基于AMSTAR 2質量評價和GRADE分級的中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制療效系統(tǒng)評價/Meta分析的再評價

薛夢婷，楊敏，潘婭嵐，譚佳妮，黃安樂，卜子涵，王慶，徐桂華*

作為全球主要公共衛(wèi)生問題之一，癌癥發(fā)病率和死亡率近年來迅速增長，預計至2040年全球癌癥患者數量將達到2 950萬[1-2]?；熓悄壳芭R床治療癌癥的主要手段之一，而化療雖能有效控制患者病情、延長患者生命，但隨之而來的多種毒副作用也嚴重影響著化療效果、化療進程及患者生活質量[3]。骨髓抑制是常見的化療相關劑量限制性毒副作用之一[4]，主要表現為外周血白細胞計數（white blood cell count，WBC）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）含量、血小板計數（platelet count，PLT）降低及其引起的感染、貧血、出血等。對于化療后骨髓抑制，目前臨床上多采用注射粒細胞集落刺激因子、口服促進白細胞增生藥物（升白藥）、成分輸血等進行對癥治療，而對癥治療雖能在一定程度上緩解患者臨床癥狀，但仍存在一定局限性。

有研究表明，中醫(yī)藥在改善化療后骨髓抑制、提高患者生活質量方面療效確切，且不良反應較少[5]，因此近年來越來越多的學者將化療后骨髓抑制的研究重點放在中醫(yī)藥防治上。同時，隨著循證醫(yī)學的發(fā)展，目前國內外已有多項關于中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制療效的系統(tǒng)評價/Meta分析，但由于各研究干預措施、干預結果不一且研究質量參差不齊，因此相關系統(tǒng)評價/Meta分析結果的可靠性等尚有待商榷。本研究旨在通過方法學質量評價工具AMSTAR 2和GRADE分級對中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制療效的系統(tǒng)評價/Meta分析進行再評價，以期為相關臨床決策提供參考依據。

本研究背景：

骨髓抑制是常見的化療相關劑量限制性毒副作用之一，會嚴重影響化療效果、化療進程和患者生存質量。由于中醫(yī)藥療法防治化療后骨髓抑制不僅療效確切，而且具有不良反應少、經濟、安全等優(yōu)勢，因此近年來中醫(yī)藥療法逐漸成為腫瘤及化療研究領域重點之一。

本研究價值：

本研究基于方法學質量評價工具AMSTAR 2和GRADE分級對中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制療效的系統(tǒng)評價/Meta分析進行再評價，可為相關臨床決策提供參考依據，同時為未來化療后骨髓抑制研究選題、設計及成果報告提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 采用計算機檢索the Cochrane Library、PubMed、Web of Science、OVID、EBSCO等數據庫及中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）、中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（Wanfang Data）、維普網（VIP），篩選關于中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制的系統(tǒng)評價/Meta分析，并輔以文獻追溯法以確保文獻檢索的全面性，檢索時限均為建庫至2020年2月。采用主題詞與自由詞相結合的文獻檢索方式，其中英文檢索詞包括traditional Chinese medicine、TCM、Chinese herbal medicine、Chinese herbal drug、Chinese medicinal herb、herb*、extracts、Chinese patent medicine、acupuncture、needle therapy、electroacupuncture、moxibustion、acupoint injection、acupoint、acupuncture point、meridians、massage、scrapping、Gua-Sha、cupping、heat therapy、fumigation、chemotherapyinduced、chemotherapy-related、chemotherap*、drug therapy、myelosuppression、bone marrow suppression、bone marrow depression、side effect、adverse effect、adverse reaction、toxic*、leukopenia、neutropenia、thrombocytopenia、anemia、meta-analysis、Meta-analyses、systematic review；中文檢索詞包括中醫(yī)藥、中醫(yī)、中藥、中成藥、中草藥、草藥、提取物、針灸、針刺、電針、針、艾灸、灸法、穴位注射、經絡、穴位、推拿、刮痧、拔罐、火罐、熏蒸、熱療、化療、化學療法、骨髓抑制、白細胞、紅細胞、血小板、血紅蛋白、不良反應、毒副作用、毒副反應、Meta分析、系統(tǒng)評價、系統(tǒng)綜述、薈萃分析、循證評價。以PubMed為例，本研究文獻檢索策略詳見表1。

1.2 文獻納入與排除標準 文獻納入標準：（1）研究類型：中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制療效的系統(tǒng)評價/Meta分析；（2）研究對象：明確診斷為惡性腫瘤（符合公認的任一標準即可）且需進行化療的患者，性別、年齡、種族、腫瘤類型等不限；（3）干預措施：對照組為單純化療/化療加西藥/化療加安慰劑/化療加中醫(yī)藥以外的其他支持療法，干預組以化療加中醫(yī)藥治療為主，包括中藥復方、中成藥、針刺、艾灸等，或在對照組干預措施基礎上聯合中醫(yī)藥療法；（4）結局指標：主要結局指標包括外周血WBC、Hb、PLT、中性粒細胞計數（NEUT）及臨床有效率、骨髓抑制發(fā)生率，次要結局指標包括生活質量、粒細胞集落刺激因子用量、中醫(yī)藥療法相關不良反應。文獻排除標準：（1）研究類型：系統(tǒng)評價的研究方案、傳統(tǒng)綜述、會議摘要；（2）研究對象：在化療期間進行放療；（3）重復發(fā)表的文獻（保留信息最全面或最新的1篇）；（4）無法獲取全文；（5）非中、英文文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取 將檢索到的文獻導入EndNote X9軟件，去掉重復文獻后由2名研究員獨立閱讀文題和摘要，排除明顯不符合文獻納入與排除標準的文獻后進一步閱讀全文以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括文題、第一作者、發(fā)表年份、納入的原始研究類型、納入的原始研究數量及樣本量、干預措施、結局指標、主要結論、方法學質量評價工具等。2名研究員獨立完成資料提取后進行交叉核對，如遇分歧則由第3位研究員進行仲裁。

1.4 AMSTAR 2質量評價 采用AMSTAR 2評價系統(tǒng)評價/Meta分析方法學質量。AMSTAR 2共包括16個條目，其中條目2、4、7、9、11、13、15為關鍵條目；各條目評價結果分為是（Y）、部分是（PY）、否（N），評價結果為否時被認為不符合； 0或1個非關鍵條目不符合評為可信度高，1個以上非關鍵條目不符合評為可信度中，1個關鍵條目不符合伴或不伴非關鍵條目不符合評為可信度低，1個以上關鍵條目不符合伴或不伴非關鍵條目不符合評為可信度極低[6]。

1.5 GRADE分級 GRADE分級通過研究局限性、不一致性、不直接性、不精確性及發(fā)表偏倚5個降級因素對結局指標進行證據質量評級，分為高級、中級、低級、極低級4個等級，其中隨機對照試驗（RCT）證據質量評級被預設為高級，降1級為中級，降2級為低級，降3級為極低級[7]。AMSTAR 2質量評價及GRADE分級均由2名研究員獨立完成，完成后進行交叉核對，如遇分歧則由第3位研究員進行仲裁。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 初步檢索到1 272篇文獻，剔除重復文獻391篇后通過閱讀文題和摘要排除明顯不相關文獻及網狀Meta分析577篇，進一步閱讀全文后排除文獻281篇，最終納入23篇文獻[8-30]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of the screening of systematic reviews and Metaanalyses regarding traditional Chinese medicine for the prevention and treatment of bone marrow suppression after chemotherapy

表1 PubMed文獻檢索策略Table 1 Strategies for searching systematic reviews and Meta-analyses regarding traditional Chinese medicine for the prevention and treatment of bone marrow suppression after chemotherapy in PubMed

2.2 納入文獻的基本特征 23篇文獻中英文文獻7篇[9-10，15-16，20-21，25]，中文 16 篇[8，11-14，17-19，22-24，26-30]，發(fā)表年份為2003—2019 年；除 3 篇文獻[13，15，22]納入的原始研究類型為RCT和/或半隨機對照試驗（quasi-RCT）外，其余文獻納入的均為RCT；23篇文獻納入的原始研究數量為4～87項，樣本量為334～8 468例；對照組干預措施以空白對照、安慰劑和西藥為主，干預組干預措施為中醫(yī)藥療法，涉及中藥復方、中成藥、針刺、艾灸；23 篇文獻中 15篇[9-11，13-17，19-21，24-25，27-28]采用Cochrane偏倚風險評估工具[31]進行方法學質量評價，6 篇[12，18，22-23，29-30]采用 Jadad 量表[32]或改良 Jadad 量表[33]進行方法學質量評價，1篇[26]同時采用Cochrane偏倚風險評估工具和改良Jadad量表進行方法學質量評價，1篇[8]未進行方法學質量評價。納入文獻的基本特征詳見表2。

2.3 AMSTAR 2質量評價結果 23篇文獻中1篇[10]可信度中，2 篇[9，15]可信度低，其余 20 篇[8，11-14，16-30]可信度極低。對于關鍵條目，23篇文獻中僅3篇[9-10，15]進行了提前注冊，10篇[8，12，14，18-19，23-24，27，29-30]未進行全面檢索，2 篇[9-10]提供了排除文獻清單；除文獻[8]外其余文獻均采用合理工具評估了納入文獻的偏倚風險，2篇[10，15]未進行數據合并，5篇[13，22-23，28-29]未考慮納入文獻的風險偏倚，10 篇[16-17，19-20，22-26，30]充分分析了發(fā)表偏倚。納入文獻的AMSTAR 2質量評價結果詳見表3。

2.4 GRADE分級 23篇文獻中應用Meta分析的結局指標共涉及62個，其中除2個結局指標GRADE分級為高級、11個結局指標GRADE分級為中級外，其余結局指標GRADE分級均為低級或極低級。肖雄等[12]進行的Meta分析結果顯示，參附注射液配合化療可減少化療患者生活質量評分下降〔RR=1.72，95%CI（1.48，2.00），P＜0.000 01〕（GRADE分級為中級），提高患者生活質量〔RR=0.21，95%CI（0.09，0.48），P＜0.000 3〕（GRADE 分級為中級）；趙澤豐等[22]進行的Meta分析結果顯示，地榆升白片對Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制有一定治療作用〔OR=2.55，95%CI（1.68，3.89），P＜0.000 1〕（GRADE分級為中級），并可減少骨髓抑制的發(fā)生〔OR=0.25，95%CI（0.16，0.39），P＜0.000 01〕（GRADE分級為中級）；牛曉芳等[23]進行的Meta分析結果顯示，健脾益氣養(yǎng)血法治療惡性腫瘤患者化療后白細胞減少癥的臨床有效率高于常規(guī)口服西藥或安慰劑〔RR=1.29，95%CI（1.21，1.38），P＜0.000 01〕（GRADE分級為中級）；CHEN等[25]進行的Meta分析結果顯示，參附注射液聯合化療可減少Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少癥發(fā)生率〔RR=0.34，95%CI （0.21，0.55），P＜0.05〕（GRADE分級為中級）、貧血發(fā)生率〔RR=0.39，95%CI（0.16，0.99），P＜0.05〕（GRADE分級為中級）及血小板減少癥發(fā)生率〔RR=0.36，95%CI（0.19，0.71），P＜0.05〕（GRADE分級為中級）；劉沙河等[26]進行的Meta分析結果顯示，與單獨口服替吉奧相比，替吉奧聯合艾迪注射液能降低化療患者白細胞減少癥發(fā)生率〔OR=0.36，95%CI（0.27，0.49），P＜0.05〕（GRADE分級為高級）及血小板減少癥發(fā)生率〔OR=0.32，95%CI（0.22，0.46），P＜0.05〕（GRADE 分 級為高級）；俞歡等[27]進行的Meta分析結果顯示，參芪扶正注射液聯合化療組白細胞減少癥發(fā)生率〔OR=0.35，95%CI（0.26，0.48），P＜0.05〕（GRADE分級為中級）、血小板減少癥發(fā)生率〔OR=0.68，95%CI（0.49，0.94），P＜0.05〕（GRADE分級為中級）及血紅蛋白減少發(fā)生率〔OR=0.61，95%CI（0.44，0.84），P＜0.05〕（GRADE分級為中級）均低于對照組。納入文獻的GRADE分級詳見表4。

表2 納入文獻的基本特征Table 2 Basic characteristics of the involved systematic reviews and Meta-analyses regarding traditional Chinese medicine for the prevention and treatment of bone marrow suppression after chemotherapy

表3 納入文獻的AMSTAR 2質量評價結果Table 3 AMSTAR 2 quality evaluation results of the involved systematic reviews and Meta-analyses regarding traditional Chinese medicine for the prevention and treatment of bone marrow suppression after chemotherapy

3 討論

3.1 中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制療效的系統(tǒng)評價/Meta分析的方法學質量尚待提高 高質量的系統(tǒng)評價/Meta分析是循證醫(yī)學獲取最佳證據的重要來源，而嚴格的方法學質量評價是正確運用系統(tǒng)評價/Meta分析的前提。本研究應用方法學質量評價工具AMSTAR 2對中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制療效的系統(tǒng)評價/Meta分析進行質量評價，結果發(fā)現納入的23篇文獻中只有1篇可信度中，2篇可信度低，其余20篇則可信度極低，提示中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制療效的系統(tǒng)評價/Meta分析總體方法學質量尚待提高：2篇文獻納入標準不全面，20篇文獻未進行提前注冊，這可能會影響系統(tǒng)評價/Meta分析的嚴謹性和規(guī)范性；23篇文獻均未解釋納入研究類型的原因，因而無法保證納入標準的合理性；10篇文獻在全面檢索方面尚有待加強，以免造成發(fā)表偏倚；8篇文獻篩選數據過程、4篇文獻提取數據過程不規(guī)范，應遵循雙人獨立、交叉核對及第三方仲裁的原則，以保證文獻檢索、數據提取的全面性和真實性；僅有2篇文獻提供了排除文獻清單，可能存在一定的選擇性偏倚；1篇文獻未采用合理工具評估偏倚風險，5篇未考慮納入研究的偏倚風險，13篇未充分調查發(fā)表偏倚，提示中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制療效的系統(tǒng)評價/Meta分析對偏倚風險不夠重視；7篇文獻未對異質性給予滿意的解釋；19篇文獻未報告納入研究的資金來源，16篇文獻未報告潛在的利益沖突，這在一定程度上會影響相關系統(tǒng)評價/Meta分析結果的客觀性。

3.2 中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制療效的系統(tǒng)評價/Meta分析的證據強度較低 單從本研究納入的系統(tǒng)評價/Meta分析的主要結論來看，中醫(yī)藥療法防治化療后骨髓抑制的療效值得肯定，但通過GRADE分級對單個結局指標的證據質量進行評價則發(fā)現相關系統(tǒng)評價/Meta分析涉及的結局指標證據質量評級多為低級和極低級，提示其真實效應很可能與預期效應大不相同。導致本研究納入的系統(tǒng)評價/Meta分析降級的主要原因為研究局限性，并主要體現在隨機、盲法、分配隱藏和選擇性報告方面；次要原因是發(fā)表偏倚、不一致性和不精確性，其主要表現為漏斗圖不對稱或由于納入研究較少而未調查發(fā)表偏倚、原始研究臨床異質性和統(tǒng)計學異質性較大、樣本量較小且95%CI范圍較寬，這在很大程度上降低了相關系統(tǒng)評價/Meta分析結論的可靠性。

3.3 對未來中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制療效的系統(tǒng)評價/Meta分析的建議 本研究結果顯示，中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制具有一定優(yōu)勢，并主要體現在外周血血細胞水平、臨床有效率、骨髓抑制發(fā)生率、生活質量等結局指標的改善方面，但由于相關系統(tǒng)評價/Meta分析方法學質量參差不齊、證據強度較低，因此仍需謹慎看待本研究結果。對于未來的中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制療效的系統(tǒng)評價/Meta分析，筆者建議在進行相關研究時需規(guī)范方案的設計、注冊、實施和報告，尤其要重視系統(tǒng)評價/Meta分析計劃書的提前制定、全面的文獻檢索策略、提供排除文獻的清單及排除理由、說明研究的資金來源、考慮偏倚風險及其對系統(tǒng)評價/Meta分析結果的影響，進而做出科學、全面的系統(tǒng)評價/Meta分析。

（續(xù)表4）

中醫(yī)藥療法遵循“整體觀”和“辨證論治”原則，注重患者的個體化診療，加之干預人員的差異而易導致較大的臨床異質性，但本研究結果顯示較多臨床試驗及系統(tǒng)評價/Meta分析均未充分考慮臨床異質性，一定程度上影響了相關系統(tǒng)評價/Meta分析結論的可信度。因此，對于未來的中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制療效的系統(tǒng)評價/Meta分析，筆者建議嚴格按照干預人群、干預措施、治療周期、隨訪時間等進行亞組分析以減少偏倚。此外，恰當的療效評價體系是臨床試驗的重要環(huán)節(jié)，而結局指標的評價始終是中醫(yī)藥療法的研究熱點[34]，本研究納入的系統(tǒng)評價/Meta分析多以外周血血細胞水平、骨髓抑制發(fā)生率等作為主要結局指標，缺乏主觀性指標（如臨床癥狀）、遠期療效（如患者生存率）等結局指標的評價和追蹤，應在今后予以充分考慮。

3.4 本研究局限性 （1）由于語言限制，本研究納入的系統(tǒng)評價/Meta分析僅涵蓋中文和英文文獻，存在檢索不全面的可能；（2）由于本研究納入的系統(tǒng)評價/Meta分析干預措施及結局指標差異性大，因此僅能按原始研究結論進行描述性分析，未能進行定量合并分析，這可能會產生一定偏倚。

作者貢獻：薛夢婷進行研究的構思與設計，結果分析與解釋，撰寫論文；薛夢婷、黃安樂進行數據收集和整理；薛夢婷、卜子涵負責統(tǒng)計學處理；楊敏負責文章的質量控制及審校；潘婭嵐、譚佳妮進行文章的可行性分析；王慶進行論文的修訂；徐桂華對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。