沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合美托洛爾對老年慢性心力衰竭患者心功能、血管內(nèi)皮功能及神經(jīng)內(nèi)分泌因子的影響

王宏娟 陶啟樂

(1南陽醫(yī)學高等?？茖W校第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河南 南陽 473000；2南陽市中心醫(yī)院心內(nèi)科)

慢性心力衰竭(CHF)是由各種心臟病引起心室舒縮功能障礙的一種臨床綜合征，具有高發(fā)病率及高病死率的特點〔1〕，且CHF患者病程長，機體耐受力、免疫力差，臨床常采用強心劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、β受體阻斷劑等進行常規(guī)治療，盡管治療方案不斷優(yōu)化，但遠期療效始終欠佳，患者再住院率高、生活質(zhì)量低的問題仍未能很好解決〔2,3〕。沙庫巴曲纈沙坦為首個血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，可同時發(fā)揮兩種抑制效果，具有排鈉利尿、舒張血管雙重作用，還可預防、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)〔4〕。相關(guān)研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦與ACEI類藥物相比，對心力衰竭的臨床療效更好，能減輕患者癥狀、改善心功能、降低再住院及死亡發(fā)生風險〔5,6〕。盡管研究證實將CHF患者的ACEI藥物替換成ARNI仍能進一步降低心血管或其他終點事件發(fā)生率〔7〕，但因習慣和認知問題，目前國內(nèi)外ARNI使用率不高，且其作為心衰藥物在我國上市時間尚短，關(guān)于其應用報道較少。本研究旨在探究沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合美托洛爾對老年CHF患者心功能、血管內(nèi)皮功能及神經(jīng)內(nèi)分泌因子的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2019年12月南陽醫(yī)學高等專科學校第一附屬醫(yī)院CHF患者80例。納入標準：(1)臨床表征符合《慢性心力衰竭診斷治療指南》〔8〕診斷標準；(2)年齡60～80歲；(3)紐約心臟病協(xié)會心功能分級(NYHA)為Ⅱ～Ⅳ級；(4)左心室射血分數(shù)(LVEF)≤40%；(5)治療配合度高。排除標準：(1)排除急性心力衰竭、急性心肌梗死、肺梗死、先天性心臟病者；(2)合并嚴重肝腎功能損傷、自身免疫性疾病、惡性腫瘤者；(3)合并嚴重認知功能障礙或精神疾病者；(4)合并入院前發(fā)生嚴重感染者；(5)近1個月有β-腎上腺素受體阻滯藥、ACEI等藥物治療史；(6)對本研究藥物過敏或存在藥物配伍禁忌者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過，入組患者均知情并自愿簽署同意書。按隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，每組40例。兩組一般資料差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法 兩組入院后即采集基線臨床數(shù)據(jù)，行血常規(guī)、心肌酶譜等檢查，均遵醫(yī)囑進行血壓、血脂、血糖控制，調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡，對各臨床癥狀、感染和并發(fā)癥對癥治療，監(jiān)督飲食與訓練。對照組予以酒石酸美托洛爾片(25 mg，阿斯利康制藥有限公司，批準文號：H32025391)，空腹服用，初始劑量為6.25 mg/次，2次/d，視臨床情況每1 w增加一次劑量至6.25 mg，2次/d，最大劑量一次不超過100 mg；呋塞米(20 mg，上海朝暉藥業(yè)有限公司，批準文號：H31021074)，20 mg/次，1次/d；地高辛片(0.25 mg，上海上藥信誼藥廠有限公司，批準文號：H31020678)，0.25 mg/次，1次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上增加沙庫巴曲纈沙坦片(50 mg，Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private.Ltd，批準文號：J20190001)，空腹服用或與食物同服，初始劑量為100 mg/次，2次/d，后根據(jù)患者耐受情況于2～4 w倍增1次，使劑量達200 mg/次并維持次劑量，2次/d。兩組均連續(xù)治療3個月。

1.3觀察指標 (1)心功能。分別于治療前后采用超聲心動圖檢測左心室射血分數(shù)(LVEF)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)。(2)血管內(nèi)皮功能。于治療前后使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)、內(nèi)皮素(ET)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)水平以評估血管內(nèi)皮功能。血樣要求采集患者清晨空腹外周靜脈血5 ml，離心分離血漿于-20℃保存待測，操作嚴格按照試劑盒說明書進行，試劑盒均購自上海酶聯(lián)科技生物有限公司。(3)神經(jīng)內(nèi)分泌因子。于治療前后檢測血漿N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、血管緊張素(Ang)Ⅱ、醛固酮(ALD)及血清腫瘤壞死因子(TNF)-α水平。采集空腹外周靜脈血5 ml，離心分離血漿于-20℃保存待測，NT-proBNP、TNF-α采用ELISA，AngⅡ、ALD采用放射免疫分析法(RIA)，試劑盒均購自上海酶聯(lián)科技生物有限公司，操作嚴格按照試劑盒說明書。(4)不良反應。觀察并記錄治療期間藥物不良反應發(fā)生情況。

1.4療效評價 療效參考治療前后NYHA及臨床癥狀改善情況進行三級評價。顯效：臨床癥狀完全或顯著緩解，NYHA恢復至Ⅰ級或較治療前提高1～2級；有效：臨床癥狀明顯緩解，NYHA較治療前提高至少1級；無效：臨床癥狀無明顯緩解或加重，NYHA無改變或下降。臨床總有效率為顯效率、有效率之和。

1.5統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0軟件，計量資料均符合正態(tài)分布且方差齊，行獨立樣本t檢驗或配對t檢驗；計數(shù)資料中無序分類資料行χ2檢驗，有序分類資料行Z檢驗。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效 觀察組臨床療效(顯效19例，有效17例、無效4例)顯著優(yōu)于對照組(顯效12例、有效17例、無效11例；Z=4.291，P=0.038)，觀察組臨床總有效率〔36例(90.00%)〕顯著高于對照組〔29例(72.50%)；χ2=4.021，P=0.045〕。

2.2心功能 治療前，兩組LVEF、LVESD、LVEDD差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組LVESD、LVEDD均較治療前明顯降低，LVEF則較治療前明顯增高(P<0.05)，且觀察組上述心功能指標改善程度均顯著大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后心功能比較

2.3血管內(nèi)皮功能 治療前，兩組血清NO、NOS、ET、CGRP水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清NO、NOS及CGRP水平均明顯升高，血清ET水平則明顯下降(P<0.05)，且觀察組較對照組上述四種血管內(nèi)皮功能指標改善程度更顯著(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標比較

2.4神經(jīng)內(nèi)分泌因子 治療前，兩組血漿NT-proBNP、Ang Ⅱ、ALD及血清TNF-α水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血漿NT-proBNP、Ang Ⅱ、ALD及血清TNF-α水平均明顯降低(P<0.05)，且與對照組相比，觀察組血漿NT-proBNP、Ang Ⅱ、ALD及血清TNF-α水平更低(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平比較

2.5安全性評價 兩組均無因嚴重藥物不良反應而中斷治療者。治療期間，觀察組不良反應總發(fā)生率(25.00%，頭痛/眩暈、消化道不適各3例，低血壓、水腫各2例)較對照組(17.50%，頭痛/眩暈2例，低血壓、水腫各1例，消化道不適3例)高，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.672，P=0.412)。

3 討 論

CHF可由心肌梗死、心肌炎等導致心肌結(jié)構(gòu)與功能改變，表現(xiàn)為心室泵血功能下降，為多數(shù)心血管疾病終末階段，隨年齡增長發(fā)病率逐漸升高，預后差、死亡率高〔9〕。目前CHF尚無治愈方法，但可經(jīng)系統(tǒng)干預延長壽命，降低患者再住院及死亡風險，藥物治療為基礎(chǔ)干預手段。

研究認為，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)異常激活在CHF發(fā)展中作用重大，兩系統(tǒng)過度興奮將促進心肌重塑，加重臨床癥狀〔10〕。心衰發(fā)生時，腎血流量隨心排血量降低而降低，RAAS被激活，上調(diào)Ang Ⅱ、ALD表達，不僅加重全身水鈉潴留，還將啟動心肌和組織重塑，加速心功能惡化〔11〕；同時利鈉肽(NP)系統(tǒng)被激活，上調(diào)心房鈉尿肽(ANP)、B型利鈉肽(BNP)表達，二者結(jié)合激活NP受體，促進環(huán)磷酸鳥苷(eGMP)生成，進而可舒張血管、排鈉利尿，抑制腎素和ALD分泌，具有抑制心肌血管重構(gòu)、細胞凋亡等保護作用〔12〕，但腦啡肽酶(NEP)將促進ANP、BNP降解，阻斷NP系統(tǒng)的心血管保護作用〔13〕。ARNI代表藥物沙庫巴曲纈沙坦是由NEP抑制劑(NEPI)沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)按比例結(jié)合的鹽復合物，NEPI可增強NP活性發(fā)揮有利作用，ARB可抑制Ang Ⅱ減少不利作用，通過兩種途徑發(fā)揮排鈉利尿、舒張血管、減輕心肌重構(gòu)等作用〔14〕。本研究提示沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合美托洛爾可有效增強老年CHF患者心功能。

血管內(nèi)皮功能障礙參與CHF發(fā)展，可通過外周效應增加全身外周阻力、降低血流量和順應性，增加心臟負荷，損害心功能，可能作為CHF病情進展惡化的重要指標〔15〕。NO可調(diào)節(jié)并維持血管內(nèi)平衡，其舒張血管作用，NOS則可調(diào)節(jié)NO產(chǎn)生，二者異常將造成血管內(nèi)皮功能紊亂，無法正常維持血管舒張功能〔16〕；CGRP可增強局部血管張力維持全身循環(huán)穩(wěn)定，與ET相互拮抗〔17〕。內(nèi)皮細胞受損時，NO、CGRP水平下降，ET則上調(diào)，將進一步加重血管內(nèi)皮功能失衡，促進CHF進展〔17〕。本研究提示沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合美托洛爾對老年CHF患者血管內(nèi)皮功能具有改善作用。

神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平增高將激活相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)，加速CHF進展〔18〕，因此，糾正神經(jīng)內(nèi)分泌因子表達對改善患者預后具有積極意義。NT-proBNP由心室細胞分泌，其表達水平與心衰程度呈正相關(guān)，為心力衰竭病情程度及預后的評價指標；血漿Ang Ⅱ、ALD水平則可反映神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性〔19〕，高水平Ang Ⅱ、ALD將增加血管張力、心肌耗氧，誘發(fā)細胞凋亡，并增加水鈉潴留和血管負荷〔20〕；TNF-α在CHF急性期時和慢性期分別通過NO非依賴和依賴性通路調(diào)節(jié)心血管功能，TNF-α增加將降低構(gòu)成型NOS mRNA表達，增加誘生型NOS表達，降低NO半衰期，促進心臟NO合成，降低心肌收縮力，并參與心肌細胞凋亡〔21〕。本研究提示沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合美托洛爾對老年CHF患者神經(jīng)內(nèi)分泌因子具有調(diào)節(jié)作用，可降低血漿NT-proBNP、Ang Ⅱ、ALD及血清TNF-α水平，從而發(fā)揮療效。另外，本研究表明增加沙庫巴曲纈沙坦并不增加不良反應發(fā)生風險，二者聯(lián)用安全性好。