遠隔缺血適應心肌保護作用的機制及臨床應用

李宇煬 綜述 王煜 審校

昆明醫(yī)科大學附屬延安醫(yī)院，云南 昆明 650032

遠隔缺血適應(remote ischemic conditioning，RIC)指部分器官短時間內(nèi)受到一次或多次短暫性缺血缺氧刺激后誘導該器官外其他臟器對嚴重缺血缺氧事件耐受性提高，實現(xiàn)保護效應[1]。RIC所產(chǎn)生的保護效應在腎、腦、心臟等多個器官得到了驗證，其中RIC的心肌保護效應尤為引人注目。本文將根據(jù)目前研究的結(jié)果，對遠隔缺血適應心肌保護效應的機制及臨床應用進行闡述。

1 發(fā)展歷史

1993 年P(guān)RZYKLENK 等[2]研究發(fā)現(xiàn)：反復短暫阻塞狗冠脈回旋支后可減輕后續(xù)前降支的致命缺血，由此提出遠隔缺血處理(remote ischemic conditioning，RIC)的概念。研究初期，該概念觸發(fā)器官局限于心臟內(nèi)遠隔血管，觸發(fā)生物局限于同一生物體內(nèi)，觸發(fā)時間局限于嚴重缺血缺氧事件前，觸發(fā)條件局限于缺血缺氧。此后多項研究逐漸擴寬RIC 的概念，深入探索了RIC發(fā)生發(fā)展機制，從而推廣了RIC的臨床應用。

1.1 觸發(fā)器官：從心臟內(nèi)遠隔血管推廣至心外器官 多項實驗將RIC 的觸發(fā)器官推廣到肝臟、腸系膜等多個心外器官，其中2002 年KHARBANDA 等[3]將RIC 推廣至短暫肢體缺血，為其后大規(guī)模的RIC 臨床應用提供了一種安全可靠、簡單易行的方案。

1.2 觸發(fā)生物：從同一生物擴展到異體生物 JENSEN等[4]研究發(fā)現(xiàn)，對糖尿病患者和非糖尿病患者行遠隔缺血適應后取其血清，將血清作用于離體兔心臟后再對離體兔心臟行缺血再灌注，其心肌梗死面積較對照組明顯減少，證實了RIC 后血清作用于異體生物同樣能具有心肌保護效應，提供了跨物種保護的證據(jù)。LIEDER等[5]研究證實，在對豬行RIC后取出血液作用于離體鼠心臟，RIC 后血液能夠有效減少離體鼠心臟的心肌梗塞面積，增加磷酸化信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子3的表達，實現(xiàn)心臟保護。

1.3 觸發(fā)時間：從缺血缺氧事件前到缺血缺氧事件前、中、后 RIC的應用時間從最初的嚴重缺血缺氧事件前擴寬到了缺血缺氧事件后再灌注前、中、后，分別稱為遠隔缺血預適應(remote preconditioning，RIPreC)、遠隔缺血時適應(remote perconditioning，RIPerC)與遠隔缺血后適應(remote postconditioning，RIPostC)，有效地擴寬了RIC的臨床應用范圍。

1.4 觸發(fā)條件：從缺血缺氧到非缺血缺氧性刺激 初期研究認為缺血缺氧是RIC 的必要觸發(fā)條件，而目前研究認為，機械刺激、藥理學刺激、電刺激等非缺血缺氧性刺激同樣可觸發(fā)RIC[1]。

2 RIC中的神經(jīng)傳導機制

目前研究認為，RIC 的保護作用依賴于神經(jīng)傳導通路，若切斷神經(jīng)傳導通路，RIC的心臟保護效應會被抵消[6]。但相對體液機制而言，對神經(jīng)傳導機制的研究仍較少，具體機制及作用途徑尚未明確。

2.1 交感神經(jīng) 缺血再灌注發(fā)生時，交感神經(jīng)過度激活，造成心肌β-腎上腺素受體過度活躍，去甲腎上腺素過度釋放，導致心肌收縮增加、心肌耗氧量增加，進一步加重心肌缺氧缺血。目前研究認為，RIC能夠預先提升交感神經(jīng)活性，預處理心臟心肌β-腎上腺素受體，使其敏感性下降、耐受性上升，從而減少缺血再灌注時交感神經(jīng)的激活[6]。LAMBERT 等[7]研究證實，在志愿者前壁缺血20 min后行RIC能夠有效減弱交感神經(jīng)激活。

2.2 迷走神經(jīng) 迷走神經(jīng)的激活在RIC 中起到了重要作用。BUCHHOLZ等[8]研究認為，在嚴重缺血缺氧事件發(fā)生前激活迷走神經(jīng)，能夠激活蛋白激酶B/糖原合成激酶3(即AKt/GSK-3)信號通路；在嚴重缺血缺氧時間后激活迷走神經(jīng)，能夠激活7-煙堿乙酰膽堿受體和Janus 蛋白酪氨酸激酶2 (即JAK2)，實現(xiàn)心臟保護效應。但對于迷走神經(jīng)在RIC中作用的研究多在大鼠等嚙齒動物等實驗動物身上開展，對于大型哺乳類動物的研究較少，LIEDER 等[9]證實，對大鼠行雙側(cè)迷走神經(jīng)切斷術(shù)能夠取消RIC 的心臟保護效應，但對于豬來說，雙側(cè)迷走神經(jīng)切斷術(shù)未能完全消除RIC的心臟保護作用。

2.3 外周神經(jīng) JENSEN 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，將RIC處理后血清作用于離體兔心臟，有周圍神經(jīng)病變的糖尿病患者組血清所產(chǎn)生的心肌保護效應較弱，無周圍神經(jīng)病變的患者組血清產(chǎn)生的心肌保護效應較強。

2.4 瞬時受體電位香草酸受體1 (transient receptor potential vanilloid 1 receptor，TRPV1) TRPV1是一種重要的傷害性感受受體，主要分布于感覺神經(jīng)元及其纖維末梢的非選擇性陽離子通道，可被辣椒素、傷害性熱刺激和質(zhì)子等激活。周波等[10]研究認為，TRPV1受體可能通過抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放開放等多種途徑減少心肌細胞凋亡發(fā)揮其心肌保護效應。

3 RIC中的體液機制

遠隔器官進行多次短暫缺血再灌注后，遠隔器官局部可釋放因子進入血液循環(huán)作用于靶器官，從而發(fā)揮保護作用，本文僅闡述部分因子。

3.1 基質(zhì)細胞衍生因子-1 (SDF-1α) SDF-1α是一種細胞趨化因子，受體為趨化因子受體CXCR4。SDF-1α可介導多種干細胞歸巢新生血管、修復損傷內(nèi)皮、促進血管新生、減小心梗面積[11]。

3.2 一氧化氮(NO)及一氧化氮合酶(NOS) 一氧化氮分內(nèi)源性和外源性兩種，其中內(nèi)源性一氧化氮在缺血再灌注損傷中起組織保護作用。NO生成需要一氧化氮合酶的參與，一氧化氮合酶有3種類型：內(nèi)皮型(eNOS)、神經(jīng)元型(nNOS)、誘生型(iNOS)，主要為iNOS 及eNOS 參與RIC，內(nèi)源性NO 的生成依賴于eNOS。eNOS 激活產(chǎn)生內(nèi)源性NO，激活形成環(huán)磷鳥嘌呤核苷(cyclic guanosinc monophosphate，cGMP)，通過激活蛋白激酶G、蛋白激酶C等在內(nèi)多種蛋白激酶，從再灌注損傷挽救激酶(reperfusion injury salvage kinase，RISK)信號通路和生存活化因子增強(survivor activating factor enhancement，SAFE)信號通路影響線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)以及線粒體依賴ATP敏感鉀通道(mKATP)通道，實現(xiàn)心肌保護。SANTANA等[12]研究證實，通過阻力運動實現(xiàn)的RIC 能夠限制eNOS 解偶聯(lián)，從而有效降低心肌再缺血損傷。

3.3 MicroRNA(miRNA) miRNA 是一類非編碼性的調(diào)節(jié)性RNA 分子，參與了多種心臟病理改變(如缺血再灌注損傷、心臟肥大、心肌病、心功能衰竭、心律失常)，研究發(fā)現(xiàn)，多種miRNA(miR-1、miR-20、miR-21、miR-24、miR-144、miR-210)可能參與了缺血預適應[13]。

4 RIC 中體液機制與神經(jīng)機制的相互作用

已有大量研究證實體液途徑、神經(jīng)反射途徑在RIC中的存在，但單一途徑無法解釋全部研究結(jié)果，神經(jīng)反射途徑與體液途徑存在相互作用，目前研究認為體液因子可能存在于神經(jīng)反射途徑下游[1]。在遠隔器官造成損傷(包括缺血性損傷和非缺血性損傷)可激活傳入神經(jīng)，引起心臟保護因子的釋放和/或通過中樞發(fā)出信號，激活傳出神經(jīng)，釋放心臟保護因子，但具體作用機制仍待研究。

5 RIC心臟保護效應的主要臨床應用

RIC 能夠在許多心血管手術(shù)中應用，多用于圍手術(shù)期，其效應在擇期接受冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)、冠狀動脈介入術(shù)(PCI)等多個領(lǐng)域得到了臨床試驗數(shù)據(jù)支持。

5.1 運用于冠狀動脈介入術(shù) 目前多數(shù)研究認為，RIC應用于PCI前不僅能即時發(fā)揮心臟保護效應，還能減輕手術(shù)并發(fā)癥，改善遠期預后。GONG 等[14]對涉及3 165 例ST 段抬高型心肌梗死患者的14 項研究進行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，STEMI 患者在行急診PCI 前進行RIPC能夠有效減輕心肌水腫、增加心肌挽救指數(shù)、減少主要心血管不良事件發(fā)生率。除了心肌保護作用外，RIC 的多器官保護效應能夠減輕術(shù)中腎臟、肝臟、肺等器官的損傷。PRANATA 等[15]認為：在行PCI 術(shù)前進行RIC 是降低造影劑腎病(CIN)風險的有效方法。

5.2 運用于冠狀動脈旁路移植術(shù) 2007年HAUSENLOY 等[16]使用袖帶充氣至200 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)使患者右上肢實現(xiàn)短暫缺血缺氧持續(xù)5 min后再放松5 min，持續(xù)3 個周期，后再行冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)，首次將RIC 應用于CABG 術(shù)中，并于術(shù)前和術(shù)后6 h、12 h、24 h、48 h、72 h測量血清肌鈣蛋白T(cTnI)濃度，結(jié)果顯示RIC可在術(shù)后顯著減少cTnI釋放。RIC 不僅能夠在CABG 術(shù)后即刻實現(xiàn)心臟保護，而且其心臟保護效應將持續(xù)存在，KLEINBONGARD 等[17]在一項隨訪時間接近9 年的研究中發(fā)現(xiàn)，RIC能夠降低CABG手術(shù)患者的全因死亡率。

5.3 運用于先天性心臟病手術(shù) WU等[18]研究發(fā)現(xiàn)，對法洛四聯(lián)癥患兒在體外循環(huán)心臟驟停(CPB)前行RIC 可以減輕患兒心臟線粒體損傷，減少血清炎性細胞因子和心臟損傷標志物的釋放，改善患兒短期預后。RIC 在先天性心臟病手術(shù)中的臨床試驗仍較少，需要進一步排外混雜因素，研究其機制及應用方法。

5.4 運用于心臟移植 VERDESOTO RODRIGUEZ 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，受體豬行RIC 可減少心臟移植后供體心臟的缺血再灌注損傷，提示RIC 可應用于心臟移植領(lǐng)域。但相關(guān)基礎實驗及臨床試驗仍較少，需要進一步探討其機制及應用。

5.5 運用于心衰患者 既往對于RIC 臨床應用的研究多集中于短時間內(nèi)多次阻斷遠隔器官實現(xiàn)心臟保護效應，今年來有不少學者將目光轉(zhuǎn)向重復多次行RIC，并嘗試應用于心衰患者。CHEN 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，6 周RIC 訓練能夠改善慢性缺血性心衰患者的心功能及心率變異性。

5.6 運用于減輕蒽環(huán)類藥物誘導的心肌毒性 在癌癥患者的治療方案中，蒽環(huán)類藥物占據(jù)重要地位，而由蒽環(huán)類藥物所引起的心臟毒性是一個難以解決又不得不面對的難題。HEUSCH 等[21]對實驗組豬進行遠程缺血預處理(RIPC)后在冠狀動脈內(nèi)注射阿霉素，行心臟核磁共振檢查后提示RIPC 組左室射血分數(shù)較對照組明顯升高，間質(zhì)纖維化程度較輕，考慮RIPC 能夠有效減輕蒽環(huán)類藥物所引起的心臟毒性早期的線粒體破碎及自噬失調(diào)。

5.7 運用于敗血癥性心肌病 HONDA等[22]研究表明，RIC能夠通過減少炎癥介質(zhì)/抑制炎性信號通路等方式減少敗血癥性心肌病所造成的心臟損害，改善心室功能，提升心輸出量，實現(xiàn)心臟保護；同時能夠兼顧保護肝功能及腎功能，提升了生存率。且該實驗將單次RIC(即在敗血癥心肌病模型制備之前進行RIC)與每日重復RIC 做對比(即除首次RIC 后重復RIC 訓練5 d)對比，發(fā)現(xiàn)每日重復RIC 組的生存率較RIC 組進一步提高，由此提出慢性RIC 在改善敗血癥性心肌病方面可能具有更多益處。

5.8 生理性缺血訓練 有研究在RIC的基礎上提出了生理性缺血訓練(physical ischemictraining，PIT)的概念，強調(diào)長期運動訓練反復作用于正常肌肉，造成重復多次暫時缺血，能夠有效地幫助心臟形成側(cè)枝循環(huán)，產(chǎn)生心臟保護效應[23]。與傳統(tǒng)的RIC相比，PIT具有簡單易行、安全有效的特點，成為近期研究的熱點話題。

6 小結(jié)

作為一種安全、簡單、有效的心臟保護措施，RIC的臨床應用前景較大。隨著對RIC機制探索的逐步深入和大量的臨床試驗開展，RIC 已逐漸體現(xiàn)出其重要性及有效性。但目前RIC心臟保護效應的機制仍不完全明確，在基礎研究轉(zhuǎn)化為臨床應用的道路上遇到了一些障礙，仍需要基礎實驗及臨床試驗進一步探討其中機制及原因。