中藥抑制胃癌淋巴轉(zhuǎn)移基礎(chǔ)研究進(jìn)展

★ 劉宏根 賈英杰（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科 天津 300193）

胃癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤，相比日本和韓國(guó)，我國(guó)初診胃癌患者以中晚期居多［1］，多數(shù)胃癌患者就診時(shí)伴有淋巴轉(zhuǎn)移。淋巴轉(zhuǎn)移是胃癌常見的轉(zhuǎn)移方式之一［2］。淋巴轉(zhuǎn)移在臨床上可作為診斷胃癌分期及預(yù)測(cè)預(yù)后的重要指標(biāo)［3］。臨床上對(duì)于淋巴轉(zhuǎn)移的胃癌患者，采用以手術(shù)為主的綜合治療。但目前存在手術(shù)切除淋巴結(jié)數(shù)目不足、術(shù)后局部復(fù)發(fā)等問題［4］，如何克服此類問題是目前研究的重點(diǎn)。中醫(yī)藥作為傳統(tǒng)治療疾病的方法，幾千年來在預(yù)防疾病和診治疾病中發(fā)揮著重要作用。中醫(yī)藥在抗腫瘤方面發(fā)揮著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，在預(yù)防腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、減少腫瘤血管生成、減輕放化療后不良反應(yīng)和延長(zhǎng)患者生存時(shí)間等多方面發(fā)揮獨(dú)特作用［5］。近些年有學(xué)者報(bào)道中醫(yī)藥能夠抑制腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移，并從機(jī)制方面進(jìn)行了探索［6］。本文從胃癌淋巴轉(zhuǎn)移診斷、中醫(yī)藥抑制淋巴生成可能機(jī)制狀況等方面進(jìn)行歸納，以期為中醫(yī)藥防治胃癌淋巴轉(zhuǎn)移提供新的思路。

1 胃癌淋巴轉(zhuǎn)移的診斷

胃癌淋巴轉(zhuǎn)移是影響胃癌分期及預(yù)后的重要因素。因此如何準(zhǔn)確的診斷胃癌淋巴轉(zhuǎn)移狀態(tài)在診斷和治療中極其重要。目前術(shù)前常用超聲胃鏡、多層螺旋CT、快速磁共振成像和正電子發(fā)射體層成像（PET）等對(duì)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估［7］；術(shù)中常采用瘤體注射美藍(lán)發(fā)現(xiàn)可能轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)［8］；在術(shù)后病理診斷過程中，采用常規(guī)染色評(píng)價(jià)淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移，對(duì)于淋巴微轉(zhuǎn)移患者，采用免疫組化進(jìn)行染色來評(píng)價(jià)常規(guī)陰性淋巴是否存在轉(zhuǎn)移［9］。

2 胃癌淋巴轉(zhuǎn)移機(jī)制研究

胃癌淋巴轉(zhuǎn)移主要包括以下步驟：胃癌細(xì)胞浸透上皮基底膜繼而滲入深部結(jié)締組織；趨化運(yùn)動(dòng)侵入淋巴管或微淋巴管腔；運(yùn)動(dòng)至淋巴結(jié)皮質(zhì)被膜下；淋巴竇內(nèi)大量增殖；淋巴結(jié)受侵犯；轉(zhuǎn)移的淋巴液回流胸導(dǎo)管和右淋巴管［10-11］。胃癌淋巴轉(zhuǎn)移涉及一系列分子和基因的變化，如E-鈣黏附蛋白（E-cadherin）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）、乙酰肝素酶（heparanase，HPA）、CCR7和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等［12-14］；同 時(shí)還涉及一系列通路的改變，例如VEGF-C/VEGF3R通路、SDF-1/CXCR4通路、免疫微環(huán)境相關(guān)通路、EMT相關(guān)分子通路等［15-17］。目前胃癌淋巴轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚未被完全闡明。

3 中藥對(duì)淋巴轉(zhuǎn)移的抑制作用機(jī)制

目前研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可抑制胃癌淋巴轉(zhuǎn)移的各個(gè)步驟，可改變腫瘤干細(xì)胞、抑制胃癌細(xì)胞的增值、改變細(xì)胞黏附、改變基質(zhì)的降解、改變趨化運(yùn)動(dòng)及新生淋巴管的生成等多方面。

3.1 中藥改變腫瘤干細(xì)胞 腫瘤干細(xì)胞在腫瘤復(fù)發(fā)、耐藥性和侵襲轉(zhuǎn)移方面都發(fā)揮作用，近些年研究發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞參與腫瘤誘導(dǎo)的淋巴管生成，可促進(jìn)淋巴轉(zhuǎn)移［18］。腫瘤干細(xì)胞作為治療淋巴轉(zhuǎn)移潛在的靶點(diǎn)，為治療胃癌淋巴轉(zhuǎn)移帶來新的希望。研究發(fā)現(xiàn)中藥消痰散結(jié)湯通過Notch1信號(hào)能夠抑制胃癌干細(xì)胞樣細(xì)胞的細(xì)胞增殖和VEGF的分泌，影響胃癌細(xì)胞的生物學(xué)特征［19］。賀東黎等［20］發(fā)現(xiàn)中藥單體姜黃素可以通過阻斷ATK/FoxM1信號(hào)通路抑制胃癌干細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡。中藥可通過改變腫瘤干細(xì)胞狀態(tài)影響胃癌淋巴轉(zhuǎn)移。

3.2 中藥改變腫瘤細(xì)胞增殖 腫瘤細(xì)胞的無限增殖是腫瘤的基本特性，當(dāng)原發(fā)腫瘤發(fā)展到一定階段，腫瘤會(huì)侵犯周圍組織并引起轉(zhuǎn)移?？刂颇[瘤的無限增殖可能為抑制胃癌淋巴轉(zhuǎn)移的一種方法。PCNA是DNA聚合酶重要的輔因子，與細(xì)胞的增殖密切相。研究發(fā)現(xiàn)PCNA異常表達(dá)可促進(jìn)胃癌細(xì)胞淋巴轉(zhuǎn)移，孫曉紅等［21］研究發(fā)現(xiàn)中藥防風(fēng)可通過下調(diào)PCNA抑制胃癌SGC-7901細(xì)胞的增殖。Ki-67是另一個(gè)被認(rèn)為與細(xì)胞增殖情況密切相關(guān)的指標(biāo)，目前研究發(fā)現(xiàn)與淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，在裸鼠細(xì)胞模型中，健脾中藥胃腸安顆粒通過抑制Ki-67抑制胃癌裸鼠皮下移植瘤生長(zhǎng)的作用，抑制腫瘤細(xì)胞增殖［22］。中醫(yī)藥通過抑制細(xì)胞增殖進(jìn)而抑制胃癌淋巴轉(zhuǎn)移。

3.3 中醫(yī)藥改變細(xì)胞黏附 黏附在腫瘤細(xì)胞的淋巴轉(zhuǎn)移過程中起重要作用，癌細(xì)胞間黏附減弱，腫瘤細(xì)胞發(fā)生脫落，與淋巴結(jié)基質(zhì)成分的黏附癌增強(qiáng)，細(xì)胞通過淋巴管進(jìn)入淋巴結(jié)，引起淋巴轉(zhuǎn)移。E-鈣黏附蛋白介導(dǎo)細(xì)胞間的黏附反應(yīng)，對(duì)維持細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞黏附有重要作用，低表達(dá)E-鈣黏附蛋白可導(dǎo)致胃癌細(xì)胞黏附性降低，促進(jìn)了胃癌的淋巴轉(zhuǎn)移。毛竹君等［23］通過MTT檢測(cè)中藥對(duì)胃癌細(xì)胞侵襲力的影響，發(fā)現(xiàn)中藥四藤方可降低人胃癌細(xì)胞株BGC823細(xì)胞上皮E-鈣黏附蛋白，抑制人胃癌細(xì)胞侵襲力。同樣王杰等［24］也發(fā)現(xiàn)蟾毒靈通過改變E-鈣粘蛋白表達(dá)抑制胃癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。目前與淋巴轉(zhuǎn)移相關(guān)的黏附因子（如骨橋蛋白、S100A11）很多，但中藥是否通過影響這類黏附因子發(fā)揮作用需要進(jìn)一步研究。

3.4 中醫(yī)藥改變基質(zhì)的降解 胃癌侵襲需破壞細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，金屬蛋白酶、尿激酶型纖溶酶原激活劑和乙酰肝素酶是目前證實(shí)的細(xì)胞外基質(zhì)的分子標(biāo)記物。金屬蛋白酶是目前公認(rèn)為最強(qiáng)烈的腫瘤細(xì)胞侵襲分子指標(biāo)。MMP的高水平表達(dá)能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分離和提高腫瘤細(xì)胞侵襲力，促進(jìn)胃癌淋巴轉(zhuǎn)移。在裸鼠轉(zhuǎn)移瘤模型中，柴可群等［25］發(fā)現(xiàn)益胃飲可通過下調(diào)MMP-9抑制小鼠肺轉(zhuǎn)移瘤的形成與轉(zhuǎn)移。郭勇等［26］在裸鼠模型中同樣發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方藤梨根制劑可能是通過下調(diào)乙酰肝素酶mRNA表達(dá)來抑制胃癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。有報(bào)道消痰散結(jié)方和參術(shù)膠囊可調(diào)節(jié)尿激酶型纖溶酶原激活劑減少侵襲轉(zhuǎn)移。中藥通過改變基質(zhì)的降解進(jìn)而抑制胃癌淋巴轉(zhuǎn)移。

3.5 中醫(yī)藥抑制細(xì)胞趨化運(yùn)動(dòng) 趨化因子及其受體在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移中起著重要的“導(dǎo)向”作用，在趨化因子的導(dǎo)向作用下腫瘤細(xì)胞可向淋巴結(jié)定向轉(zhuǎn)移。在胃癌腫瘤組織中，淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)上調(diào)SDF-1的表達(dá)，同時(shí)腫瘤細(xì)胞CXCR4的表達(dá)也上調(diào)，通過SDF-1/CXCR4反應(yīng)軸促進(jìn)胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至淋巴管［27］。其他許多研究也證實(shí)在胃癌中CXCR4表達(dá)與淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在裸鼠模型中，健脾養(yǎng)正消癥方可下調(diào)CXCR4表達(dá)，抑制種植瘤的生長(zhǎng)［28］。通過中藥抑制細(xì)胞趨化運(yùn)動(dòng)為抑制淋巴轉(zhuǎn)移提供一種新的思路。

3.6 中醫(yī)藥抑制新生淋巴管生成 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子及其受體是目前研究證實(shí)最強(qiáng)烈的促進(jìn)胃癌淋巴管新生的因子。VEGF-C/D是腫瘤相關(guān)新生淋巴管道形成過程中極為重要的信號(hào)調(diào)節(jié)因子。VEGF-C/D通過與受體VEGFR-3結(jié)合后，引起下游分子磷酸化，促使淋巴內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移和存活而形成新生的淋巴管道，為腫瘤細(xì)胞發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移提供有利條件。目前VEGF-C和VEGF-D在臨床中作為評(píng)價(jià)淋巴轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素抑制了VEGF-C和淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的增殖進(jìn)而抑制淋巴管生成［29］。顏兵等［30］同樣發(fā)現(xiàn)了中藥提取物β-欖香烯可通過調(diào)控VEGF-C/VEGFR-3信號(hào)通路抑制胃癌裸鼠移植瘤淋巴管生成。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）/c-Met通路是一條不依賴VEGF-C/VEGFR-3可直接促進(jìn)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的增殖通路［31］。高山等［32］探討華蟾素注射液對(duì)人淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和管狀結(jié)構(gòu)形成的影響的研究中發(fā)現(xiàn)華蟾素注射液可通過改變并下調(diào)HGF蛋白，進(jìn)而改變下游基因的變化，最終抑制人淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及管狀結(jié)構(gòu)的形成。

3.7 其他 目前研究發(fā)現(xiàn)炎癥、乏氧等因素與腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。環(huán)氧化酶2（COX-2）可通過HER-2/neu受體途徑上調(diào)VEGF-C的表達(dá)，促進(jìn)淋巴管生成。馬乃霞等［33］研究復(fù)方烏梅散可抑制SGC-7901細(xì)胞裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)，并且抑制COX-2和VEGF-C的表達(dá)。腫瘤乏氧因子HIF-1α與腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可通過改變乏氧因子HIF-1α進(jìn)而抑制淋巴轉(zhuǎn)移［34］。

4 總結(jié)和展望

胃癌淋巴轉(zhuǎn)移可貫穿胃癌發(fā)生發(fā)展的全過程。胃癌淋巴轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟多因素影響的復(fù)雜過程，涉及多種基因及通路的變化。中醫(yī)藥通過影響不同分子在各個(gè)階段抑制淋巴轉(zhuǎn)移，為中醫(yī)學(xué)抗腫瘤治療帶來了新的契機(jī)。在未來的研究方向上，要繼續(xù)深入研究淋巴轉(zhuǎn)移的機(jī)制，尋找中醫(yī)作用靶點(diǎn)，提高中醫(yī)藥治療胃癌的療效。