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      罕見病診治思考與展望

      2021-12-08 05:33:58郁婷婷傅啟華
      檢驗(yàn)醫(yī)學(xué) 2021年2期
      關(guān)鍵詞:高通量表型變異

      郁婷婷, 傅啟華

      (上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心,上海 200127)

      罕見病又稱孤兒病,特指發(fā)病率極低、臨床罕見的疾病。世界各國(guó)對(duì)罕見病的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)有一定差異。世界衛(wèi)生組織將罕見病定義為患病例數(shù)占總?cè)丝?.65‰~1.00‰的疾病。2010年,中國(guó)罕見病定義專家研討會(huì)對(duì)我國(guó)罕見病的定義為:成人患病率低于五十萬(wàn)分之一,或新生兒發(fā)病率低于萬(wàn)分之一的疾病[1]。目前已知的罕見病約有7 000多種,盡管單病種發(fā)病例數(shù)僅占總?cè)丝诘臉O小比例,但由于疾病種類繁多,罕見病患者約占總?cè)丝跀?shù)的3%~7%[2]。罕見病通常病情復(fù)雜,涉及多系統(tǒng)、多臟器,病程往往呈慢性、進(jìn)行性發(fā)展,其中約有80%為遺傳性疾病,約有50%在出生時(shí)或兒童期發(fā)病,約有30%的罕見病患兒壽命不超過5歲[3]。罕見病的診斷極為困難,除了“病無(wú)所醫(yī)”外,“醫(yī)無(wú)所藥”的難題更為突出,目前有藥可治的罕見病僅占5%左右[4]。為此,積極開展罕見病的診治研究具有重要的科學(xué)意義和社會(huì)價(jià)值。

      1 重視罕見病表型分析

      臨床表型信息是罕見病診治和研究的基礎(chǔ)。罕見病常涉及多種器官和系統(tǒng),疾病表型異質(zhì)性強(qiáng),并可與常見病表型重疊,診斷難度大。全面、準(zhǔn)確、深入地評(píng)估并采用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(yǔ)描述、記錄臨床表型,對(duì)于罕見病的診治和研究具有重要的指導(dǎo)作用。在表型分析過程中,對(duì)罕見病患者應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,以排除由于追蹤時(shí)間不夠長(zhǎng)而導(dǎo)致的表型分析不準(zhǔn)確。針對(duì)典型病變,應(yīng)進(jìn)行定量評(píng)價(jià),以便準(zhǔn)確評(píng)估病變的嚴(yán)重程度;同時(shí),應(yīng)重視疾病發(fā)生、發(fā)展過程中的非典型癥狀。由于環(huán)境因素會(huì)干擾疾病癥狀出現(xiàn)的早晚及嚴(yán)重程度,因此在表型分析時(shí)也要注意非遺傳因素的影響。表型數(shù)據(jù)的采集和記錄應(yīng)采取標(biāo)準(zhǔn)化方式,以便對(duì)罕見病信息數(shù)據(jù)進(jìn)行共享和整合。人類表型標(biāo)準(zhǔn)用語(yǔ)(human phenotype ontology,HPO)及中文人類表型標(biāo)準(zhǔn)用語(yǔ)聯(lián)盟(Chinese Human Phenotype Ontology Consortium,CHPO)對(duì)疾病表型術(shù)語(yǔ)進(jìn)行了規(guī)范,以幫助臨床醫(yī)生以標(biāo)準(zhǔn)化的醫(yī)學(xué)名詞和術(shù)語(yǔ)來描述罕見病患者的表型[5]。

      本期“基因組技術(shù)與罕見病診治”專題報(bào)道了常染色體隱性皮膚松弛癥、肢端發(fā)育不全、GRIN1突變相關(guān)發(fā)育落后、Sotos綜合征等罕見病。這些罕見病都有著復(fù)雜的疾病表型,在《Sotos綜合征患兒臨床特征及基因變異分析》一文中,鄭洪雪等報(bào)道的1例Sotos綜合征患兒具有特殊面容、過度生長(zhǎng)、骨齡超前、發(fā)育遲緩等多系統(tǒng)臨床表現(xiàn),由于與性早熟有部分表型重疊,患兒一度被誤診為性早熟;而詳細(xì)查體結(jié)果顯示,患兒性成熟分級(jí)為TannerⅠ期、陰毛PH1期、陰莖長(zhǎng)度3 cm、性腺無(wú)增大,并不符合性早熟診斷,可見系統(tǒng)、準(zhǔn)確的表型分析對(duì)于罕見病的診斷至關(guān)重要。在罕見病臨床實(shí)踐過程中應(yīng)建立表型系統(tǒng)評(píng)估的流程,完善相關(guān)評(píng)估量表、中國(guó)人群正常參照數(shù)據(jù)庫(kù)等的建設(shè),加強(qiáng)罕見病表型分析的系統(tǒng)培訓(xùn),以獲得準(zhǔn)確、全面的罕見病表型數(shù)據(jù),指導(dǎo)后續(xù)診斷、治療及研究。

      2 合理應(yīng)用相關(guān)檢測(cè)技術(shù)

      早發(fā)現(xiàn)、早診斷對(duì)于罕見病的治療至關(guān)重要。目前,罕見病的診斷技術(shù)主要包括實(shí)驗(yàn)室檢查(基因診斷、質(zhì)譜檢測(cè)、病理分析等)和影像學(xué)檢查。同時(shí),隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,新的罕見病檢測(cè)技術(shù)不斷被開發(fā)出來,如基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法和類腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等方法的罕見病人臉識(shí)別技術(shù),可通過患者面部特征輔助識(shí)別罕見病[6]。在罕見病診斷時(shí)應(yīng)合理應(yīng)用相關(guān)檢測(cè)技術(shù),改善罕見病診斷難的現(xiàn)狀。

      絕大多數(shù)的罕見病是由基因或基因組變異所致。此外,感染、環(huán)境等非遺傳因素也可能導(dǎo)致罕見病。在臨床工作中,首先應(yīng)綜合考慮患者的臨床表型、家族史、生長(zhǎng)發(fā)育史、孕產(chǎn)史、生活環(huán)境等因素,以鑒別罕見病是否為遺傳性疾病。對(duì)于由遺傳因素導(dǎo)致的罕見病,基因診斷是其確診不可或缺的方法。通過對(duì)患者體內(nèi)相應(yīng)核酸進(jìn)行分析,可以判斷患者是否有基因或基因組異常,在分子水平揭示罕見病病因,可以實(shí)現(xiàn)癥狀前診斷,并可為罕見病遺傳咨詢提供依據(jù)。人類基因組變異包括單個(gè)核苷酸變異、拷貝數(shù)變異及染色體結(jié)構(gòu)變異等。針對(duì)不同的變異類型有不同的檢測(cè)技術(shù),如高通量測(cè)序、Sanger測(cè)序、基因芯片、染色體核型分析、熒光原位雜交、多重連接探針擴(kuò)增等。其中,高通量測(cè)序技術(shù)由于具有通量大、精度高、能同時(shí)分析拷貝數(shù)變異等優(yōu)點(diǎn),在罕見病診斷中的應(yīng)用日益廣泛。通過高通量測(cè)序技術(shù),越來越多的罕見病找到了病因。

      高通量測(cè)序技術(shù)包括全基因組測(cè)序、全外顯子測(cè)序及基因包測(cè)序等。在本期“基因組技術(shù)與罕見病診治”專題中,研究者分別采用了全外顯子測(cè)序及包含2 742個(gè)遺傳病致病基因的基因包測(cè)序?qū)υ缋习Y、肢端發(fā)育不全、Sotos綜合征等多種罕見病進(jìn)行診斷,發(fā)現(xiàn)了新的罕見病致病基因變異,拓寬了罕見病基因突變譜。在確診疾病的同時(shí),高通量測(cè)序技術(shù)在罕見病疾病分型中也起到關(guān)鍵作用,如早老癥有3種類型,每種類型都存在早老外觀,臨床上難以區(qū)分,但在器官受累和嚴(yán)重程度上具有一定的異質(zhì)性,導(dǎo)致不同類型預(yù)后不同。在《PYCR1相關(guān)常染色體隱性皮膚松弛癥患兒的臨床表現(xiàn)及遺傳學(xué)特征分析》一文中,吳文涌等利用全外顯子測(cè)序,克服了該病難以通過臨床表型直接鑒別的困難,通過疾病分型,對(duì)患者進(jìn)行更有針對(duì)性的治療和預(yù)后管理。值得注意的是,高通量測(cè)序技術(shù)在罕見病基因檢測(cè)中也有其局限性,如面對(duì)動(dòng)態(tài)變異、序列重復(fù)區(qū)域、高GC含量的DNA區(qū)域、存在同源假基因干擾等情況,存在測(cè)不到、測(cè)不準(zhǔn)等缺點(diǎn)。因此,其他分子檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用仍然很有必要。在臨床實(shí)際工作中,應(yīng)選擇合適的檢測(cè)方法,以提高罕見病診斷效率、減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

      3 正確分析遺傳檢測(cè)結(jié)果及其臨床意義

      隨著技術(shù)的進(jìn)步和檢測(cè)成本的下降,基因測(cè)序不再是罕見病診斷中的難點(diǎn),測(cè)序后獲得的海量數(shù)據(jù)的解讀是罕見病診斷中的關(guān)鍵壁壘。為了正確分析遺傳檢測(cè)結(jié)果及其臨床意義,首先需要明確基因的臨床有效性,在此基礎(chǔ)上判斷基因變異的致病性。

      基因的臨床有效性分析,即分析基因和罕見病的關(guān)系,主要是明確是否有充分的證據(jù)支持某個(gè)特定基因是某種罕見病的致病基因。2017年,美國(guó)臨床基因組資源中心發(fā)布了遺傳病致病基因臨床有效性評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)流程,通過從公共數(shù)據(jù)庫(kù),如正常人基因變異數(shù)據(jù)庫(kù)、患者基因變異數(shù)據(jù)庫(kù)及從公開發(fā)表的論著中收集各項(xiàng)遺傳學(xué)和功能學(xué)證據(jù),根據(jù)證據(jù)水平給予不同分值,同時(shí)考慮證據(jù)的重復(fù)性,了解是否有不支持或矛盾證據(jù)的存在,綜合評(píng)估后將基因與疾病的關(guān)系分為肯定級(jí)、強(qiáng)支持級(jí)、中等級(jí)、有限級(jí)、無(wú)證據(jù)級(jí)及矛盾級(jí)[7]。

      面對(duì)高通量測(cè)序產(chǎn)生的大量基因變異數(shù)據(jù),美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì)(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)和美國(guó)分子病理學(xué)學(xué)會(huì)(the Association for Molecular Pathology,AMP)共同制定了遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南,使基因變異分類有章可循,增加了臨床變異解讀的一致性和透明度。根據(jù)該指南,可從基因變異在正常人群中的頻率、錯(cuò)義變異的軟件預(yù)測(cè)分析、變異的功能研究數(shù)據(jù)、共分離數(shù)據(jù)、是否為新發(fā)變異、等位基因數(shù)據(jù)、表型與基因型是否相符等方面,收集基因變異的證據(jù),綜合所獲得的證據(jù),將基因變異的臨床意義分為5類:致病性、可能致病性、臨床意義不明、可能良性和良性[7]。在本期“基因組技術(shù)與罕見病診治”專題中,吳文涌、諶飛、鄭洪雪等采用ACMG和AMP發(fā)布的遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南,對(duì)檢測(cè)到的PYCR1、PRKAR1A、NSD1等基因的變異進(jìn)行了分類,結(jié)果顯示這些變異為“致病性”或“可能致病性”變異,從而明確了相關(guān)罕見病的診斷。由于醫(yī)學(xué)研究的快速發(fā)展,基因變異解讀的證據(jù)也在不斷更新,基因變異的臨床解讀是一項(xiàng)持續(xù)性的工作,對(duì)于已分析過的基因變異數(shù)據(jù),在有新的證據(jù)出現(xiàn)后,需要對(duì)變異進(jìn)行重新分類,并重新評(píng)估其臨床意義。

      4 加強(qiáng)“產(chǎn)、學(xué)、研”融合,促進(jìn)罕見病藥物研發(fā)

      缺醫(yī)少藥是罕見病患者面臨的重大治療困境。在本期“基因組技術(shù)與罕見病診治”專題中,被明確診斷的常染色體隱性皮膚松弛癥、肢端發(fā)育不全、GRIN1突變相關(guān)發(fā)育落后、孤獨(dú)癥、Sotos綜合征等罕見病均無(wú)靶向治療手段,只能通過早發(fā)現(xiàn)、早診斷、長(zhǎng)期隨訪、及時(shí)對(duì)癥治療來改善預(yù)后。加強(qiáng)“產(chǎn)、學(xué)、研”融合,開發(fā)靶向藥物,是罕見病診治研究的關(guān)鍵。由于罕見病主要是由基因突變所致,基因治療和細(xì)胞治療被普遍看作是未來徹底根治大多數(shù)罕見病的希望[9]。根據(jù)美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書館網(wǎng)站(https://www.clinicaltrials.gov/)上的資料,截止到2019年,全世界范圍內(nèi)已被批準(zhǔn)的罕見病藥物臨床試驗(yàn)有647項(xiàng),其中基因治療占220項(xiàng),細(xì)胞治療占351項(xiàng)。除基因治療和細(xì)胞治療外,以RNA為治療靶點(diǎn)的寡核苷酸藥物,以及以蛋白質(zhì)為靶點(diǎn)的靶向蛋白降解技術(shù)也是罕見病藥物研發(fā)的重要方向。2016年,美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的首個(gè)針對(duì)脊髓性肌萎縮癥的治療藥物Spinraza就是一種經(jīng)修飾的反義核苷酸[10]。

      5 總結(jié)與展望

      罕見病的診治是世界級(jí)難題。近年來,遺傳學(xué)檢測(cè)技術(shù)的飛速進(jìn)步以及人工智能、大數(shù)據(jù)等高新技術(shù)平臺(tái)的發(fā)展給罕見病的診治帶來了新的契機(jī)。未來將會(huì)有越來越多的致病基因被發(fā)現(xiàn),越來越多的罕見病得到診斷。罕見病的精準(zhǔn)診斷不僅為患者的治療、預(yù)后評(píng)估、遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷提供了重要依據(jù),也為罕見病靶向治療與轉(zhuǎn)化研究奠定了基礎(chǔ)。將單一罕見病病例的診治經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行共享,讓更多人認(rèn)識(shí)罕見病,是推動(dòng)罕見病診治研究的第1步。整合我國(guó)罕見病相關(guān)資源,充分發(fā)揮各方力量,形成區(qū)域協(xié)作和遠(yuǎn)程支持,開展深入研究和科研轉(zhuǎn)化,是逐步實(shí)現(xiàn)罕見病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、能治療、能管理目標(biāo)的必由之路。

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