紅景天苷藥理作用及其機制研究進展

史才興，梁水菁，李建璋，韓豐澤，丁奕文，賀雅婷，李曉琎

（濟寧醫(yī)學院，山東 濟寧 272067）

紅景天（Rhodiola），又名羅森根，薔薇根景天，屬于景天科多年生草本植物，極具營養(yǎng)價值，在我國東北、四川和西藏等地區(qū)廣泛生長，是一種具有食用價值和藥用價值的多功能植物，在我國具有幾千年的應用歷史。大量研究發(fā)現(xiàn)，該藥材具有抗氧化、抗炎、抗癌、調(diào)節(jié)代謝和神經(jīng)保護等功效，可用于神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、糖尿病、癌癥等許多疾病的治療。紅景天的根莖中可以分離出多種化學活性成分，例如苯丙烷、苯乙醇衍生物、黃烷類、單萜、三萜和酚酸等[1]。紅景天苷（Salidroside）是從紅景天根莖中分離出的主要活性成分之一，廣泛存在于紅景天屬的所有物種中，是一種酚類天然產(chǎn)物?，F(xiàn)代研究表明，在臨床實踐和試驗研究中，紅景天苷具有多種藥理活性，包括抗炎、抗氧化、抗癌、抗代謝失調(diào)和神經(jīng)保護等[2]。作用溫和、安全廉價，同時少有不良反應發(fā)生，具有長期使用的優(yōu)勢?；诖耍狙芯靠偨Y(jié)與歸納了近3 年紅景天苷在不同疾病的藥理作用及相關機制，為其后續(xù)基礎研究提供可靠依據(jù)。

1 抗炎

炎癥是人體生理和病理過程中的適應性變化，是機體對組織損傷和感染等有害刺激的重要防御機制。然而，過度的炎癥反應反而會導致多種人體功能障礙。由于炎癥反應往往在疾病的進展過程中起著重要的作用，直接影響著疾病的損害程度和預后，所以抗炎治療已成為重要的治療方法。目前已證實紅景天苷的抗炎活性可用于多種疾病的治療，如關節(jié)炎、腸炎、血管炎癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥等[3-5]，其機制與紅景天苷能夠抑制NF-κB的磷酸化進而影響一系列相關的信號通路有關。有學者利用前交叉韌帶橫斷（anterior cruciate ligament transection, ACLT）誘導的骨關節(jié)炎大鼠為實驗模型進行研究，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以抑制NF-κB的磷酸化，降低腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α, TNF-α）、血管細胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule-1,VCAM）、基質(zhì)金屬蛋白酶-13（matrix metalloproteinase-13, MMP-13）和白介素-17（interleukin-17,IL-17）等分子的表達，促進細胞內(nèi)膠原蛋白和聚糖的產(chǎn)生，從而促進軟骨細胞增殖，對骨質(zhì)疏松和軟骨退行性變有一定的預防和治療作用[3]。此外，Liu等[4]發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以下調(diào)白介素-1β（interleukin-1β,IL-1β）和TNF-α 等炎癥因子的表達，上調(diào)抗炎因子IL-10的表達來緩解腸道損傷。Li 等[5]研究了紅景天苷對酒精性脂肪肝的干預作用，結(jié)果顯示紅景天苷可以下調(diào)Notch依賴的丙酮酸脫氫酶磷酸酶1（Pyruvate dehydrogenase phosphatase 1,PDP1）和誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）的表達，抑制NF-κB的激活；還可以降低巨噬細胞中TNF-α、IL-1β和IL-6 的生成量，減輕炎癥反應，干預酒精性脂肪肝的進展，且這種作用隨給藥劑量增大，效果明顯增強。近年來，研究人員還發(fā)現(xiàn)IL-33可以與兩組先天淋巴樣細胞（Group innate lymphoid, ILC2s）上的IL-33 受體ST2 結(jié)合，并在其他炎癥細胞的輔助下產(chǎn)生炎癥因子，誘發(fā)過敏性氣道炎。而紅景天苷可以阻斷IL-33/IL-33R（ST2）軸，抑制ILC2s的成熟和積累，減輕氣道黏液的分泌和氣道炎癥，有望成為過敏性哮喘的潛在治療藥物。

2 抗氧化作用

人體在代謝過程中會產(chǎn)生自由基，導致蛋白質(zhì)、脂肪酸、核酸等生物大分子氧化。人體內(nèi)高濃度的自由基會引起氧化應激，從而破壞體內(nèi)氧化還原平衡，引起各種慢性疾病。研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷的抗氧化作用對肝損傷、腦和心肌缺血再灌注、糖尿病帶來的并發(fā)癥等多種疾病都有一定治療作用。Lin等[6]用CCL4誘導的肝損傷大鼠為實驗模型，評估紅景天苷的抗氧化作用。結(jié)果表明，紅景天苷可以提高肝組織中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）、過氧化氫酶（catalase, CAT）和谷胱甘肽（glutathione-SH,GSH）活性，抑制活性氧積累，恢復線粒體結(jié)構(gòu)和功能，減輕CCL4誘導的毒性損傷。Yin等[7]在探討紅景天苷對大鼠大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion,MCAO）模型的影響時發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可以靶向抑制STAT-3的表達，下調(diào)IL-6、TNF-α、單核細胞趨化蛋白（Monocytechemoattractantprotein-1,MCP-1）和 NF-κ-B2 的產(chǎn)生，維持 Th17 和 Treg 細胞的平衡，減輕MCAO大鼠神經(jīng)功能缺損和梗死面積，逆轉(zhuǎn)大鼠腦組織氧化應激，抑制MCAO 大鼠腦細胞凋亡。Hu 等[8]以人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVECs）為模型，來評估紅景天苷對糖尿病血管內(nèi)皮功能障礙的影響。結(jié)果顯示紅景天苷可以抑制細胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species, ROS）和丙二醛（malondialdehyde,MDA）的生成，促進AMPK磷酸化和抑制NFB p65 和NLRP3 炎癥小體的活化來緩解內(nèi)皮細胞炎癥和氧化應激。Liu 等[9]用紅景天苷預處理H9C2 細胞，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以上調(diào)miR-21 的表達，抑制氧化應激和炎癥的發(fā)生，提高細胞活力，改善心肌缺血再灌注損傷。

3 抗癌作用

由于傳統(tǒng)化療藥物有嚴重的毒副作用，近年來研究人員致力于尋找高效低毒的天然藥物。已有多篇文獻報道了紅景天苷對癌癥的治療作用，包括肺癌，胃癌，胰腺癌等。

大量研究證明了紅景天苷對肺癌的抑制作用。Ren 等[10]用不同劑量的紅景天苷處理非小細胞肺癌（Non- small cell lung carcinoma, NSCLC）細 胞 株A549，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以抑制NSCLC細胞的存活、遷移和侵襲，該機制與紅景天苷可以上調(diào)A549細胞中miR-195 的表達來抑制 AKT、MEK 和 ERK 的磷酸化進而阻斷AKT 和MEK/ERK 信號通路有關。另外，Zhu 等[11]發(fā)現(xiàn)紅景天苷抑制肺癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移還可以通過調(diào)控異常MicroRNAs 的靶基因（miR-103-3p/Mzb1）來實現(xiàn)。

有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞可通過特定機制誘導基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2, MMP-2）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）的分泌來促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。研究[12]發(fā)現(xiàn)紅景天苷具有抑制胃癌（gastric cancer, GC）細胞增殖、遷移、侵襲和誘導細胞凋亡的作用，其機制與其可抑制MMP-2的分泌，下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2、p21、RhoA、p-ROCK1 和波形蛋白（Vimentin, VIM）的表達，上調(diào)促凋亡蛋白Bax、cleaved caspases 的生成有關。Li 等[13]用不同劑量的紅景天苷處理WIT49 和RM1 細胞發(fā)現(xiàn)其可以逆轉(zhuǎn)miR-891b 在癌細胞的過量表達來抑制PI3K/Akt/mTOR和NF-κB信號通路，減少癌細胞增殖和轉(zhuǎn)移相關蛋白MMP-2和Vimentin的生成，上調(diào)腫瘤抑制基因p53、p21 的表達，使凋亡相關蛋白caspase-3、caspase-9 水平增加，進而促進細胞凋亡，顯著降低細胞的活力，抑制Wilms 腫瘤細胞的生長、遷移和侵襲。黏著斑激酶（focal adhesion kinase, FAK）可以在一些晚期實體癌中過表達和激活，從而促進腫瘤細胞的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。Qi等[14]經(jīng)實驗證明紅景天苷可以抑制肺癌細胞的遷移與增殖，其機制與紅景天苷可以降低黏著斑激酶（focal adhesion kinase,FAK）和血清肌酐（serum creatinine,Scr）的磷酸化，減少ROS 的產(chǎn)生，從而抑制ROS 介導的Scr相關信號通路有關。

Huang 等[15]發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以抑制JAK2/STAT3信號通路和激活caspase-9 依賴性凋亡通路，使骨肉瘤細胞在G（0）/G（1）期阻滯，降低腫瘤細胞成熟能力和活力，抑制骨肉瘤細胞的侵襲并誘導細胞凋亡，并且紅景天苷的這種藥理作用呈劑量依賴性。Chen等[16]發(fā)現(xiàn)紅景天苷和KC7F2（低氧誘導因子1 抑制劑）可以抑制胰腺癌BxPC-3細胞因缺氧導致的低氧誘導因子1α（hypoxia-inducible factor 1 α, HIF-1α）過表達和賴氨酸氧化酶樣蛋白2（lysyl oxidase-like protein 2,LOXL2）的產(chǎn)生，從而下調(diào)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition, EMT），抑制腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移。

4 調(diào)節(jié)代謝

4.1 脂蛋白代謝和動脈粥樣硬化的調(diào)節(jié)因子 氧化低密度脂蛋白（oxidized low densitylipoprotein,Ox-LDL）誘導的內(nèi)皮損傷是動脈粥樣硬化的起始和發(fā)病機制之一。Zhao 等[17]經(jīng)實驗發(fā)現(xiàn)紅景天苷可逆轉(zhuǎn)Ox-LDL 誘導的人臍靜脈內(nèi)皮細胞（human umbilical vein endothelial cells, HUVECs）損傷，減少乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）釋放，進而預防和治療動脈粥樣硬化，降低心肌梗死和冠心病等心血管疾病的發(fā)病率。周等[18]發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以激活Nrf2/HO-1 信號通路及下調(diào)PPARγ、C/EBPα、SREBP-1c、aP2、adiponectin 等脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子的表達從而顯著抑制3T3-L1前脂肪細胞分化和脂肪生成。

4.2 葡萄糖代謝和胰島素抵抗 microRNA-370 位于miR-122的上游，可以直接調(diào)節(jié)miR-122的表達來間接影響糖代謝。張等[19]在給予STZ 誘導的2 型糖尿病模型小鼠紅景天苷后，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以通過抑制microRNA-370 的活性來抑制miR-122 的表達，從而激活AMPK信號通路使糖異生過程中的關鍵酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase,G6Pase）的表達量下降，抑制糖異生，降低空腹血糖，進而改善2 型糖尿病小鼠糖代謝紊亂。You 等[20]用高脂飲食喂養(yǎng)誘導的胰島素抵抗小鼠和棕櫚酸鹽處理的C2C12 肌管進行體內(nèi)體外實驗，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以通過激活AMPK/SIRT1信號通路，調(diào)節(jié)線粒體質(zhì)量控制和功能，抑制ROS的產(chǎn)生，減輕胰島素抵抗。

5 神經(jīng)保護作用

阿爾茨海默癥（Alzheimer's Disease,AD）是由于淀粉樣蛋白前體蛋白（amyloid precursor protein,APP）裂解、Aβ 淀粉樣蛋白沉積和過度磷酸化的tau 蛋白聚集合并導致突觸強度降低、突觸損失和神經(jīng)變性的一種神經(jīng)退行性疾病[21]?，F(xiàn)已證明紅景天苷可以通過激活PI3K/Akt/mTOR 信號，降低可溶性和不溶性的Aβ 水平，緩解突觸功能障礙，保護受損的神經(jīng)元，減輕阿爾茨海默癥的病理進展，并改善行為癥狀。Li 等[22]以AD 小鼠模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以抑制大腦氧化/亞硝酸鹽損傷和IL-6、TNF-α 的表達水平，降低海馬神經(jīng)元的凋亡率，減輕AD 相關小鼠記憶和學習障礙的影響。還有研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可以通過抑制NF-κB信號通路相關分子的磷酸化，來調(diào)節(jié)NF-κB 信號通路，抑制炎癥因子的生成，降低Aβ的產(chǎn)生，改善阿爾茲海默癥[23]。

帕金森?。≒arkinson's disease, PD）是一種慢性進行性的神經(jīng)退行性疾病，特發(fā)性帕金森病是因為中腦黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元變形，進而損害黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)的功能[24]。目前有大量研究證明紅景天苷也可作為治療帕金森病的候選藥。Zhou等[25]對1-甲基-4-苯基吡啶（MPP+）誘導的帕金森病PC12細胞模型進行紅景天苷預處理，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可有效緩解MPP+的細胞毒性作用，減少ROS、MDA 的生成和炎癥因子的釋放，下調(diào)caspase-9、caspase-3、Bax 的表達，促進 Bcl-2 的表達，抑制神經(jīng)細胞凋亡。

Wu 等[26]以戊苯四唑（pentylenetetrazole, PTZ）誘導的驚厥大鼠為研究對象，證明紅景天苷可激活Nrf2-ARE 信號通路，抑制氧化應激和神經(jīng)炎癥反應，改善認知障礙，并挽救CA3區(qū)的錐體神經(jīng)元數(shù)量的減少，進而起到抗驚厥和神經(jīng)保護作用。紅景天苷還可以通過AMPK 磷酸化激活SIRT1 依賴的Nrf-2/HO-1信號通路，抑制炎癥反應和氧化應激，改善大鼠的認知功能障礙。

6 其他作用

除了上述藥理作用外，Wei 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷還可以減少動靜脈血栓的形成，其機制為紅景天苷可以調(diào)節(jié)AKT/GSK3β信號通路來抑制凝血酶誘導的血小板聚集和ATP的釋放，抑制血栓形成，降低心血管疾病的發(fā)生，其可能是一種治療血栓或心血管疾病的新型治療藥物。最新研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)紅景天苷具有免疫刺激特性，在感染利什曼原蟲的機體內(nèi)可以通過上調(diào) NF-κB、iNOS 基因的表達，使 NO 和ROS 的水平增加來殺死細胞內(nèi)的寄生蟲，還可以通過增加T 細胞的數(shù)量，增強機體免疫作用，進而治療由利什曼原蟲引起的傳染性疾病[28]。Li 等[29]發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以顯著上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF 和GDNF的表達，誘導施萬細胞增殖，促進損傷大鼠坐骨神經(jīng)的再生和功能恢復。

在藥物相互作用方面，紅景天苷能夠改變四種探針藥物在大鼠體內(nèi)的主要藥代動力學參數(shù)，可誘導細胞色素P450 酶（Cytochrome P450, CYP）的多種亞型，如 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9 和CYP3A4 的活性，影響相關藥物在機體內(nèi)的代謝。同時，紅景天苷可以下調(diào)耐藥細胞系CEM-C1 和敏感細胞系CEMC7 細胞中c-Myc 基因的表達水平，誘導CEM-C1 和CEM-C7細胞凋亡和自噬，克服CEM-C1細胞對地塞米松的耐藥性[30]。另外，Vasileva 等[31]作者發(fā)現(xiàn)紅景天苷和姜黃素聯(lián)用對大鼠慢性輕度應激性抑郁有較好的治療作用。

7 結(jié)語與展望

紅景天苷具有廣泛的藥理活性，它可以治療缺血再灌注帶來的損傷、動脈粥樣硬化、帕金森病、阿爾茨海默癥、癌癥等疾病，為臨床相關疾病的治療提供了可靠的依據(jù)。但是對于紅景天苷在抗炎或者抗氧過程中所涉及的具體信號通路還有太多的不明確關系，其研究尚停留在實驗基礎階段；另外關于紅景天苷制劑以及紅景天苷與其它藥物聯(lián)合用藥的研究較少，針對紅景天苷的臨床應用研究十分有限，對于其所帶來的對機體有害的作用也不明確，所以說對紅景天苷開發(fā)利用仍存在廣闊的研究和開發(fā)空間。