母嬰不良結(jié)局發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 21.0 處理數(shù)據(jù)。血清LP-PLA2，TG 水平等計量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，兩組間比較行獨立樣本t檢驗，三組間比較行單因素方差分析（有差異時以LSD-t檢驗進行兩兩比較）；計數(shù)資料以率（%）描述，三組間比較行秩和檢驗或Fisher 精確檢驗。采用Pearson 檢驗分析妊娠并發(fā)甲減患者血清LP-PLA2 與血脂水平的相關(guān)性；采用ROC 曲線分析血清LP-PLA2 及血脂水平對妊娠并發(fā)甲減患者母嬰不良結(jié)局的預(yù)測價值，曲線下面積比較行Z檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者血清LP-PLA2 及血脂水平比較 見表1。單因素方差分析三組患者的血清LP-PLA2 及血脂水平，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。LSD-t檢驗中，亞臨床甲減組和臨床甲減組患者血清LP-PLA2，TG，TC，LDL-C 水平均明顯高于對照組，血清HDL-C 水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；臨床甲減組患者血清LP-PLA2，TG，TC，LDL-C 水平均明顯高于亞臨床甲減組，血清HDL-C 水平明顯低于亞臨床甲減組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

表1 三組患者血清LP-PLA2 及血脂水平比較（±s）

表1 三組患者血清LP-PLA2 及血脂水平比較（±s）

項 目 對照組（n=50） 亞臨床甲減組（n=59） 臨床甲減組（n=46） F P LP-PLA2（ng/ml） 109.96±28.57 0.49 145.23±39.24 172.05±46.80 31.177 0.000 TG（mmol/L） 1.83±3.35±0.86 4.17±1.08 97.170 0.000 TC（mmol/L） 4.70±1.20 5.66±1.45 6.48±1.67 18.242 0.000 LDL-C（mmol/L） 2.91±0.73 3.54±0.89 4.22±1.07 25.286 0.000 HDL-C（mmol/L） 1.48±0.39 1.32±0.35 1.17±0.30 9.423 0.000

2.2 妊娠并發(fā)甲減患者血清LP-PLA2 與血脂水平的相關(guān)性 Pearson 檢驗分析顯示，妊娠并發(fā)甲減患者血清LP-PLA2 水平與血清TG，TC，LDL-C 水平均呈正相關(guān)（r=0.504，0.481和0.552，均P＜0.05），與血清HDL-C 水平呈負相關(guān)（r=-0.433，P＜0.05）。

2.3 三組患者母嬰結(jié)局比較 見表2。秩和檢驗或Fisher 精確檢驗分析三組患者的妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、早產(chǎn)、胎盤早剝、胎膜早破、羊水異常、產(chǎn)后出血、胎兒生長受限、新生兒窒息、低出生體重兒及巨大兒發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。亞臨床甲減組和臨床甲減組患者總母嬰不良結(jié)局發(fā)生率均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

表2 三組患者母嬰結(jié)局比較 [n（%）]

2.4 妊娠并發(fā)甲減患者母嬰不同結(jié)局血清LPPLA2 及血脂水平比較 見表3。獨立樣本t檢驗結(jié)果顯示，妊娠并發(fā)甲減母嬰不良結(jié)局組患者血清LP-PLA2，TG，TC 和LDL-C 水平均明顯高于母嬰正常結(jié)局組，血清HDL-C 水平明顯低于母嬰正常結(jié)局組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

表3 妊娠并發(fā)甲減患者母嬰不同結(jié)局血清 LP-PLA2 及血脂水平比較（±s）

表3 妊娠并發(fā)甲減患者母嬰不同結(jié)局血清 LP-PLA2 及血脂水平比較（±s）

項目 母嬰正常結(jié)局組（n=28）母嬰不良結(jié)局組（n=77） t P LP-PLA2（ng/ml） 136.70±34.99 178.42±45.60 4.389 0.000 TG（mmol/L） 3.29±0.83 4.20±1.07 4.072 0.000 TC（mmol/L） 5.58±1.41 6.51±1.64 2.662 0.009 LDL-C（mmol/L） 3.56±0.91 4.27±1.08 3.099 0.003 HDL-C（mmol/L） 1.35±0.34 1.14±0.29 3.131 0.002

2.5 血清LP-PLA2 及血脂水平對妊娠并發(fā)甲減患者母嬰不良結(jié)局的預(yù)測價值 見表4，圖1。ROC 曲線分析顯示，血清LP-PLA2 水平預(yù)測妊娠并發(fā)甲減患者母嬰不良結(jié)局的曲線下面積為0.942。Z檢驗進行曲線下面積比較，結(jié)果顯示血清LP-PLA2 水平的曲線下面積明顯高于血清TG 水平（Z=2.015，P=0.044）、血清TC 水平（Z=4.818，P=0.000）、血清LDL-C 水平（Z=3.515，P=0.000）、血清HDL-C水平（Z=3.116，P=0.002）預(yù)測，其預(yù)測敏感度為85.50%，特異度高達96.40%。

表4 血清LP-PLA2 及血脂水平對妊娠并發(fā)甲減患者母嬰不良結(jié)局的預(yù)測價值

圖1 血清LP-PLA2 及血脂水平預(yù)測妊娠并發(fā)甲減患者 母嬰不良結(jié)局的ROC 曲線

3 討論

甲狀腺是一種內(nèi)分泌腺體，對維持機體正常代謝具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素水平異常可影響脂肪和蛋白質(zhì)代謝，促進肝臟合成膽固醇并釋放到血液中，使血脂濃度相對升高[8-10]。妊娠期女性由于甲狀腺處于代償狀態(tài)，易出現(xiàn)亞臨床甲減和臨床甲減現(xiàn)象[11-12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減組和臨床甲減組患者血清TG，TC，LDL-C 水平均較產(chǎn)檢健康者高，血清HDL-C 水平較產(chǎn)檢健康者低，其中臨床甲減組患者血清TG，TC，LDL-C 水平升高及HDL-C 水平降低更明顯，提示血脂水平異常參與妊娠并發(fā)甲減發(fā)生。進一步研究發(fā)現(xiàn)，母嬰不良結(jié)局組患者血清TG，TC，LDL-C 水平均較母嬰正常結(jié)局組高，血清HDL-C 水平較母嬰正常結(jié)局組低，提示血脂水平異?？赡芘c妊娠并發(fā)甲減患者母嬰結(jié)局有關(guān)。

LP-PLA2 屬于磷脂酶A2 超家族，因能水解血小板活化因子，又稱血小板活化因子乙酞水解酶，由441 個氨基酸組成[13-15]。李薇薇等[5]研究發(fā)現(xiàn)，單純亞甲減及缺血性腦卒中并發(fā)亞甲減患者血清LP-PLA2 水平較健康者高，其中缺血性腦卒中并發(fā)亞甲減患者升高更明顯。本研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減組和臨床甲減組患者血清LP-PLA2 水平較產(chǎn)檢健康者高，其中臨床甲減組患者升高更明顯，與李薇薇等[5]研究類似，提示血清LP-PLA2 水平升高可能與妊娠并發(fā)甲減及其病情嚴(yán)重程度有關(guān)。LPPLA2 水平變化與妊娠期相關(guān)疾病的發(fā)生有關(guān)。王晶等[16]研究報道，妊娠期高血壓患者胎盤及血清中LP-PLA2 表達水平均明顯高于血壓正常孕婦，其水平升高可作為預(yù)測妊娠期高血壓發(fā)生的有效指標(biāo)。國春蕾等[17]研究報道，妊娠期糖尿病患者血清LPPLA2 水平較糖耐量正常孕婦及健康未孕婦女高，且對妊娠期糖尿病有一定診斷價值。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減組和臨床甲減組患者妊娠期高血壓及妊娠期糖尿病發(fā)生率均較產(chǎn)檢健康者高，且妊娠并發(fā)甲減母嬰不良結(jié)局組患者血清LP-PLA2 水平明顯高于母嬰正常結(jié)局組，與王晶等[16-17]結(jié)果相似，提示血清LP-PLA2 水平升高可能與母嬰不良結(jié)局有關(guān)。

LP-PLA2 可通過水解氧化磷脂生成游離脂肪酸等脂類促炎物質(zhì)，其中血液中80%左右的LP-PLA2通過富含載脂蛋白B 與低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）結(jié)合，其余與高密度脂蛋白（high density liptein，HDL）等結(jié)合[18-20]。韓媛等[21]研究報道，急性缺血性腦卒中患者血清LP-PLA2 水平與LDL 存在相關(guān)性，且相關(guān)程度較高。衛(wèi)華等[22]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期糖尿病患者產(chǎn)后血清LP-PLA2水平明顯高于糖耐量受損和糖耐量正?；颊?，且與血清TG 水平呈正相關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，妊娠并發(fā)甲減患者血清LP-PLA2 水平與血清TG，TC，LDL-C 水平均呈正相關(guān)，與血清HDL-C 水平呈負相關(guān)，進一步提示血清LP-PLA2 水平可能與妊娠并發(fā)甲減發(fā)生有關(guān)。此外，ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，血清LP-PLA2 及血脂水平均可作為評估妊娠并發(fā)甲減患者母嬰不良結(jié)局的有效指標(biāo)，其中血清LPPLA2 水平預(yù)測價值最高，預(yù)測敏感度為85.50%，特異度高達96.40%，具有潛在的應(yīng)用價值。

綜上所述，血清LP-PLA2 水平升高可能參與妊娠并發(fā)甲減發(fā)生，與血脂指標(biāo)明顯相關(guān)，可能具有預(yù)測妊娠并發(fā)甲減患者母嬰結(jié)局的潛在價值。但目前少有妊娠并發(fā)甲減患者血清LP-PLA2 的研究，且本研究納入樣本量較少，血清LP-PLA2 水平與妊娠并發(fā)甲減發(fā)生及母嬰結(jié)局的關(guān)系，有待更多的樣本進行研究證實。