認(rèn)知衰弱診治的研究進(jìn)展

趙瑞雪，馬雅軍，劉 惠，李曉東，王笑峰，蔣曉燕，李淑娟*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，北京 100020；2.復(fù)旦大學(xué) 人類表型組研究院現(xiàn)代人類學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗室，上海 200433； 3.同濟(jì)大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 病理學(xué)與病理生理學(xué)系，上海 200092)

衰弱是衰老過程中一種重要的中間狀態(tài)，使老年人發(fā)生不良健康事件的風(fēng)險增加，包括身體、認(rèn)知和社會心理領(lǐng)域或表型[1]。認(rèn)知衰弱(cognitive frailty)是指同時存在身體衰弱和認(rèn)知障礙的一種狀態(tài)，橫斷面和縱向人群研究表明，不同的認(rèn)知衰弱模型與功能障礙風(fēng)險增加、生活質(zhì)量惡化、住院、死亡、癡呆、血管性癡呆和神經(jīng)認(rèn)知障礙的發(fā)生有關(guān)[2]，多領(lǐng)域干預(yù)可有效預(yù)防認(rèn)知衰弱。本文對認(rèn)知衰弱的定義、模型及相關(guān)結(jié)局進(jìn)行綜述，以期為將來建立更可靠的認(rèn)知衰弱操作性定義，并使用有效的臨床、生物學(xué)和影像學(xué)標(biāo)志物來實(shí)施旨在改善衰弱的干預(yù)計劃，從而預(yù)防老年認(rèn)知障礙。

1 認(rèn)知衰弱的概念

1.1 認(rèn)知衰弱定義

衰弱使老年人發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險增加，認(rèn)知損害也可能增加衰弱的風(fēng)險，因此認(rèn)知和衰弱在衰老過程中具有相互作用[3]。雖然身體衰弱表型在老年人中是普遍公認(rèn)的問題，但最近幾年在文獻(xiàn)中才出現(xiàn)“認(rèn)知衰弱”這一詞。2001年，在一項關(guān)于畫鐘測試(clock drawing test,CDT)的操作及其與老年癡呆癥(Alzheimer’s disease,AD)潛在保護(hù)和危險因素關(guān)系的研究中，偶然使用了這一術(shù)語。2004年，認(rèn)知衰弱一詞用作老年人認(rèn)知損害的一般描述。從2006年開始，認(rèn)知衰弱被用以表示輕度認(rèn)知損害(mild cognitive impairment,MCI)和其他類似的疾病狀態(tài)在暴露于血管等危險因素的情況下的認(rèn)知易感性的特殊狀態(tài)，并隨后發(fā)展為癡呆，特別是血管性癡呆(vascular dementia,VAD)[4]。目前普遍將認(rèn)知衰弱定義為一種異質(zhì)性的臨床表現(xiàn)，其特點(diǎn)是同時存在身體衰弱和認(rèn)知障礙[5]。該定義的關(guān)鍵為：同時存在由社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)(community health service, CHS)表型/生物學(xué)模型診斷的身體衰弱及臨床癡呆評定(clinical dementia rating,CDR)小于0.5級的認(rèn)知損害，排除并發(fā)AD或其他癡呆。因此，認(rèn)知衰弱被認(rèn)為是MCI和身體衰弱的結(jié)合。

1.2 不同認(rèn)知衰弱模型及其潛在可逆性

衰弱是現(xiàn)代老年醫(yī)學(xué)的焦點(diǎn)問題，目前有3種定義衰弱的主要方法。第一種是身體衰弱表型的概念，可能是最流行的模式，這種表型最初使用心血管健康研究數(shù)據(jù)庫進(jìn)行操作，使用了5個實(shí)際可測量的項目：疲乏、體質(zhì)量減輕、握力減弱、緩慢步態(tài)和體能降低，根據(jù)陽性項目的數(shù)量被定義為衰弱(≥3項)、衰弱前狀態(tài)(1～2項)和健康(0項)[6]。衰弱的另一種模型是缺陷積累模型，它包含了大量的候選因素，從疾病狀態(tài)、癥狀、體征到實(shí)驗室異常值。如果把缺陷加起來并除以總?cè)毕荩蜁a(chǎn)生一個衰弱指數(shù)[7]。與衰弱表型不同，衰弱缺陷積累模型基于先前老年綜合評估(comprehensive geriatric assessment,CGA)的結(jié)果，定義生理衰老的狀態(tài)，包括認(rèn)知、情感、動機(jī)和社會等方面的特征，并從多維度和多系統(tǒng)的角度闡述了生理變化對衰弱狀態(tài)的影響。第3個是生物-心理-社會模型[8]，它混合了身體和心理-社會領(lǐng)域，并將衰弱的概念擴(kuò)展到社會科學(xué)領(lǐng)域。

認(rèn)知衰弱是與身體因素相關(guān)的認(rèn)知障礙，具有潛在的可逆性[9]。在一次完善認(rèn)知衰弱的概念及其潛在機(jī)制的嘗試中，提出關(guān)于該臨床概念的兩個亞型:潛在可逆性認(rèn)知衰弱和可逆性認(rèn)知衰弱。潛在可逆性認(rèn)知衰弱的認(rèn)知損害為MCI(CDR=0.5)，可逆性認(rèn)知衰弱的認(rèn)知損害應(yīng)該是MCI前主觀認(rèn)知下降(subjective cognitive decline,SCD)(CDR=0)。

1.3 認(rèn)知衰弱的篩查和診斷工具

相關(guān)研究大多采用了不同的認(rèn)知衰弱定義，但對身體衰弱的定義卻僅有較小程度的異質(zhì)性，幾乎均使用CHS標(biāo)準(zhǔn)來實(shí)現(xiàn)[6]。然而，在認(rèn)知功能評估及認(rèn)知損害的定義方面異質(zhì)性較強(qiáng)，IANA-IAGG專家小組建議所有的衰弱對象都應(yīng)該進(jìn)行綜合的認(rèn)知評估以測試記憶性能和其他認(rèn)知功能，尤其是蒙特利爾智力測試(montreal cognitive assessment，MoCA)，簡明精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)，阿爾茨海默病評定量表-認(rèn)知量表 (Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive score，ADAS-Cog),和速度處理測試來識別認(rèn)知衰弱[5], 目的是排除AD的診斷。然而，在臨床環(huán)境中準(zhǔn)確檢測認(rèn)知衰弱的最佳措施或組合措施尚不清楚。在49個已確認(rèn)的研究中，認(rèn)知衰弱主要以整體認(rèn)知功能缺陷為特征，并使用認(rèn)知篩選工具如MMSE、CDT、Mini-Cog測量，或一系列認(rèn)知測試(測量語言、執(zhí)行功能、空間能力、語言和非語言記憶)進(jìn)行測量[10]。此外，15項研究使用記憶問題的自我報告量化了認(rèn)知衰弱，只有3項研究包含了反映認(rèn)知功能的具體方面的指標(biāo)，如神經(jīng)運(yùn)動處理、語言流暢性和執(zhí)行功能[10]。其他研究大多側(cè)重于使用IANA-IAGG認(rèn)知衰弱概念的研究，其中2項研究用MMSE評估整體認(rèn)知，4項使用MMSE和領(lǐng)域特異性神經(jīng)精神病學(xué)測試，3項使用單域神經(jīng)精神病學(xué)測試，1項使用MMSE和MoCA評估整體認(rèn)知，同時進(jìn)行領(lǐng)域特異性神經(jīng)精神病學(xué)測試[11]。目前的研究證實(shí)了身體衰弱與認(rèn)知損害之間的聯(lián)系，但在測量的信度、效度和異質(zhì)性的報告中不一致，以及認(rèn)知衰弱的操作性定義方面不一致，建議進(jìn)一步研究建立一個廣泛接受的操作性定義，并在心理測量學(xué)上為這一新的臨床概念制定合理的臨床措施。

2 認(rèn)知衰弱相關(guān)結(jié)局

2.1 認(rèn)知衰弱與不良健康結(jié)局

一些橫斷面和縱向人口研究報告了與功能性殘疾、生活質(zhì)量下降、住院和全因死亡率有關(guān)的不同認(rèn)知衰弱模型[2,12-14]，健康相關(guān)的結(jié)局與不同的衰弱模型相關(guān)。最近，2項基于人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，患有潛在可逆性認(rèn)知衰弱的個體具有較高的工具性日常生活能力受限和殘疾的風(fēng)險[13,15]。意大利衰老縱向研究(Italian longitudinal study on aging,ILSA)的數(shù)據(jù)表明，在潛在可逆性認(rèn)知衰弱和炎性反應(yīng)程度較高的老年人中，僅發(fā)現(xiàn)對殘疾風(fēng)險有顯著的額外預(yù)測作用，而并非全因病死率[12]。在同一項研究中，超過3.5年和7年的隨訪結(jié)果顯示，可逆性認(rèn)知衰弱的老年人全因死亡的風(fēng)險增加[14]。來自新加坡縱向衰老研究(Singapore longitudinal age-ing studies,SLAS)的縱向數(shù)據(jù)顯示，潛在可逆性認(rèn)知衰弱與功能殘疾、生活質(zhì)量和病死率明顯高的風(fēng)險相關(guān)，而非住院[2,16]。上述結(jié)果表明，雖然相關(guān)研究已證實(shí)了認(rèn)知衰弱使不良健康事件發(fā)生風(fēng)險增加，但不同認(rèn)知衰弱模型最終產(chǎn)生的影響結(jié)果可能不同。

2.2 認(rèn)知衰弱和認(rèn)知相關(guān)結(jié)局

4項縱向人群研究報告了與癡呆、AD、VAD和神經(jīng)認(rèn)知障礙的發(fā)病率相關(guān)的不同認(rèn)知衰弱模型[12,14,17-18]。在SLAS中，持續(xù)的身體衰弱分?jǐn)?shù)和MMSE評分顯示出顯著個體差異及輕度和重度神經(jīng)認(rèn)知障礙的聯(lián)合關(guān)聯(lián)[18]。在這項研究中，潛在可逆性認(rèn)知衰弱可使神經(jīng)認(rèn)知障礙(輕度+重度神經(jīng)認(rèn)知障礙)的發(fā)生風(fēng)險增加。此外，來自步態(tài)和大腦研究的最新發(fā)現(xiàn)表明，另一種潛在可逆性認(rèn)知衰弱的模型(身體衰弱且CDR=0.5)增加了發(fā)病率，但不增加發(fā)展為癡呆的風(fēng)險，盡管步態(tài)緩慢和客觀認(rèn)知障礙(被稱為運(yùn)動認(rèn)知風(fēng)險綜合征)的結(jié)合與身體衰弱和認(rèn)知衰弱模型相比，顯示了發(fā)展為癡呆的最高風(fēng)險[19]。事實(shí)上，ILSA的研究結(jié)果并不支持可逆性認(rèn)知衰弱模型(身體衰弱+MCI)對癡呆發(fā)生的預(yù)測作用[12]，但來自ILSA的其他結(jié)果表明，可逆性認(rèn)知衰弱模型(身體衰弱+MCI前SCD)是整體癡呆的短期和長期預(yù)測因子，特別是VAD[14]。由此可見，同不良健康事件的發(fā)生類似，不同認(rèn)知衰弱模型對認(rèn)知相關(guān)結(jié)局的預(yù)測能力亦存在差異。

3 認(rèn)知衰弱的預(yù)防策略

身體衰弱和認(rèn)知衰弱是衰弱的兩個表型，正日益成為早期/無癥狀性癡呆潛在的二級預(yù)防靶點(diǎn)[20]。認(rèn)知衰弱，一個將認(rèn)知損害和身體衰弱結(jié)合在一起的臨床概念，具有潛在的可逆性。在社區(qū)老年受試者中，衰弱的主要預(yù)防干預(yù)措施包括促進(jìn)體育活動、鍛煉和健康飲食、戒煙、積極融入社會、保持適當(dāng)?shù)捏w質(zhì)量以及代謝和血管風(fēng)險控制，包括血脂異常、糖尿病和血壓等[21-22]。在認(rèn)知衰弱的不同模型中，身體衰弱均先于認(rèn)知損害的發(fā)作，因此，針對改善衰弱的干預(yù)方案也可預(yù)防晚期認(rèn)知障礙。體力活動和營養(yǎng)是預(yù)防和管理衰弱的總體干預(yù)措施。運(yùn)動干預(yù)措施可減少跌倒發(fā)生，并提高步態(tài)能力、腿部力量及握力[23]。營養(yǎng)干預(yù)是一種多領(lǐng)域的干預(yù)措施，因為它能夠在生物學(xué)、臨床和社會層面改善認(rèn)知衰弱。隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trials,RCTs)提供的初步證據(jù)表明，營養(yǎng)支持可以延緩老年人的衰弱[24]。特殊的飲食結(jié)構(gòu)，如地中海飲食對身體和認(rèn)知衰弱的積極影響早已被證實(shí)[24-25]。其他針對身體、營養(yǎng)、認(rèn)知和心理領(lǐng)域的措施，如慢性病藥物治療、預(yù)防跌倒等，可能會推遲認(rèn)知衰弱向顯性癡呆和繼發(fā)性不良健康結(jié)局的進(jìn)展[22]。

4 問題與展望

總之，認(rèn)知衰弱作為老年醫(yī)學(xué)中的新興概念，是身體衰弱和認(rèn)知功能損害同時存在的一種疾病狀態(tài)，且具有潛在的可逆性。認(rèn)知衰弱不僅可進(jìn)一步發(fā)展為癡呆，還可使包括跌倒、殘疾、住院和全因死亡等在內(nèi)的不良健康事件的發(fā)生風(fēng)險增高。但認(rèn)知衰弱缺乏獨(dú)特的操作定義且病理生理學(xué)機(jī)制復(fù)雜，這阻礙了對該疾病的認(rèn)識。了解認(rèn)知衰弱的病理生理學(xué)是一個亟待解決的問題，因為它可能有助于探索癡呆的發(fā)生機(jī)制。然而，在臨床層面上，由于運(yùn)動和認(rèn)知表型之間存在重疊，因此將身體衰弱從認(rèn)知障礙領(lǐng)域中區(qū)分出來極具挑戰(zhàn)性。在不久的將來，目前已達(dá)成一定共識的認(rèn)知衰弱標(biāo)準(zhǔn)將會被重新定義，同時尋找有效的臨床、生物和影像學(xué)標(biāo)志物，以便早期發(fā)現(xiàn)認(rèn)知衰弱和制定預(yù)防晚期認(rèn)知障礙的干預(yù)方案將是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。