乙型肝炎病毒母嬰傳播的機制和阻斷研究進展

王洪偉，鐘少華，姚津劍，吳彪

1.海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院產科，海南?？?70311；2.海南省人民醫(yī)院(海南醫(yī)學院附屬海南醫(yī)院)感染病醫(yī)學中心，海南海口570311；3.海南省人民醫(yī)院(海南醫(yī)學院附屬海南醫(yī)院)急診醫(yī)學中心，海南海口570311

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)是引起慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的病原體，是導致肝硬化與肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的主要原因。全球HBsAg陽性率約3.5%，約2.57億人長期受到HBV感染的危害[1]。2015年，死于與HBV相關的并發(fā)癥約88.7萬人，其中肝硬化和HCC死亡率分別占52%和38%[1]。我國屬于HBV感染流行率較高地區(qū)，人群HBsAg陽性率約為6.1%[2]，其中，CHB患者2 000萬～3 000萬例[3]。2016年，世界衛(wèi)生組織(WHO)提出到2030年實現(xiàn)消除病毒性肝炎，其目標是新發(fā)CHB和丙肝(hepatitis C)減少90%，乙肝和丙肝死亡率降至65%，CHB和丙肝治療覆蓋率達80%[4]。

HBV傳播以血液接觸、妊娠期母嬰傳播(mother to child transmission，MTCT)和性接觸等傳播為主。慢性HBV感染最大的負擔來自于孕期母胎的垂直傳播和嬰幼兒時期母嬰的水平感染，尤以圍產期感染機會最高，HBV的主要傳播方式仍是MTCT。文獻報道我國HBV攜帶者50%來自母嬰垂直感染[5]。新生兒出生后及時接種乙肝疫苗和使用HBIG可以有效預防HBV的感染，但新生兒接種疫苗不足以完全阻斷HBV MTCT，尤其是HBV DNA病毒載量高的孕婦。因此，在妊娠期和分娩期預防MTCT是至關重要的，妊娠期積極抗病毒治療是阻斷MTCT的補充措施，在消除病毒性肝炎中起著至關重要的作用。本綜述將討論MTCT相關的影響因素和機制，以及如何實現(xiàn)MTCT的預防和阻斷。

1 孕婦HBV感染的影響

1.1 對母親的影響孕婦妊娠期間會出現(xiàn)一系列生理變化，包括肝臟負擔增加，合并HBV感染時尤為明顯，嚴重影響其肝臟代謝、合成、解毒等功能，導致肝臟負荷能力降低，危害母體及嬰兒的健康安全。妊娠期急性HBV感染和非妊娠期急性HBV感染在發(fā)病率、臨床表現(xiàn)及爆發(fā)性肝衰竭死亡等臨床預后無顯著性差異[6-8]。但由于妊娠期免疫力低下，孕婦急性HBV感染后更容易發(fā)展為慢性HBV感染。HBV感染與妊娠期糖尿病、產后出血及產褥感染的發(fā)生率增加有關[9-11]。處于免疫耐受期HBeAg陽性的孕婦，HBV DNA病毒載量常常與肝炎活動不同步，易導致延誤抗病毒治療。妊娠合并肝硬化者，易導致妊娠期重癥肝病[12]。乙型肝炎后肝硬化失代償期孕婦妊娠期相關并發(fā)癥發(fā)生率更高，包括自然流產、早產、危及生命的靜脈曲張破裂出血、肝功能衰竭以及產后出血等[13]。因此，HBV感染的女性在計劃妊娠前需在?？漆t(yī)生評估指導下謹慎妊娠及制定抗病毒治療方案。

1.2 對新生兒及兒童的影響HBV感染的自然史與多種因素有關，主要取決于宿主和病毒的相互作用，影響HBV慢性化的主要因素之一是感染發(fā)生的年齡。按自然史劃分，慢性HBV感染的一般分為四個期[14-15]，即免疫耐受期(慢性HBV攜帶狀態(tài))、免疫清除期(HBeAg陽性CHB)、免疫控制期(非活動HBsAg攜帶狀態(tài))和再活動期(HBeAg陰性CHB)。免疫耐受期通常是在新生兒期感染后出現(xiàn)的，經MTCT感染HBV的新生兒，大多是無癥狀感染，往往在進行主動篩查時發(fā)現(xiàn)。免疫耐受期患者大多血清HBeAg陽性及HBV DNA高病毒載量，血清丙氨酸轉氨酶(ALT)多正?；蜉p度升高，肝臟組織無炎癥活動或炎癥程度輕微[16]。HBV MTCT的風險取決于感染暴露的時間，妊娠早期感染HBV，經MTCT新生兒感染的風險約10%，而妊娠晚期感染HBV MTCT的風險高達60%[17]。有研究顯示，約有23.2%的HBV MTCT感染者呈家庭聚集性[18]。對于兒童，早期HBV感染后更易導致慢性HBV持續(xù)狀態(tài)，在新生兒期和1歲以下嬰兒期的HBV感染者中約90%發(fā)展為慢性HBV感染，而3歲以下幼兒期及成年期HBV感染慢性化風險分別為50%和5%[19-21]。經MTCT感染HBV的患者更容易出現(xiàn)肝炎后肝硬化、HCC等風險，且發(fā)病年齡呈逐代提前。有報道，兒童時期感染HBV后肝硬化的發(fā)生率為1%～5%，HCC的發(fā)生率約0.5%[22]。因此，應加強對育齡期婦女HBsAg陽性的主動篩查和定期監(jiān)測[20]。

2 HBV母嬰傳播預防

預防MTCT是控制、減少HBV感染的關鍵。HBV感染的主要途徑是經血液接觸、MTCT和性接觸等。隨著成熟穩(wěn)定的篩查檢測方法及標準化的診療指南推廣，極少病例通過輸血及血液制品傳播，MTCT則成為HBV高流行地區(qū)的主要傳播途徑。MTCT主要通過宮內感染、產時接觸感染及產后與母親密切接觸三個途徑將HBV傳播給胎兒或新生兒。在HBV高度流行的地區(qū)，大多數慢性HBV攜帶者是MTCT的結果。

出生24 h內接種乙肝疫苗可顯著減少圍產期HBV傳播[23]。目前，已有187個國家實施了新生兒乙肝疫苗接種計劃。1992年我國開始對新生兒進行規(guī)范的乙肝疫苗接種，并于2002年納入免費計劃免疫。新生兒及時接種乙肝疫苗聯(lián)合HBIG主動免疫以增強宿主免疫力，可以有效地預防經MTCT的HBV感染，降低HBV感染發(fā)生率，目前仍然是全球控制HBV的最重要措施[24-25]。對于母親HBsAg陽性、尤其是伴HBeAg陽性的新生兒，應在出生后12 h內盡快完成乙肝疫苗和HBIG的聯(lián)合免疫[26]。新生兒應規(guī)范全程接種3針乙肝疫苗，一般是每次每針重組酵母乙肝疫苗10 μg，按照0個月、1個月和6個月的程序接種。新生兒乙肝疫苗接種廣泛開展后，兒童HBsAg陽性流行率已降至1%以下[27-29]。2006年中國疾病控制中心(CDC)對乙肝的血清流行病學調查顯示，我國1～59歲人群中HBsAg陽性率為7.18%[30-31]。2014年CDC調查顯示，我國1～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg陽性流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%[32]，同時，在接受乙肝疫苗接種的出生隊列中，兒童、青少年和青年人的HCC發(fā)病率已急劇下降至接近零[27-29]。因此，以預防MTCT為主要目標的戰(zhàn)略是阻斷MTCT惡性循環(huán)的最有效手段，通過阻斷MTCT進一步降低連續(xù)數代HBV感染的流行率[32-33]。然而，按照標準疫苗接種及HBIG后仍有阻斷失敗的新生兒感染HBV[34]，以宮內感染和分娩期間感染最常見[20，34-36]，尤其是HBeAg陽性HBV DNA高病毒載量的孕婦[37-38]。在無任何干預措施下，HBeAg陽性母親的嬰幼兒發(fā)生MTCT的風險高達95%。經乙型肝炎疫苗和HBIG聯(lián)合免疫后HBeAg陽性孕婦所生的嬰幼兒MTCT的發(fā)病率降低至3%～7%[24，39-41]。HBeAg陽性、HBV DNA病毒載量高的孕婦所生的新生兒MTCT的發(fā)病率可達8%～32%[41-43]。因此，妊娠期予抗病毒治療有效降低HBV DNA病毒載量，以阻斷MTCT已被廣泛應用于臨床實踐中，對于預防和消除MTCT起了重要作用[44]。

3 妊娠期抗乙肝病毒與母乳喂養(yǎng)

母體HBV DNA高病毒載量和HBeAg陽性是影響HBV MTCT的重要因素[37-38，41，45]。當孕婦HBVD-NA＞1.0×108copies/mL，盡管新生兒出生后進行了聯(lián)合免疫，仍有高達9%的嬰幼兒發(fā)生MTCT[42]。研究顯示，HBeAg陽性孕婦發(fā)生MTCT的風險與分娩前HBV DNA病毒載量呈正相關，HBV DNA病毒載量＜1×104IU/mL、1×104IU/mL～1×105IU/mL、1×105IU/mL～1×106IU/mL、1×106IU/mL～1×107IU/mL、1×107IU/mL～1×108IU/mL、≥1×108IU/mL時，發(fā)生MTCT的風險分別為0、0.8%、1.15%、4.81%、10.04%和18.80%[38]。研究亦表明，分娩前孕婦的HBV DNA＞1.0×106IU/mL發(fā)生母嬰傳播的風險顯著高于HBV DNA＜1.0×106IU/mL孕婦，其所生的新生兒HBV感染的風險高達8%～30%[46-48]。從理論上講，應用抗病毒藥物抑制妊娠期HBV病毒活動可以降低胎兒期和分娩期的傳播率。當HBV DNA≥2×105IU/mL時，HBV MTCT阻斷失敗的風險開始增加。2019年中國慢性乙型肝炎防治指南及2019年中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南均建議，若孕婦HBV DNA≥2×105IU/mL，經充分知情同意后，推薦于在妊娠中晚期(24～28周)應用富馬酸替諾福韋二吡呋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate，TDF)或替比夫定(Telbivudine Tablets，LdT)抗病毒治療，最大限度阻斷MTCT[29，49]。由于安全數據有限，恩替卡韋(Entecavir，ETV)和阿德福韋(Adefovir，ADV)不建議用于孕婦[50]，由于拉米夫定(Lamivudine，3TC)和LdT存在耐藥的風險，不作為妊娠母嬰阻斷的一線藥物選擇[12]?？共《局委熎陂g意外妊娠者，建議繼續(xù)妊娠，并規(guī)范繼續(xù)服用TDF或LdT，以防止慢性HBV感染在妊娠期間加重[29，51]。對于正在接受干擾素治療的早期妊娠患者，應向其充分告知風險，由孕婦及家屬決定是否繼續(xù)妊娠，如決定繼續(xù)妊娠則應改用TDF進行治療。

TDF是阻斷HBV MTCT的妊娠B級抗病毒藥物，具有高效、低耐藥，且安全性較高，同時也是3TC或LdT耐藥的挽救治療[49]。大量研究表明，妊娠期予TDF或LdT抗病毒治療可進一步降低高病毒載量孕婦母嬰傳播的風險[52-53]，國際前瞻性注冊和系統(tǒng)審查發(fā)現(xiàn)，TDF、3TC或LdT抗病毒藥物致畸性和孕產婦或新生兒并發(fā)癥(孕婦產后出血、血肌酐異常、肌酸激酶升高、剖宮產率及嬰兒出生缺陷、早產率等)[52，54]與普通人群差異無統(tǒng)計學意義。有報道，長期使用TDF可引起母體腎毒性、線粒體氧耗竭和骨密度下降[55]。妊娠期間應用TDF治療的婦女所生兒童也可能出現(xiàn)細胞線粒體氧耗竭的風險[56-57]。然而，長期隨訪研究表明，妊娠期間接受TDF治療胎兒暴露組和未接受TDF治療組對比，隨訪出生后6～7年，嬰幼兒的生長、骨骼發(fā)育和腎功能兩組無顯著性差異[58]。因此，相關指南推薦HBV DNA高病毒載量孕婦服用TDF以阻斷MTCT。

富馬酸丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)與TDF同為替諾福韋的口服前藥，各大指南均推薦兩個藥物為CHB治療的一線抗病毒藥物。TAF在動物試驗中未發(fā)現(xiàn)生殖毒性，TAF在HIV感染孕婦亦有良好的安全性[59]，歐洲及中國版說明書中表明“如有必要，可考慮在妊娠期間使用”。丁洋、潘啟安等研究顯示，免疫耐受期HBV DNA高病毒載量孕婦在妊娠24～28周應用TAF治療可有效降低HBV DNA和改善孕婦的腎小管功能[60-63]。2021年版阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播臨床管理流程建議若孕婦HBV DNA≥2×105IU/mL，可于妊娠28周給予TDF進行抗病毒治療。如孕婦存在骨質疏松、腎損傷或導致腎損傷的高危因素，或消化道癥狀嚴重，可以選擇TAF或替比夫定(LdT)[26]。筆者團隊妊娠中晚期孕婦應用TAF抗病毒治療同樣獲得顯著的療效和良好的安全性。

母乳喂養(yǎng)是非常重要的，WHO及兒童基金會一直大力提倡母乳喂養(yǎng)。母乳是嬰兒最理想的天然食品，利于母體早日恢復及嬰兒的生長發(fā)育等。因HBV主要存在于血液、乳汁及各種體液中，新生兒接受聯(lián)合免疫后，可以進行母乳喂養(yǎng)，母乳喂養(yǎng)并未增加嬰兒的HBV感染[64-65]，越來越多證據支持抗病毒治療的CHB患者是可以母乳喂養(yǎng)的，在母乳中可以檢測到TDF，但其濃度是微不足道的[66-67]。因此，各個指南推薦，哺乳期應用TDF治療對新生兒是安全的[29，49，68]。

4 展望

要實現(xiàn)全球消除HBV的目標，應加強育齡期HBV感染者的篩查。我國預防艾滋病、乙肝和梅毒母嬰傳播項目要求所有孕早期孕婦，均應篩查艾滋病、梅毒和乙肝[69]。妊娠期應及時進行風險評估，通過HBsAg等病毒標志物檢測可以識別慢性HBV感染的育齡期女性，這是實施阻斷HBV MTCT的第一個環(huán)節(jié)。進行基線HBV DNA定量、HBeAg和肝功能檢測以了解母體HBV感染狀況以制定抗病毒治療方案。若孕婦HBV-DNA≥2×105IU/mL，提倡于妊娠期28周開始予TDF或TAF等抗病毒治療進一步顯著降低HBV DNA病毒載量從而降低HBV MTCT的風險。新生兒應在生后12 h內盡早接受乙肝疫苗及HBIG的聯(lián)合免疫，并于之后完成全程乙肝疫苗接種。完成全程乙肝免疫接種后，嬰兒7～12月齡靜脈血檢測HBsAg、抗HBsAb和(或)HBV DNA，如診斷MTCT，應加強對母嬰阻斷管理及失敗原因的探討，并按照慢性HBV感染和母嬰阻斷失敗的嬰兒接受長期隨訪。通過落實各環(huán)節(jié)及措施切斷HBV MTCT，努力實現(xiàn)母嬰零傳播，從而達到消除乙肝及減少肝癌的發(fā)生。