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    單核細(xì)胞/高密度脂蛋白比值與2型糖尿病患者下肢動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的相關(guān)性分析

    2021-12-07 08:33:14韓孟冉敖娜王鶴金實(shí)楊晶都健
    中國(guó)全科醫(yī)學(xué) 2021年6期
    關(guān)鍵詞:賦值斑塊下肢

    韓孟冉,敖娜,王鶴,金實(shí),楊晶,都健

    近年來,2型糖尿病(T2DM)發(fā)病率急劇上升,而60%~70%的T2DM死亡患者與大血管并發(fā)癥相關(guān)[1-2],因此大血管并發(fā)癥已成為T2DM患者的重要死亡原因。下肢動(dòng)脈粥樣硬化性疾?。↙EAD)在T2DM血管病變中較為常見,表現(xiàn)為下肢動(dòng)脈內(nèi)-中層膜厚度(IMT)增加、動(dòng)脈斑塊形成甚或出現(xiàn)血管狹窄或閉塞。糖尿病患者LEAD發(fā)生率為非糖尿病患者的2~3倍[3-4],而LEAD則是導(dǎo)致T2DM患者截肢、致殘的主要原因,與患者的重癥感染及死亡亦關(guān)系密切,可使患者的生活及生存質(zhì)量大幅度下降。

    活化后的單核細(xì)胞能夠使內(nèi)皮功能失調(diào)的速度增快,同時(shí)還可以通過分化等步驟形成泡沫細(xì)胞,而泡沫細(xì)胞與其他炎性細(xì)胞通過協(xié)同作用不斷推進(jìn)下肢動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的發(fā)展[5]。有研究發(fā)現(xiàn),高密度脂蛋白(HDL)具有動(dòng)脈保護(hù)作用,能夠有效延緩下肢AS的進(jìn)展[6],可能與其本身的抗炎性反應(yīng)特性,或其參與的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)、外流密切相關(guān)。單核細(xì)胞/高密度脂蛋白比值(MHR)作為一個(gè)損傷機(jī)制與保護(hù)機(jī)制并存的指標(biāo),被認(rèn)為是一種能夠反映炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)程度的新型標(biāo)志物,在慢性腎臟疾病患者心血管不良事件中首次被提出[7]。與MHR相關(guān)的研究目前多集中在心、腎疾病[8],而T2DM患者M(jìn)HR與LEAD之間是否具有相關(guān)關(guān)系則較少為人關(guān)注。因此,本研究主要探討了T2DM患者M(jìn)HR與LEAD及其嚴(yán)重程度的相關(guān)性,旨在為T2DM患者下肢AS的早期預(yù)防及診療提供參考。

    1 對(duì)象與方法

    1.1 研究對(duì)象 選取2018年9月—2019年9月于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的T2DM患者400例,其中男227例,女173例;年齡20~87歲,平均年齡(59.5±11.6)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)嚴(yán)重肝、腎功能不全;(2)心功能分級(jí)3~4級(jí);(3)任何系統(tǒng)性免疫疾病;(4)慢性炎性疾病或腫瘤;(5)近2個(gè)月內(nèi)有手術(shù)、活動(dòng)性感染或創(chuàng)傷;(6)有糖尿病急性代謝紊亂;(7)處于妊娠期或哺乳期。入組患者均對(duì)本研究知情并同意入組,本研究已通過中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院倫理審查。

    1.2 分組方法 按照下肢AS嚴(yán)重程度將患者分為四組:T2DM+AS1(單純T2DM患者)組109例,T2DM+AS2(T2DM并下肢動(dòng)脈內(nèi)膜增厚)組97例,T2DM+AS3(T2DM并下肢動(dòng)脈斑塊形成)組109例,T2DM+AS4(T2DM并下肢動(dòng)脈狹窄)組85例。

    1.3 方法

    1.3.1 臨床資料收集 記錄患者性別、年齡、T2DM病程、是否吸煙(吸煙定義為≥400支/年)、是否飲酒(飲酒定義為飲酒量>100 ml/周)、是否合并高血壓、近半年用藥情況等,由專人測(cè)量并記錄患者的身高、體質(zhì)量,并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI),BMI=體質(zhì)量(kg)/身高的平方(m2)。

    1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 患者夜間至少禁食8 h,并于次日清晨6:00取肘部靜脈血(血常規(guī)2 ml,糖化血紅蛋白2.0 ml,生化3.5 ml),以4 000 r/min離心5 min,離心半徑22.5 cm,留取血清,由檢驗(yàn)科室對(duì)標(biāo)本進(jìn)行檢驗(yàn)。采用糖化血紅蛋白分析儀(Premier Hb9210)檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c),采用西門子血細(xì)胞分析儀(ADVIA2120)檢測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(N)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(M)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(L),采用西門子全自動(dòng)生化分析儀(2400)檢測(cè)空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、HDL、低密度脂蛋白(LDL)、尿酸(UA)、肌酐(Cr),并計(jì)算MHR,MHR=M/HDL。

    1.3.3 下肢動(dòng)脈超聲檢查及AS分級(jí) 患者入院后由超聲科專業(yè)技師應(yīng)用PHILIPS-EPIQ彩色多普勒超聲儀檢查其雙下肢動(dòng)脈,并嚴(yán)格按照中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)超聲醫(yī)師分會(huì)制定的《血管超聲檢查指南》[10]所提出的標(biāo)準(zhǔn)及要求操作:患者取仰臥位,對(duì)患者雙側(cè)下肢動(dòng)脈(股總、股深、股淺、腘、脛前、脛后、足背)等進(jìn)行檢查,具體檢查內(nèi)容包括動(dòng)脈內(nèi)徑、下肢動(dòng)脈IMT、是否合并斑塊、斑塊數(shù)量和大小、血管狹窄程度等。根據(jù)下肢動(dòng)脈AS的嚴(yán)重程度分為4級(jí)[10-12]:1級(jí)為無AS,動(dòng)脈正常;2級(jí)為IMT增厚(IMT≥1 mm),但尚無明顯斑塊;3級(jí)為已有斑塊形成,但動(dòng)脈管腔狹窄程度(即斑塊處血管管腔橫截面積/正常血管管腔橫截面積)<50%;4級(jí)為動(dòng)脈管腔狹窄程度≥50%。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(±s)表示,多組間比較采用方差分析,非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25,P75)表示,多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示,多組間比較采用χ2檢驗(yàn);相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析;采用多因素Logistic回歸分析探究影響T2DM患者下肢AS及其嚴(yán)重程度的因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 四組患者臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 四組患者飲酒史、N、L、TC、TG、LDL、UA比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);四組患者性別、年齡、病程、吸煙史、高血壓病史、胰島素使用史、BMI、MHR、M、HbA1c、FPG、HDL、Cr比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見表1)。

    2.2 MHR與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示,T2DM患者M(jìn)HR與BMI(rs=0.176,P<0.001)、N(rs=0.426,P<0.001)、M(rs=0.739,P<0.001)、L(rs=0.261,P<0.001)、TG(rs=0.215,P<0.001)、UA(rs=0.203,P<0.001)、Cr(rs=0.127,P=0.011)呈正相關(guān),與 TC(rs=-0.200,P<0.001)、HDL(rs=-0.630,P<0.001)、LDL(rs=-0.102,P=0.042)呈負(fù)相關(guān),與年齡(rs=0.030,P=0.556)、病 程(rs=0.014,P=0.779)、HbA1c(rs=0.031,P=0.536)、FPG(rs=0.001,P=0.990)無相關(guān)關(guān)系。

    表1 四組受試者臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Table 1 Comparison of clinical data and laboratory examination indices among the four groups

    2.3 T2DM患者發(fā)生下肢AS的影響因素分析 以發(fā)生下肢AS為因變量(賦值:是=1,否=0),以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)〔性別(賦值:男=1,女=0)、年齡(賦值:實(shí)測(cè)值)、病程(賦值:實(shí)測(cè)值)、吸煙史(賦值:有=1,無=0)、高血壓病史(賦值:有=1,無=0)、胰島素使用史(賦值:有=1,無=0)、BMI(賦值:實(shí)測(cè)值)、MHR(賦值:實(shí)測(cè)值)、HbA1c(賦值:實(shí)測(cè)值)、FPG(賦值:實(shí)測(cè)值)、Cr(賦值:實(shí)測(cè)值)〕為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,高齡、長(zhǎng)病程、吸煙史、高血壓病史、MHR升高是T2DM患者發(fā)生下肢AS的危險(xiǎn)因素,BMI升高是T2DM患者發(fā)生AS的保護(hù)因素(P<0.05,見表2)。

    表2 T2DM患者發(fā)生下肢AS影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of lower extremity atherosclerosis in T2DM patients

    2.4 T2DM患者發(fā)生2~4級(jí)下肢AS 的影響因素分析以下肢AS分級(jí)為因變量(賦值:AS 1級(jí)=1,AS 2級(jí)=2,AS 3級(jí)=3,AS 4級(jí)=4),以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,高齡是T2DM患者發(fā)生2~4級(jí)下肢AS 的危險(xiǎn)因素,吸煙史、高血壓病史、MHR是T2DM患者發(fā)生 3~4級(jí)下肢AS的危險(xiǎn)因素,長(zhǎng)病程是T2DM患者發(fā)生4級(jí)下肢AS 的危險(xiǎn)因素,BMI升高是T2DM患者發(fā)生2、4級(jí)下肢AS 的保護(hù)因素(P<0.05,見表3)。

    3 討論

    LEAD作為T2DM患者常見且較為嚴(yán)重的大血管并發(fā)癥,與T2DM患者出現(xiàn)間歇性跛行、截肢以及長(zhǎng)期臥床所致壓瘡性疼痛等相關(guān),可使患者的生活質(zhì)量顯著降低。內(nèi)皮功能損傷學(xué)說認(rèn)為體內(nèi)有多種病理生理學(xué)機(jī)制可導(dǎo)致內(nèi)皮功能發(fā)生障礙,從而加速下肢AS的進(jìn)程[13]。有研究認(rèn)為單核細(xì)胞經(jīng)多種途徑最終形成泡沫細(xì)胞后會(huì)進(jìn)一步形成粥樣斑塊,促進(jìn)AS的形成[14-15];此外,HDL功能障礙與內(nèi)皮功能障礙同樣存在相關(guān)性[16],HDL除具有抗氧化、抗炎特性外,還能夠抑制血栓形成,在AS的形成過程中具有減緩AS進(jìn)展的保護(hù)性作用[17]。MHR作為近年提出的一個(gè)可以反映氧化應(yīng)激反應(yīng)及全身炎癥的指標(biāo)[18],相關(guān)研究集中于觀察不良心血管事件遠(yuǎn)期預(yù)后、缺血性腦卒中預(yù)后、糖尿病腎病等方面,得出MHR可能與血管病變的嚴(yán)重程度及其遠(yuǎn)期預(yù)后關(guān)聯(lián)緊密的結(jié)論[19-22]。

    本研究通過對(duì)比四組患者臨床資料發(fā)現(xiàn),四組患者M(jìn)、HDL、MHR比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示M、HDL以及MHR在下肢AS的發(fā)生發(fā)展過程中可能具有重要作用。多因素Logistic回歸分析結(jié)果提示,MHR是下肢AS發(fā)生發(fā)展,尤其是發(fā)生3、4級(jí)下肢AS 的危險(xiǎn)因素,與既往國(guó)內(nèi)外關(guān)于MHR與AS關(guān)系的研究結(jié)果相一致[8]。關(guān)于MHR與下肢血管病變關(guān)系的研究目前相對(duì)較少,但CHEN等[23]在MHR對(duì)T2DM患者頸動(dòng)脈內(nèi)-中層膜厚度(CIMT)預(yù)測(cè)中的作用研究表明,基礎(chǔ)MHR與CIMT獨(dú)立相關(guān),本研究結(jié)果與之一致。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,2級(jí)下肢AS相對(duì)于1級(jí)下肢AS患者M(jìn)HR變化尚不顯著,但在3級(jí)下肢AS患者中則得出顯著結(jié)果,這可能與單核細(xì)胞在炎性反應(yīng)中后期至關(guān)緊要的促炎作用有關(guān);隨著單核細(xì)胞的不斷募集,其可能分化成巨噬細(xì)胞、積聚脂質(zhì)和膽固醇衍生物等,形成泡沫細(xì)胞并在內(nèi)膜下不斷滲透和積聚,最終形成脂肪條紋并使AS進(jìn)展[24]。本研究結(jié)果提示MHR增高的T2DM患者很大可能已經(jīng)發(fā)展至3級(jí)下肢AS 甚至4級(jí)下肢AS,即已形成下肢動(dòng)脈粥樣斑塊甚或出現(xiàn)血管狹窄,在臨床治療中應(yīng)根據(jù)患者情況及時(shí)應(yīng)用藥物調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定斑塊或行手術(shù)干預(yù)。

    表3 T2DM患者發(fā)生2~4級(jí)下肢AS 影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of grade 2-4 lower extremity atherosclerosis in T2DM patients

    本研究還發(fā)現(xiàn)四組患者性別、HbA1c、FPG、Cr比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示T2DM患者M(jìn)HR與TG、UA、Cr等呈正相關(guān),考慮下肢AS的進(jìn)展與多因素相關(guān)聯(lián),因此臨床對(duì)于T2DM患者更應(yīng)注重綜合性治療。MHR與TG呈正相關(guān)提示在T2DM的治療中除常用的他汀類藥物外,針對(duì)性地應(yīng)用貝特類調(diào)脂藥可能對(duì)下肢AS有一定的保護(hù)作用。糖尿病腎病是T2DM的微血管相并發(fā)癥,慢性炎癥在其進(jìn)展中同樣起到了重要作用[25],而通過Cr水平可看出患者的腎功能是否受損,因而MHR與Cr的正相關(guān)結(jié)果提示MHR除在T2DM患者大血管病變中具有意義外,在微血管病變中或許同樣值得更深入的探討研究。此外,腎功能下降的患者有時(shí)會(huì)伴有UA水平升高,但本研究排除了此類患者,因而MHR與Cr及UA的Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果較為局限。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,高齡、高血壓病史、吸煙史T2DM患者是發(fā)生下肢AS的危險(xiǎn)因素,其中高齡是2~4級(jí)下肢AS 的危險(xiǎn)因素,吸煙史、高血壓病史是3、4級(jí)下肢AS 的危險(xiǎn)因素,長(zhǎng)病程則是4級(jí)下肢AS 的危險(xiǎn)因素,提示高齡、吸煙、有高血壓病史的T2DM患者與無上述危險(xiǎn)因素患者相比,下肢AS的病程進(jìn)展將會(huì)更加迅速,尤其長(zhǎng)病程患者,更易發(fā)生下肢血管閉塞,在疾病診治過程中對(duì)具有上述危險(xiǎn)因素的患者更應(yīng)提高警惕,加強(qiáng)宣教,勸導(dǎo)戒煙,改變生活習(xí)慣,在治療原發(fā)病的同時(shí)也應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)高血壓等基礎(chǔ)疾病的管理,進(jìn)行綜合治療。

    本研究多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)BMI升高是T2DM患者發(fā)生2、4級(jí)下肢AS 的保護(hù)因素。目前國(guó)內(nèi)外研究在BMI與動(dòng)脈血管病變的關(guān)系方面尚無一致性結(jié)論。WILDMAN等[26]認(rèn)為在20~30歲人群中肥胖與主動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度(arotic pulse wave velocity,aPWV)呈正相關(guān);而DESAMERICQ等[27]則發(fā)現(xiàn)頸股脈搏波傳導(dǎo)速度(PWV)在肥胖人群中并不增加;另有研究表明BMI與PWV呈負(fù)相關(guān)[28]。本研究發(fā)現(xiàn)BMI與T2DM患者下肢AS分級(jí)呈負(fù)相關(guān),考慮其原因可能是T2DM患者合并基礎(chǔ)疾病較多,更關(guān)注體質(zhì)量控制,且患者應(yīng)用藥物、吸煙、年齡等混雜因素均可能對(duì)研究結(jié)果造成影響。若界定混雜因素,可考慮BMI與T2DM患者下肢AS的相關(guān)關(guān)系可能為U型曲線,因此分組更細(xì)化的大樣本量流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果值得期待。本研究結(jié)果表明BMI較高的T2DM患者反而不易發(fā)生下肢AS,提示對(duì)于T2DM患者是否需要過早、過多的進(jìn)行體質(zhì)量干預(yù)應(yīng)慎重考慮。

    本研究發(fā)現(xiàn)四組患者TC及LDL比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而MHR與TC、LDL呈負(fù)相關(guān),考慮可能是因?yàn)門2DM患者多為高齡,常合并其他基礎(chǔ)疾病,不依賴藥物很難將血脂控制至理想水平,因而多數(shù)患者長(zhǎng)療程服用調(diào)脂藥物并對(duì)TC及LDL水平造成影響。本研究未將患者應(yīng)用的調(diào)脂藥物納入統(tǒng)計(jì),故而組間比較未得出陽(yáng)性結(jié)果,且相關(guān)性分析呈負(fù)相關(guān)。國(guó)內(nèi)外研究表明HbA1c是預(yù)測(cè)血管并發(fā)癥的重要指標(biāo)[29-30],與T2DM患者雙下肢動(dòng)脈內(nèi)膜增厚相關(guān)[31],但本研究未得出相關(guān)陽(yáng)性結(jié)果,考慮可能與樣本量相關(guān),期待今后更多大樣本量的研究能有新的發(fā)現(xiàn)。此外,本研究未納入非糖尿病患者進(jìn)行對(duì)照,僅局限于T2DM患者,不能很好地在基線水平上進(jìn)行比較;本研究是回顧性研究、單中心試驗(yàn),具有一定的局限性。

    本研究表明MHR與T2DM患者LEAD及其嚴(yán)重程度密切相關(guān)。T2DM患者下肢AS的嚴(yán)重程度隨MHR的增高逐漸增加,并主要體現(xiàn)在3、4級(jí)下肢AS 患者中。MHR作為實(shí)驗(yàn)室血液檢測(cè)指標(biāo)的比值,簡(jiǎn)單易測(cè)量,可以廣泛應(yīng)用于臨床下肢AS及其嚴(yán)重程度的篩查和預(yù)測(cè)中,便于在臨床工作中更好地分級(jí)管理AS患者。當(dāng)T2DM患者M(jìn)HR增高時(shí)應(yīng)高度警惕下肢AS的發(fā)生,有針對(duì)性地完成下肢血管超聲、踝肱指數(shù)(ABI)、趾肱指數(shù)(TBI)等相關(guān)檢查,并及時(shí)給予防治措施,加強(qiáng)對(duì)患者的宣教。

    作者貢獻(xiàn):韓孟冉進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì),數(shù)據(jù)收集,統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,撰寫論文;敖娜進(jìn)行論文的修訂;敖娜、王鶴、金實(shí)負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校;王鶴、金實(shí)進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析;韓孟冉、楊晶進(jìn)行數(shù)據(jù)整理、結(jié)果的分析與解釋;都健對(duì)文章整體負(fù)責(zé),監(jiān)督管理。

    本文無利益沖突。

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