帕博利珠單抗引起中毒性表皮壞死松解癥一例

賀 旭，呂聰聰，畢新嶺

臨床資料

患者，女，67歲。因全身出現(xiàn)大量紅色皮損3個月余，于2019年12月入院。3個月前，患者因肺癌行免疫療法（帕博利珠單抗200 mg，靜脈滴注，每3周1次），第3周期用藥2 d后，患者軀干、四肢出現(xiàn)少量紅斑，伴有輕微瘙癢。繼續(xù)行免疫治療后皮損進一步加重，瘙癢劇烈，就診時患者已停用帕博利珠單抗。既往非小細胞肺癌病史6個月。否認傳染病史及家族遺傳史。體格檢查：一般情況好，系統(tǒng)查體未見異常。皮膚科情況：軀干、四肢大量紅色丘疹和斑塊，部分皮損中央有破損，呈靶形表現(xiàn)（圖1a），無水皰及口腔黏膜受累。實驗室及輔助檢查：血常規(guī)中白細胞計數(shù)7.58×109/L[正常值（3.5～9.5）×109/L]，淋巴細胞計數(shù)0.57×109/L[（1.1～3.2）×109/L]，單核細胞計數(shù) 0.94×109/L[（0.1～ 0.6）×109/L]，血紅蛋白95 g/L[（130～175）×109/L]，血小板計數(shù)91×109/L[（125～350）×109/L]；紅細胞沉降率：41 mm/1 h（＜20 mm/1 h）；血生化檢查：白蛋白 37 g/L（40 ～ 55 g/L），鉀 3.4 mmol/L（3.5 ～ 5.3 mmol/L）， 肌 酐 93 μmol/L（57 ～ 111 μmol/L）；血清降鈣素原0.03 ng/ml（＜0.5 ng/ml）；C反應(yīng)蛋白79.5 mg/L（＜10 mg/L）；免疫球蛋白E（IgE）15.5 IU/ml（＜165 IU/ml）。入院第3天，患者皮損加重，右側(cè)肩胛部及上肢出現(xiàn)水皰、大皰，皰液輕度渾濁，皰壁薄、松弛（圖1b），背部大片表皮壞死、剝脫（圖1c），尼氏征陽性，雙足踝部皮膚腫脹。紅斑組織病理示：輕微角化過度，顆粒層增厚，不規(guī)則棘層肥厚，基底層局灶液化變性，見數(shù)個凋亡角質(zhì)形成細胞，真皮淺層大量淋細胞及組織細胞浸潤（圖2a）。水皰組織病理示：表皮上覆疏松角質(zhì)層，棘層變薄，棘細胞間水腫，表皮下皰形成，皰內(nèi)有大量紅細胞及淋巴細胞，真皮內(nèi)混合炎性細胞浸潤（圖2b）。診斷：中毒性表皮壞死松解癥（帕博利珠單抗相關(guān)）。治療：入院后給予注射用氫化可的松琥珀酸鈉100 mg每日2次靜脈滴注，依巴斯汀20 mg每日1次口服；皮損進展加重后改用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg每日2次靜脈滴注，加用靜脈注射人免疫球蛋白20 g沖擊治療5 d，阿奇霉素0.5 g每日1次靜脈滴注9 d，預(yù)防感染。表皮破潰處外用夫西地酸乳膏、醋酸氯己定溶液。治療過程中患者口腔分泌物真菌鏡檢：孢子及菌絲陽性。給予伊曲康唑200 mg每日2次口服，治療7 d。皮損控制后糖皮質(zhì)激素減量至60 mg每日1次靜脈滴注，加用普朗特液體 傷口敷料及外用重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子凝膠促進皮膚愈合。按照重癥藥疹治療常規(guī)甲潑尼龍逐步減量，5 d后患者皮損無新發(fā)，糖皮質(zhì)激素減量至40 mg每日1次靜脈滴注，繼續(xù)鞏固8 d，改為甲潑尼龍16 mg每日2次口服，皮損基本痊愈，出院后1周停用。

圖1 帕博利珠單抗引起中毒性表皮壞死松解癥患者臨床表現(xiàn)

圖2 帕博利珠單抗引起中毒性表皮壞死松解癥患者皮損組織病理（HE染色×200）

討論

中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）是少見的重癥藥疹，臨床皮損初期可呈多形紅斑樣，皮損進一步發(fā)展出現(xiàn)水皰、大皰，尼氏征陽性。部分患者伴有廣泛的口腔、眼及外陰黏膜受累，稱Stevens-Johnson綜合征（SJS）。嚴重者大片皮膚剝脫，呈現(xiàn)TEN，部分患者可出現(xiàn)發(fā)熱、電解質(zhì)紊亂，合并感染，病死率較高[1]。

帕博利珠單抗（pembrolizumab）是新型的程序性細胞死亡蛋白（programmed cell death 1， PD-1）單克隆抗體。在外周組織和某些腫瘤細胞中，PD-1與其配體PD-L1的相互作用導(dǎo)致T淋巴細胞凋亡和免疫抑制。帕博利珠單抗等免疫制劑可抑制PD-1和PD-L1的相互作用，使T淋巴細胞功能和抗腫瘤活性增強[2]。但是PD-1單克隆抗體的治療可導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs），發(fā)生在皮膚的反應(yīng)較為常見，多表現(xiàn)為非特異性皮炎和瘙癢，也有報道類似銀屑病、白癜風(fēng)[3]、皮膚血管瘤、扁平苔蘚、結(jié)節(jié)性癢疹。引起SJS和TEN等重癥皮膚表現(xiàn)較少，Maloney等[4]報告了18例應(yīng)用免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）后出現(xiàn)SJS和TEN不良反應(yīng)的患者：前者從開始用藥至發(fā)病的平均發(fā)病時間為8.9周，病死率為0；而TEN患者從開始用藥至發(fā)病的平均發(fā)病時間為5.38周，病死率為60%（3/5）。本例患者潛伏期較長，約12周后出現(xiàn)皮損，并逐步加重，臨床表現(xiàn)及組織病理檢查結(jié)果均符合TEN診斷標準。予以大劑量糖皮質(zhì)激素和靜脈注射人免疫球蛋白聯(lián)合治療，局部保護創(chuàng)面，取得了良好的治療效果。

目前對應(yīng)用ICIs后發(fā)生TEN樣改變的發(fā)病機制尚未明確，有研究表明PD-L1/PD-1軸在角質(zhì)形成細胞保護過程中扮演著重要角色，應(yīng)用ICIs破壞了PD-L1/PD-1軸，局部γ干擾素分泌增多，介導(dǎo)炎癥發(fā)生；正常狀態(tài)下角質(zhì)形成細胞中表達PD-L1對皮膚損傷有保護作用[5]。而ICIs可以通過非腫瘤通路激活T淋巴細胞，降低PD-L1對自身免疫的保護機制，從而導(dǎo)致角質(zhì)形成細胞凋亡。

因此隨著ICIs的應(yīng)用逐步廣泛，對于irAEs的處理也更加規(guī)范，輕癥不良反應(yīng)，可對癥處理，密切隨訪。如果患者病情進展加快，有出現(xiàn)SJS或TEN等重癥藥疹表現(xiàn)，應(yīng)及時停藥并給予積極治療[6]，避免出現(xiàn)嚴重后果。