經(jīng)顱磁刺激治療肢體痙攣的研究進(jìn)展

焦睿 綜述陳尚杰 審校

南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳寶安醫(yī)院，廣東深圳518100

痙攣(spasticity)為一種因牽張反射亢進(jìn)引起的、速度依賴的、以牽伸時(shí)肌肉緊張性升高為特征的運(yùn)動(dòng)障礙[1]。痙攣是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后常見(jiàn)表現(xiàn)，當(dāng)前的治療方法包括口服藥物[2]，物理治療[3]、運(yùn)動(dòng)作業(yè)治療[4]、矯形器治療[5]和肉毒毒素注射[6]等，各種方法效果不一。目前，經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)越來(lái)越受到臨床人員的關(guān)注，也被用在處理痙攣。TMS最早在1985年由BARKER教授提出，之后發(fā)展出多種刺激方式，包括單脈沖TMS、雙脈沖TMS以及重復(fù)性TMS(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)，其中rTMS又分出連續(xù)性復(fù)合刺激和間歇性復(fù)合刺激(iTBS)。TMS設(shè)備由一個(gè)或兩個(gè)銅線圈制成，治療時(shí)線圈在大腦表面感興趣的位置定位，以無(wú)創(chuàng)方式產(chǎn)生電磁脈沖，脈沖透過(guò)顱骨傳送到大腦皮層，隨后發(fā)生軸突去極化[7]，這種軸突去極化激活了皮質(zhì)和皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)，增加皮質(zhì)脊髓系統(tǒng)的興奮性，激發(fā)神經(jīng)元可塑性和增強(qiáng)突觸傳遞的能力，提高神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)性，達(dá)到靶向治療的目的。rTMS具有良好的時(shí)間、空間分辨率，具有很好的耐受性，幾乎沒(méi)有副作用[8]。rTMS可用于治療各種疾病，包括中風(fēng)[9]、帕金森氏病[10]、神經(jīng)損傷[11]、慢性疼痛綜合征、耳鳴、精神分裂[12]，痙攣綜合征、抑郁[13]和焦慮等[14]，其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的各種并發(fā)癥的康復(fù)效果較好，近年來(lái)也逐漸被用來(lái)改善肢體痙攣。

1 TMS治療腦卒中肢體痙攣

腦卒中(stroke)為中老年高發(fā)疾病，致殘致死率高，按照其病理進(jìn)展，一般均需經(jīng)過(guò)痙攣期才可恢復(fù)正常。其中痙攣主要表現(xiàn)為肢體痙攣，李寧等[15]評(píng)估了國(guó)人缺血性卒中6個(gè)月后肢體痙攣的發(fā)生情況與危險(xiǎn)因素，顯示肢體痙攣的易受累關(guān)節(jié)由高到低為肘關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)，痙攣在上下肢同時(shí)發(fā)生最常見(jiàn)，上肢較下肢更易發(fā)生痙攣。入院時(shí)美國(guó)衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分中癱瘓?jiān)u分與出院時(shí)Barthel指數(shù)(Barthel index，BI)評(píng)分是預(yù)測(cè)痙攣發(fā)生的有效指標(biāo)。目前TMS針對(duì)腦卒中后肢體痙攣的研究相對(duì)成熟。國(guó)內(nèi)劉思豪[16]探討了應(yīng)用1 HZ的rTMS刺激腦卒中患者健側(cè)大腦半球M1區(qū)對(duì)患側(cè)屈肘肌痙攣及運(yùn)動(dòng)功能的臨床療效，治療4周后rTMS組和對(duì)照組各組患者患側(cè)肱二頭肌的改良Ashworth評(píng)分(modified ashworth scale，MAS)較治療前均明顯改善，并且rTMS組患者的改善更為顯著，顯示低頻rTMS有助于改善腦卒中患者患側(cè)上肢屈肘肌痙攣。黃格朗等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，最終納入7篇文獻(xiàn)206例患者，定量分析了5項(xiàng)研究，研究顯示，rTMS能改善腦卒中患者的上肢肌痙攣和提高肢體運(yùn)動(dòng)功能，但仍需進(jìn)一步開(kāi)展多中心、大樣本的高質(zhì)量臨床雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

上述研究都表明低頻rTMS可以改善卒中患者肢體痙攣，高頻呢？肖長(zhǎng)林等[18]對(duì)30例腦卒中患者進(jìn)行3 Hz的rTMS治療及常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練，治療后患者M(jìn)AS較治療前改善，表明高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可以改善患者手痙攣狀態(tài)，這為高頻治療開(kāi)拓了思路，擴(kuò)展了rTMS的應(yīng)用范圍。不僅是低頻和高頻這種刺激方式有效，叢集性刺激也被證明有效。CHEN等[19]對(duì)22例首次患慢性和單側(cè)腦卒中的患者進(jìn)行了每天一次、持續(xù)10 d的iTBS運(yùn)動(dòng)皮層刺激，結(jié)果顯示治療后iTBS組MAS評(píng)分改善較假刺激組更明顯。這是一個(gè)令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樵撗芯匡@示慢性中風(fēng)患者具有良好的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)潛力，而其中iTBS可能是增強(qiáng)上肢功能的有益輔助療法。上述研究表明rTMS對(duì)卒中會(huì)肢體痙攣有短期效果。BARROS等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組接受10周物理治療和rTMS治療，每周3次，rTMS參數(shù)為1 500脈沖、1Hz、刺激強(qiáng)度為靜息運(yùn)動(dòng)閾值的90%。干預(yù)后30%的患者、4周隨訪中22.2%的患者痙攣程度減低。這表明rTMS不僅有短期效果，中長(zhǎng)期效果也值得期待。

以上研究均是直接作用于中樞，調(diào)節(jié)中樞網(wǎng)絡(luò)，那么有研究者對(duì)rTMS作用于外周是否對(duì)肢體痙攣有效也進(jìn)行了研究，TMS外周刺激可能對(duì)痙攣也有效。MARCONI等[21]通過(guò)TMS反復(fù)刺激屈腕肌和肱二頭肌，引起肌肉振動(dòng)，治療后結(jié)果顯示振動(dòng)的肌肉靜息運(yùn)動(dòng)閾值減少，并與痙攣減少和運(yùn)動(dòng)功能增加有相關(guān)性，這種變化在治療結(jié)束后至少持續(xù)了2周。這為有中樞禁忌證的患者進(jìn)行TMS治療提供了新思路。rTMS不僅對(duì)早期痙攣患者有效，后遺癥期患者的痙攣也可以用rTMS治療，MALLY等[22]對(duì)發(fā)病5年后的腦卒中患者進(jìn)行了每天兩次的rTMS治療，結(jié)果表明刺激受影響的或未受影響的半球均可以改善肢體痙攣，說(shuō)明即使傳統(tǒng)的康復(fù)治療失敗了數(shù)年，rTMS仍可改善肢體功能。

TERREAUX等[23]對(duì)5例腦卒中后痙攣患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻、隨機(jī)、雙盲交叉研究，他們測(cè)試了1 Hz和10 Hz兩個(gè)頻率；結(jié)果顯示安慰劑、1 Hz和10 Hz組治療后均未觀察到痙攣臨床評(píng)估的變化，但是在1 Hz刺激后，步態(tài)的定量分析中腳踝的反射興奮性和硬度的降低，這個(gè)可能是rTMS的機(jī)制之一。因?yàn)楸迦鸷赖萚24]研究發(fā)現(xiàn)腦卒中后痙攣的肌肉以5°/s的速度緩慢被動(dòng)牽張時(shí)的峰阻力升高，痙攣側(cè)腕關(guān)節(jié)的神經(jīng)成分與Fugl-Meyer量表評(píng)分相關(guān)，說(shuō)明神經(jīng)成份是rTMS可以針對(duì)性治療的。

當(dāng)然，目前對(duì)機(jī)制的研究處于起步階段，吳海博[25]的研究表明低頻rTMS和康復(fù)訓(xùn)練有協(xié)同作用，可以促進(jìn)腦卒中后肢體痙攣的緩解，原因可能為低頻rTMS不僅明顯降低健側(cè)皮層興奮性，使患側(cè)皮層興奮性增強(qiáng)，還可以加速大腦主要相關(guān)運(yùn)動(dòng)功能區(qū)由健側(cè)向患側(cè)的遷移。因?yàn)榛颊叽竽X激活順序發(fā)生了改變，早期健側(cè)與運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)的運(yùn)動(dòng)前區(qū)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和扣帶回激活為主，后期過(guò)渡到患側(cè)激活為主，符合功能區(qū)重組的規(guī)律，這個(gè)過(guò)程中低頻rTMS和康復(fù)訓(xùn)練起到促進(jìn)的作用。另外，其機(jī)制可能與大腦半球的競(jìng)爭(zhēng)抑制學(xué)說(shuō)有關(guān)，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為抑制健側(cè)大腦半球的興奮性，可提高患側(cè)大腦半球的興奮性，達(dá)到減輕痙攣的目的。另外可能與中樞遞質(zhì)調(diào)節(jié)有關(guān)，rTMS激活了腦源性的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等神經(jīng)遞質(zhì)，改善了神經(jīng)重塑，緩解痙攣。

2 TMS治療脊髓損傷肢體痙攣

脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)為各種原因?qū)е碌募顾枋軗p引起肢體運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、二便等其他功能障礙的綜合征。SCI患者經(jīng)過(guò)休克期后進(jìn)入痙攣期，痙攣期的正確處理會(huì)縮短患者的康復(fù)時(shí)間，提高患者的日常生活能力。rTMS在SCI后肢體痙攣管理方面的作用值得期待。KORZHOVA等[26]綜述分析6項(xiàng)試驗(yàn)，包括149例接受了真刺激或假刺激的患者，結(jié)果顯示對(duì)SCI患者痙攣腿的M1區(qū)域使用高頻重復(fù)TMS或iTBS模式可改善患肢痙攣水平。而AROONE等[27]的系統(tǒng)綜述顯示rTMS對(duì)SCI患者可以產(chǎn)生短期的有益效果，尤其是對(duì)痙攣和神經(jīng)性疼痛，但迄今為止證據(jù)較少，并且需要設(shè)計(jì)更合理的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。同時(shí)，AWAD等[28]的回顧性分析表明TMS是一種有前途的無(wú)創(chuàng)工具，可用于治療SCI后的痙攣、神經(jīng)性疼痛和軀體運(yùn)動(dòng)缺乏癥。但是需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究以證明不同的刺激方案是否可能引起更明顯和有益的臨床效果。另外由于rTMS一般都結(jié)合其他手段一起進(jìn)行，單純分析rTMS的治療效果有一定困難。

初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層上的rTMS刺激可導(dǎo)致SCI患者的痙攣明顯降低，但這種作用的生理基礎(chǔ)仍不清楚。NARDONE等[29]對(duì)9例頸或胸不完全SCI患者的隨機(jī)、雙盲、交叉、假對(duì)照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)rTMS增強(qiáng)了運(yùn)動(dòng)皮層和脊髓神經(jīng)節(jié)間的抑制，這逆轉(zhuǎn)了SCI后相互抑制的缺失，提高了大腦對(duì)脊髓的控制水平，減少了腿部痙攣。MORI等[30]的研究表明TMS可用于調(diào)節(jié)腿部對(duì)應(yīng)運(yùn)動(dòng)區(qū)域的皮質(zhì)興奮性，從而對(duì)脊髓的興奮性產(chǎn)生遠(yuǎn)程影響。由于腦干中網(wǎng)狀脊髓束和前庭脊髓束對(duì)脊髓牽張反射的易化和抑制起到調(diào)節(jié)平衡作用，rTMS可通過(guò)調(diào)節(jié)網(wǎng)狀脊髓束和前庭脊髓束對(duì)脊髓牽張反射的控制達(dá)到降低痙攣的目的，同時(shí)可降低H反射幅度調(diào)節(jié)痙攣。

3 TMS治療腦癱肢體痙攣

痙攣性腦癱(cerebral palsy，CP)是由于出生時(shí)大腦未成熟或任何其他腦部病變的損害而發(fā)生的常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。這些兒童在肢體協(xié)調(diào)能力上有局限性，這會(huì)影響他們的日?；顒?dòng)以及對(duì)家庭、學(xué)校和社區(qū)生活的參與。多種治療手段已用于對(duì)CP患者進(jìn)行治療，包括各種藥物、手術(shù)和康復(fù)手段，最近rTMS也被用于CP患者。GUPTA等[31]觀察了rTMS對(duì)CP患者肌肉痙攣的影響，10例被診斷為CP的受試者每天接受5 Hz和10 Hz的rTMS治療15 min，共20 d，所有接受治療的患者治療后肌肉緊度均顯著降低。這項(xiàng)研究表明適用于CP患者的rTMS頻率可能較廣。

RAJAK等[32]對(duì)CP患者采用10 Hz的頻率和2 500的恒定脈沖治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不管是治療20次、30次還是40次，患兒的MAS評(píng)分均有改善，這更表明rTMS對(duì)腦癱患者的肢體痙攣也有治療效果，且20次治療后效果就可顯現(xiàn)。該研究的刺激強(qiáng)度較大，治療時(shí)需注意患兒不能太小，嚴(yán)格核對(duì)既往病史，避免有癲癇等禁忌證。也有結(jié)合精準(zhǔn)定位的rTMS治療，PARVIN等[33]研究了神經(jīng)導(dǎo)航的rTMS聯(lián)合作業(yè)治療對(duì)CP兒童的步態(tài)障礙的治療作用，治療后步行速度提高，自身耐力得到改善，所有的改善至少持續(xù)到治療結(jié)束后一個(gè)月，這些發(fā)現(xiàn)表明，rTMS與作業(yè)治療結(jié)合可以對(duì)CP兒童的神經(jīng)肌肉損傷產(chǎn)生有效而持久的影響。VALLE等[34]對(duì)17例腦癱和痙攣性四肢癱瘓患者的研究顯示，連續(xù)5 d進(jìn)行運(yùn)動(dòng)閾值的90%TMS刺激后，5 Hz組痙攣明顯減少，1 Hz組沒(méi)有緩解，但是肘關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能有改善的趨勢(shì)，1 Hz或5 Hz刺激不會(huì)導(dǎo)致任何不良事件。

rTMS治療CP后肢體痙攣的作用機(jī)制仍不明了，但從上述研究可以發(fā)現(xiàn)，治療頻率不能太低，至少要大于5 Hz才起作用。rTMS可能通過(guò)皮層刺激增加運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的興奮性，抑制皮質(zhì)脊髓束興奮性，從而減少γ和α神經(jīng)元的過(guò)度活躍，從而改善痙攣[35]。另外，雖然rTMS相對(duì)安全，但是兒童腦組織發(fā)育未成熟，治療時(shí)要相對(duì)成人更謹(jǐn)慎，選擇病例要嚴(yán)格，避免出現(xiàn)并發(fā)癥。

4 TMS治療多發(fā)性硬化肢體痙攣

多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)是一種常見(jiàn)的、高度虛弱的炎癥性脫髓鞘疾病，于成年初期出現(xiàn)并表現(xiàn)出多種癥狀，藥物治療通常效果不好。皮質(zhì)功能障礙已被證明是MS的發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，而皮質(zhì)脊髓的可塑性高度參與了MS主要的癥狀，因此TMS也被用來(lái)治療MS相關(guān)癥狀。LEON等[36]的一項(xiàng)針對(duì)多發(fā)性硬化的綜述表明，TMS可以改善多發(fā)性硬化患者肢體痙攣水平，但是由于沒(méi)有在足夠數(shù)量的對(duì)照研究中復(fù)制結(jié)果，因此尚不能定義確切的證據(jù)水平。為了保證在MS患者中適當(dāng)使用TMS，有必要對(duì)更多患者進(jìn)行進(jìn)一步設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以獲得更高水平的證據(jù)。PALM等[37]回顧了經(jīng)顱磁刺激在MS患者中的應(yīng)用，在數(shù)項(xiàng)研究中評(píng)估了TMS用于治療痙攣的效果，結(jié)果不一?？傮w而言，關(guān)于經(jīng)顱磁刺激治療MS數(shù)據(jù)很少，需要更多的研究來(lái)闡明NIBS在MS治療中的潛在作用。

rTMS改善MS肢體痙攣的機(jī)制研究也不成熟，有綜述顯示近來(lái)能夠誘導(dǎo)皮質(zhì)可塑性的非侵入性腦刺激技術(shù)的發(fā)展，特別是rTMS或經(jīng)顱直流電刺激，在MS相關(guān)的痙攣改善方面具有一定的效果，這可能與rTMS可改善中樞興奮性、促進(jìn)突出重塑等有關(guān)。KORZHOVA等[38]將22例進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者隨機(jī)分為兩組，第一組的患者接受了頻率為10 Hz的rTMS療法，第二組患者接受了iTBS；所有患者均接受了10個(gè)療程的雙腿初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)刺激；結(jié)果兩組患者的痙攣性明顯降低，兩種方案的結(jié)果之間沒(méi)有顯著差異。這或許支持rTMS用于MS的肢體痙攣，因?yàn)椴还苁菂布源碳み€是單純重復(fù)刺激均可改善肢體痙攣。但是需要細(xì)化刺激方案以更準(zhǔn)確地檢測(cè)各種刺激方式對(duì)治療結(jié)果影響的差異。多大頻率、刺激部位、刺激強(qiáng)度等均需要進(jìn)一步研究。

5 TMS治療其他疾病肢體痙攣

rTMS不僅對(duì)常見(jiàn)疾病引起的肢體痙攣有效，對(duì)一些少見(jiàn)疾病的痙攣可能也有效。純遺傳性痙攣性輕癱(pure hereditary spastic paraparesis，PHSP)患者的腿部肌肉中樞運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)時(shí)間通常異常延長(zhǎng)。這種異?？赡芘c痙攣相關(guān)步態(tài)障礙的病理生理學(xué)有關(guān)，SERRANOVA等[39]的研究發(fā)現(xiàn)TMS治療早期腿部H反射明顯減少，而對(duì)照組沒(méi)有這種改變。這表明TMS可調(diào)節(jié)中間神經(jīng)元和比目魚(yú)肌運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性，并改善下肢痙攣，以改變步態(tài)。LEFAUCHEUR等[40]對(duì)繼發(fā)性痙攣患者連續(xù)5 d每天進(jìn)行20 min的1 Hz的rTMS訓(xùn)練，刺激強(qiáng)度為運(yùn)動(dòng)閾值的90%，結(jié)果極大地減輕了痙攣性疼痛。因此研究者認(rèn)為低頻rTMS可以改善嚴(yán)重的全身性肌張力障礙中的某些癥狀，但是這些結(jié)果應(yīng)在更多的對(duì)照研究中確認(rèn)。這兩項(xiàng)研究都顯示了rTMS在痙攣中的應(yīng)用價(jià)值，由于處于研究起步階段，很多參數(shù)需要進(jìn)一步明確。

6 結(jié)語(yǔ)

rTMS作為無(wú)創(chuàng)性腦刺激技術(shù)中研究最成熟的一種技術(shù)，其對(duì)各種疾病肢體痙攣的效果研究仍處于發(fā)展階段。雖然陽(yáng)性結(jié)果居多，但也不乏陰性結(jié)果，但是rTMS具有其他治療手段不具有的優(yōu)勢(shì)，它可以直接調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)，這無(wú)疑是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病需要的。rTMS刺激參數(shù)，包括頻率、強(qiáng)度、刺激方式、部位、治療頻率等均需針對(duì)每種疾病進(jìn)行進(jìn)一步多中心、大樣本研究，來(lái)確定最優(yōu)治療方案。