DTNBP1基因及其多態(tài)性與精神疾病的關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展*

周 岑 王曉東 王冬思 孫 凱 王春濤

目前，中國經(jīng)濟(jì)不斷發(fā)展，人們的生活、工作和心理調(diào)節(jié)能力也在不斷發(fā)生著變化，精神心理壓力的逐漸增加，導(dǎo)致了多種精神心理問題的出現(xiàn)。在對近10年來的精神疾病患病率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)，不僅發(fā)病人數(shù)顯著增加，還存在明顯的人群差異現(xiàn)象[1]。精神疾病會出現(xiàn)明顯的心理和行為障礙，并表現(xiàn)出妄想、幻覺和情感障礙等臨床癥狀，分為神經(jīng)癥和精神病，導(dǎo)致患者的社會功能、人際關(guān)系和生活能力嚴(yán)重下降。臨床方面，患者若診斷為神經(jīng)癥，會表現(xiàn)出焦慮、抑郁等不愉快的內(nèi)心體驗(yàn)和軀體的不適，但一般不會與社會脫節(jié)，還會要求治療、主動尋醫(yī)；精神病患者則相反，其不僅表現(xiàn)為高級神經(jīng)活動失調(diào)和精神、行為的異常，還會出現(xiàn)嚴(yán)重的認(rèn)知、情感和行為紊亂，并伴隨有自殺傾向[2]。常見的精神疾病主要包括精神分裂癥、雙相情感障礙、抑郁癥和甲基苯丙胺精神病等，這些疾病的發(fā)病機(jī)制均未明確，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)及時就醫(yī)，并要求患者家屬在生活方面多加關(guān)注，及時疏導(dǎo)患者，解決其心理困擾，避免悲劇的發(fā)生?，F(xiàn)階段，肌營養(yǎng)不良短小蛋白結(jié)合蛋白1(Dystrobrevin Binding Protein 1，DTNBP1)作為精神分裂癥的易感基因之一，其突變不僅與雙相情感障礙、抑郁癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、尼古丁和阿片依賴但無酒精依賴的上癮行為相關(guān)聯(lián)，還參與多種精神疾病表型的調(diào)節(jié)[3]。因此，DTNBP1基因的單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism，SNP)與精神疾病之間的關(guān)聯(lián)研究受到了越來越多的關(guān)注，科學(xué)家們試圖探索并發(fā)現(xiàn)該基因與多種精神疾病發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)。

1 DTNBP1基因編碼產(chǎn)物的生物學(xué)功能

DTNBP1基因位于6p22.3，有10個外顯子，長度為140 258 bp，其所編碼的小肌蛋白結(jié)合蛋白(dysbindin-1)有dysbindin-1A、-1B和-1C這3種同工型[4]。上述三種同工型均在神經(jīng)元細(xì)胞中高度表達(dá)，其中dysbindin-1C會對神經(jīng)的發(fā)生和發(fā)育產(chǎn)生一定的影響，如若缺乏，會導(dǎo)致海馬苔蘚細(xì)胞成熟受到抑制，發(fā)生神經(jīng)元發(fā)育延遲等現(xiàn)象[5]，與大腦發(fā)育緊密相關(guān)[6]。Dysbindin-1蛋白的不同亞型，也會對神經(jīng)發(fā)育起到調(diào)節(jié)作用，共同參與構(gòu)成溶酶體相關(guān)細(xì)胞器復(fù)合物1(BLOC-1)[7]。BLOC-1主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，其亞基能夠?qū)δな荏w表達(dá)和突觸后受體的溶酶體傳遞發(fā)揮調(diào)控作用[8]，而dysbindin-1蛋白作為該復(fù)合物的組成成分，主要于小腦、紋狀體和海馬的軸突或突觸末端發(fā)揮相應(yīng)效能[9]。BLOC-1不穩(wěn)定，則dysbindin-1蛋白合成、功能障礙，導(dǎo)致大腦突觸電路發(fā)生異常[10]，突觸后神經(jīng)遞質(zhì)受體的表達(dá)也會受到相應(yīng)的抑制，可能對精神疾病的發(fā)生具有一定的影響。

目前，探索DTNBP1基因生物學(xué)功能的研究已廣泛開展，Yuan Q等[11]發(fā)現(xiàn)dysbindin-1蛋白生成減少會抑制皮質(zhì)興奮性神經(jīng)元的胞吐作用，導(dǎo)致腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)合成減少，阻礙興奮性神經(jīng)元上抑制性突觸的形成，最終導(dǎo)致前額葉皮層功能改變，產(chǎn)生類似于精神分裂癥的癥狀[12]。Numakawa T等[13]則發(fā)現(xiàn)dysbindin-1蛋白過表達(dá)會促進(jìn)蛋白激酶B(Protein Kinase B)磷酸化，保護(hù)皮質(zhì)興奮性神經(jīng)元，并參與調(diào)控PI3-激酶-Akt信號通路的活性。除此之外，dysbindin-1蛋白還能與兩種小肌營養(yǎng)蛋白(dystrobrevin)結(jié)合，參與構(gòu)成肌營養(yǎng)不良蛋白-糖蛋白復(fù)合體(Dystrophin-Glycoprotein Complex，DGC)。DGC是突觸基底膜的組成成分，可以通過調(diào)控突觸活性影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信號傳遞[14]。綜上，DTNBP1基因所編碼的dysbindin-1蛋白不僅具有調(diào)控興奮性神經(jīng)元活性、神經(jīng)元間信號傳導(dǎo)的功能，還在突觸形成、突觸間化學(xué)信號傳遞以及突觸活動中發(fā)揮重要作用。

2 DTNBP1基因?qū)ι窠?jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)

精神疾病的發(fā)生與神經(jīng)遞質(zhì)及其受體功能障礙之間可能存在關(guān)聯(lián)，而DTNBP1基因主要是通過改變dysbindin-1蛋白的表達(dá)水平來對神經(jīng)遞質(zhì)及其受體進(jìn)行調(diào)控的。在分子水平上，DTNBP1基因可以對突觸前谷氨酸能傳遞起到調(diào)控作用，且dysbindin-1蛋白表達(dá)減少與前額葉神經(jīng)元中離子型谷氨酸受體N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic Acid Receptor，NMDA)所誘發(fā)的電流減少、NMDA受體亞基(NR1)表達(dá)降低密切相關(guān)[15]。在椎體神經(jīng)元中同樣發(fā)現(xiàn)，dysbindin-1蛋白的表達(dá)提高會導(dǎo)致NMDA受體發(fā)生嚴(yán)重且選擇性的功能減退[16]，且該蛋白的異常表達(dá)會導(dǎo)致海馬結(jié)構(gòu)齒狀回中谷氨酸受體表達(dá)相應(yīng)降低[17]，為dysbindin-1蛋白在谷氨酸信號通路中所發(fā)揮的作用提供實(shí)驗(yàn)支持，并對該基因與認(rèn)知障礙之間的分子機(jī)制進(jìn)行闡明。因此，DTNBP1基因表達(dá)異常，會影響dysbindin-1蛋白的表達(dá)水平，使得谷氨酸受體及其神經(jīng)傳遞發(fā)生異常。在細(xì)胞水平上進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，dysbindin-1蛋白突變的小鼠，其額葉前錐體神經(jīng)元中存在NMDA誘發(fā)的電流降低和NMDA受體亞基1的表達(dá)改變等現(xiàn)象[14]，表明dysbindin-1蛋白缺乏會下調(diào)NMDA受體的表達(dá)和功能。Tang TT等[18]對dysbindin小鼠的海馬切片進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)突觸增強(qiáng)作用是長期存在的，并與NMDA型亞基2A的神經(jīng)元細(xì)胞表面表達(dá)升高直接相關(guān)。除此之外，Glen WB Jr等[19]發(fā)現(xiàn)dysbindin-1蛋白缺乏會影響海馬突觸的可塑性及海馬依賴性記憶，導(dǎo)致前額葉皮質(zhì)谷氨酸能回路受損。綜上，dysbindin-1蛋白在NMDA系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，這可能與精神疾病患者認(rèn)知障礙的出現(xiàn)存在一定程度的關(guān)聯(lián)。

此外，還有幾項(xiàng)研究為了解dysbindin-1蛋白在多巴胺能系統(tǒng)傳遞中的調(diào)節(jié)作用而展開，發(fā)現(xiàn)dysbindin-1蛋白作為BLOC-1的組成成分，主要參與細(xì)胞內(nèi)蛋白運(yùn)輸和突觸穩(wěn)態(tài)[20]；且dysbindin-1蛋白異常表達(dá)會抑制多巴胺D2受體(D2R)運(yùn)輸，導(dǎo)致D2R在大腦皮層神經(jīng)元細(xì)胞表面的表達(dá)增加[21]。除此之外，Kumamoto N等[22]在交感神經(jīng)系統(tǒng)的嗜鉻細(xì)胞瘤(Pheochro-mocytoma Cell，PC12)中進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，抑制dysbindin-1蛋白表達(dá)，會使重組突觸相關(guān)蛋白25(Recombinant Human Synaptosomal-Associated Protein 25kDa，SNAP25)的表達(dá)發(fā)生相應(yīng)的升高，促進(jìn)多巴胺釋放；Nagai T等[23]則發(fā)現(xiàn)DTNBP1基因可能會在前額葉皮層中發(fā)生去極化，誘導(dǎo)多巴胺的釋放，并在甲基苯丙胺治療所發(fā)生的過敏現(xiàn)象中發(fā)揮作用。上述研究均可證實(shí)DTNBP1基因參與調(diào)控多巴胺、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，谷氨酸能系統(tǒng)功能障礙會導(dǎo)致多巴胺能系統(tǒng)功能亢進(jìn)；反之，谷氨酸能系統(tǒng)功能亢進(jìn)，則多巴胺釋放相應(yīng)減少。故此，DTNBP1基因不僅能對谷氨酸、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)起到調(diào)控作用，還與精神疾病的發(fā)生存在一定程度關(guān)聯(lián)，從而受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。

3 DTNBP1基因與精神疾病的關(guān)聯(lián)研究

雙相情感障礙、抑郁癥、甲基苯丙胺精神病、上癮行為等均為常見的精神疾病，且上述精神疾病之間存在著一定程度遺傳易感性方面的重復(fù)。故此，研究者們廣泛開展DTNBP1基因多態(tài)性與上述精神疾病之間的關(guān)聯(lián)研究，并對精神疾病之間遺傳易感性重復(fù)的原因進(jìn)行探索。

3.1 DTNBP1基因與雙相情感障礙 雙相情感障礙是情感性障礙的一種亞型，臨床表現(xiàn)多變，特征是反復(fù)(至少二次)出現(xiàn)情感和活動水平的明顯紊亂,既有躁狂又有抑郁發(fā)作。該病患者發(fā)病年齡較小，病情反復(fù)，治療難度較大[24]。目前，在不同地區(qū)、民族中所開展的DTNBP1基因多態(tài)性與雙相情感障礙的關(guān)聯(lián)研究，尚未獲得一致結(jié)果。Pae CU等[25]和Joo EJ等[26]均在韓國人群中展開研究，前者發(fā)現(xiàn)ACGTA、GTA單倍型與Ⅰ型雙相情感障礙之間存在著保護(hù)性關(guān)聯(lián)；后者對DTNBP1基因的rs2619522和rs760761位點(diǎn)的基因型進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，其與Ⅰ型雙相情感障礙之間的關(guān)聯(lián)尤為顯著。Breen G等[27]則發(fā)現(xiàn)rs760761和rs2005976位點(diǎn)的基因型會對蘇格蘭地區(qū)Ⅰ型雙相情感障礙患者的易感性發(fā)揮重要作用。上述研究為DTNBP1基因多態(tài)性與雙相情感障礙的表型、遺傳易感性之間存在密切關(guān)聯(lián)提供了分子遺傳學(xué)證據(jù)，且證實(shí)該基因?qū)n國、蘇格蘭地區(qū)Ⅰ型雙相情感障礙的影響更為明顯。除此之外，選擇英國人群開展的兩項(xiàng)研究，卻未獲得一致結(jié)果。Gaysina D等[28]觀察到rs3213207和rs760761位點(diǎn)的基因型、等位基因頻率在患者組和對照組中的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且攜帶有GCG和GCGT單倍型會使雙相情感障礙的發(fā)病風(fēng)險增高；但Raybould R等[29]所研究的r2619538位點(diǎn)雖與雙相情感障礙之間存在名義上的關(guān)聯(lián)，但經(jīng)校正后統(tǒng)計(jì)學(xué)意義喪失?；谏鲜鲅芯靠芍煌囼?yàn)所獲得的DTNBP1基因與雙相情感障礙相關(guān)的SNP或單倍型往往不具有重復(fù)性，出現(xiàn)這一現(xiàn)象，可能是因?yàn)檠芯繉ο笾g存在遺傳背景的差異，甚至同一國家的不同民族也會對試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生重大的影響。正因?yàn)闆]有一個群體是典型、特異或完全隔離的，所以在利用遺傳分析技術(shù)研究雙相情感障礙與DTNBP1基因的關(guān)聯(lián)時，更應(yīng)該對群體的選擇多加注意。

3.2 DTNBP1基因與抑郁癥 抑郁癥是一種情感性精神障礙,以顯著而持久的情緒低落、思維遲緩、認(rèn)知功能受損和意志活動減退為主要特征[30]。DTNBP1基因多態(tài)性與抑郁癥、重度抑郁癥之間的關(guān)聯(lián)研究結(jié)果不一。Kim JJ等[31]發(fā)現(xiàn)在韓國人群中攜帶有DTNBP1基因的ATCA和ACCC單倍型會抑制重度抑郁癥的發(fā)生；Domschke K等[32]則發(fā)現(xiàn)該基因的rs1997679和rs9370822位點(diǎn)及其單倍型與德國人群重度抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險、臨床癥狀息息相關(guān)，此外，該基因突變還會影響患者接受抗抑郁藥物治療的效果。Arias B等[33]在西班牙人群中發(fā)現(xiàn)，DTNBP1基因的rs760761位點(diǎn)的等位基因以及AACC單倍型與西酞普蘭第四周治療反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián)，提示該基因發(fā)生突變可能會影響抗抑郁治療藥物的反應(yīng)速度。但在澳大利亞和歐洲人群中進(jìn)行的關(guān)聯(lián)研究并未獲得陽性結(jié)果，Wray NR等[34]選擇的DTNBP1基因的rs2619528、rs760761、rs3213207、rs1011313、rs1018381和rs2619538位點(diǎn)與抑郁、焦慮等精神疾病無關(guān)；Kocabas NA等[35]也未發(fā)現(xiàn)rs760761和rs2619522位點(diǎn)與重度抑郁癥患者的發(fā)病年齡、自殺傾向等臨床表型以及治療反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián)。國外研究已廣泛開展，但國內(nèi)對DTNBP1基因多態(tài)性與抑郁癥之間的關(guān)聯(lián)研究較少，僅發(fā)現(xiàn)該基因的rs9476867位點(diǎn)的GG基因型和rs16876738位點(diǎn)的AG基因型會對復(fù)發(fā)性抑郁障礙患者的注意能力產(chǎn)生一定的影響[36]。上述研究不僅探討了DTNBP1基因?qū)σ钟舭Y、重度抑郁癥易感性所起到的作用，還明確了該基因?qū)εR床癥狀、藥物治療所產(chǎn)生的影響，對疾病診斷、治療的不斷深入與發(fā)展具有深遠(yuǎn)的意義。

3.3 DTNBP1基因與其他精神疾病 甲基苯丙胺精神病、躁狂型精神病、神經(jīng)質(zhì)、焦慮障礙等精神疾病的研究較為少見，但仍發(fā)現(xiàn)DTNBP1基因多態(tài)性與這些疾病存在關(guān)聯(lián)。甲基苯丙胺精神病在日本較為多見，大多數(shù)日本成年藥物濫用者僅會對甲基苯丙胺產(chǎn)生依賴，且甲基苯丙胺藥物濫用者對甲基苯丙胺的過敏現(xiàn)象不斷發(fā)展，對精神病的發(fā)作、易感性和難治性影響較大[37]。Kishimoto M等[38]針對日本人群展開研究，發(fā)現(xiàn)DTNBP1基因的rs3213207、rs2619538和rs2619539位點(diǎn)所構(gòu)建的單倍型CAA與甲基苯丙胺精神病之間存在關(guān)聯(lián)，是精神分裂癥、精神病性雙相情感障礙和甲基苯丙胺精神病之間共有的保護(hù)單倍型，而攜帶有CGT單倍型則會導(dǎo)致甲基苯丙胺精神病的發(fā)病風(fēng)險增高。但是，在馬來西亞人群中卻未發(fā)現(xiàn)DTNBP1基因的rs3213207位點(diǎn)與甲基苯丙胺依賴之間存在有任何相關(guān)性，僅證明rs3213207位點(diǎn)變異是該地區(qū)男性并發(fā)恐慌癥的主要原因[39]。DTNBP1基因不僅能夠賦予精神病性精神障礙易感性，還與情感淡漠、失語癥等陰性癥狀的關(guān)聯(lián)更為密切。Corvin A等[40]研究并確定CAT單倍型與不甚嚴(yán)重的躁狂型精神疾病之間存在關(guān)聯(lián)。除此之外，Varela-Gomez N等[41]在西班牙人群中，對首發(fā)非情感性精神病患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)rs2619539位點(diǎn)會影響患者的視覺工作記憶，單倍型GAGAC和GTGAC則與語言記憶量相關(guān)，證實(shí)該基因確實(shí)會賦予非情感性精神病易感性。另外還有一項(xiàng)基于大樣本的家系研究發(fā)現(xiàn)，在高加索人群中，rs760666位點(diǎn)與智商存在關(guān)聯(lián)，且執(zhí)行功能和rs2619522位點(diǎn)之間的相關(guān)性在早發(fā)家庭中較為常見，證實(shí)DTNBP1基因在功能性精神病的發(fā)病風(fēng)險中發(fā)揮重要作用[42]?，F(xiàn)階段，DTNBP1基因多態(tài)性與甲基苯丙胺精神病、躁狂型精神病等精神疾病之間的關(guān)聯(lián)研究仍未深入開展，且結(jié)果尚未一致。在后續(xù)的試驗(yàn)過程中，應(yīng)該選擇更多地區(qū)、民族和種群的樣本作為研究對象，并在此基礎(chǔ)上擴(kuò)大樣本量和SNP開展研究。

4 小結(jié)與展望

DTNBP1基因已被證實(shí)會對大腦發(fā)育產(chǎn)生影響，其主要是通過對多巴胺能和谷氨酸能的神經(jīng)傳遞產(chǎn)生影響來賦予精神疾病易感性，同時還參與了多巴胺能、谷氨酸能與其他神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的腦傳遞過程。此外，眾多研究還發(fā)現(xiàn)dysbindin-1蛋白的表達(dá)與大腦神經(jīng)元功能相關(guān)，并參與了各種多亞基蛋白質(zhì)復(fù)合體的組裝(例如BLOC-1)，發(fā)揮了調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架、運(yùn)輸和信號傳導(dǎo)等作用。目前，雖已開展DTNBP1基因多態(tài)性與精神疾病之間的關(guān)聯(lián)研究，但由于地區(qū)、民族和人群的差異，仍存在有許多矛盾結(jié)果。因此，在未來的研究過程中，應(yīng)不止將眼光聚焦在DTNBP1基因與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)研究上，還應(yīng)該深入探討該基因及其表達(dá)產(chǎn)物對雙相情感障礙、抑郁癥等精神疾病所產(chǎn)生的影響。由于現(xiàn)階段國內(nèi)還未深入開展該基因與精神類疾病之間的關(guān)聯(lián)研究，所以在未來的研究過程中，選擇不同遺傳背景的參與者、擴(kuò)大樣本量并納入更多有研究價值的位點(diǎn)來進(jìn)行病例對照研究，大量開展DTNBP1基因相關(guān)分子生物學(xué)的研究，對于構(gòu)建精神疾病預(yù)防治療體系都是至關(guān)重要的。