耐藥肺結(jié)核全口服化學(xué)治療方案中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2021年版)

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院/北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所中國(guó)防癆協(xié)會(huì) 《中國(guó)防癆雜志》編輯委員會(huì)

2019年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)發(fā)布的《關(guān)于耐藥結(jié)核病治療重大變化的快速通告》建議，對(duì)于既往未接受二線抗結(jié)核藥物治療且無(wú)氟喹諾酮類(lèi)藥物耐藥、非多發(fā)結(jié)核病病變或重癥肺外結(jié)核的全球耐多藥/利福平耐藥肺結(jié)核(multidrug-resistant/rifampin-resistant pulmonary tuberculosis，MDR/RR-PTB) 患者，首選全口服短程化學(xué)治療方案[1]。2020年WHO發(fā)布的全球結(jié)核病報(bào)告顯示，全球MDR/RR-PTB患者治療成功率為 57%，而使用全口服化學(xué)治療方案可獲得更高的治療成功率，并建議在國(guó)家結(jié)核病防治規(guī)劃中對(duì)這部分患者逐步停用含注射劑的短程化學(xué)治療方案[2]。至此，對(duì)于MDR/RR-PTB患者，無(wú)論是長(zhǎng)程治療方案還是短程治療方案，均推薦全口服治療[2-3]。中國(guó)防癆協(xié)會(huì)于2019年10月發(fā)布的《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年)》[4]也指出，“全口服、毒性小、更有效、少住院”將是全新耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案設(shè)計(jì)的基本考量和原則。但目前全口服化學(xué)治療方案推薦的藥物品種、劑量或方案組成多來(lái)自國(guó)外指南，部分內(nèi)容不適合我國(guó)患者，目前尚無(wú)針對(duì)我國(guó)耐藥肺結(jié)核患者的全口服化學(xué)治療方案共識(shí)。為制定符合我國(guó)實(shí)際情況的耐藥肺結(jié)核全口服化學(xué)治療方案，中國(guó)防癆協(xié)會(huì)聯(lián)合首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院和《中國(guó)防癆雜志》編輯委員會(huì)共同組織專(zhuān)家撰寫(xiě)了《耐藥肺結(jié)核全口服化學(xué)治療方案中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2021年版)》(簡(jiǎn)稱(chēng)“共識(shí)”)。本共識(shí)根據(jù)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外耐藥肺結(jié)核全口服化學(xué)治療方案的研究進(jìn)展，推薦了適用于我國(guó)耐藥肺結(jié)核患者的全口服化學(xué)治療方案，包括使用藥物種類(lèi)、劑量，以及適用患者類(lèi)型及其應(yīng)用和排除標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)，對(duì)治療過(guò)程中可能遇到的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行了解答，并強(qiáng)調(diào)了方案使用的注意事項(xiàng)，以期望提高我國(guó)耐藥肺結(jié)核的診治水平。

耐藥肺結(jié)核化學(xué)治療藥物

中國(guó)防癆協(xié)會(huì)發(fā)布的《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年)》將利福平敏感的耐藥結(jié)核病治療藥物分為一線抗結(jié)核藥物和二線抗結(jié)核藥物。一線口服類(lèi)抗結(jié)核藥物包括異煙肼(isoniazid，INH，H)與高劑量INH(high isoniazid，Hh)，利福霉素類(lèi)藥物 [包括利福平(rifampin，RFP，R)、利福噴丁(refapentine，Rpt)和利福布汀(refabutin，Rfb)]、吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA，Z)和乙胺丁醇(ethambutol，EMB，E)。二線口服類(lèi)抗結(jié)核藥物包括氟喹諾酮類(lèi)藥物 [fluoroquinolones，F(xiàn)Q；如左氧氟沙星(levofloxacin，Lfx)和莫西沙星(moxifloxacin，Mfx)]、貝達(dá)喹啉(bedaquiline，Bdq)、利奈唑胺(linezolid，Lzd)、氯法齊明(clofazimine，Cfz)、環(huán)絲氨酸(cycloserine，Cs)、德拉馬尼(delamanid，Dlm)、丙硫異煙胺(prothionamide，Pto)和口服對(duì)氨基水楊酸(p-aminosalicylic acid，PAS)。耐藥肺結(jié)核的全口服短程化學(xué)治療方案由一線或二線口服類(lèi)抗結(jié)核藥物組成。RR-PTB患者的抗結(jié)核藥物按照二線抗結(jié)核藥物分組，分為A組、B組和C組。

2020年，WHO將抗結(jié)核藥物分為A、B、C三組，A組和B組為全口服藥物，C組包括了部分注射類(lèi)藥物。A組和B組藥物為組成全口服化學(xué)治療方案的核心藥物，是制定耐藥肺結(jié)核化學(xué)治療方案的重要基礎(chǔ)。

耐藥肺結(jié)核全口服化學(xué)治療方案

一、治療原則

1.耐藥肺結(jié)核的全口服化學(xué)治療方案包括利福平敏感和RR-PTB治療方案。單耐利福平者，原則上按MDR-PTB方案治療。

2.治療強(qiáng)化期應(yīng)選擇至少4種可能有效的抗結(jié)核藥物組成方案，鞏固期應(yīng)選擇至少3種可能有效的抗結(jié)核藥物組成方案。強(qiáng)化期持續(xù)時(shí)間取決于患者痰菌檢查是否陰轉(zhuǎn)。

3.評(píng)估某種藥品在治療方案中能否有效，需要綜合多方面因素考量，包括患者個(gè)體藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱(chēng)“藥敏試驗(yàn)”)結(jié)果、患者感染來(lái)源者的藥敏試驗(yàn)結(jié)果、患者是否對(duì)存在交叉耐藥的藥物有耐藥性、患者所在地區(qū)藥物耐藥水平，以及在患者既往治療失敗的方案中是否包含這一藥品。當(dāng)治療方案中納入的藥品有效性不確定時(shí)，則該藥品不應(yīng)計(jì)入有效藥物數(shù)量。

4.根據(jù)患者年齡和體質(zhì)量，確定方案中各藥品的用藥劑量。為避免新的耐藥產(chǎn)生，應(yīng)盡可能足量使用。對(duì)于明確會(huì)產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)或不良反應(yīng)較大的藥品(如Pto、口服PAS和Cs)，可采用從低劑量逐步遞增的方法，并在3周內(nèi)達(dá)到足量。

5.推薦患者全療程接受直接面視下督導(dǎo)治療(directly observed treatment，DOT)，或與DOT具有相同效力的隨訪和督導(dǎo)模式。

6.要及時(shí)、合理地處理藥物不良反應(yīng)，減少治療中斷的發(fā)生，并預(yù)防由于嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)造成的病死率增加。

二、利福平敏感耐藥肺結(jié)核全口服化學(xué)治療方案

利福平敏感的單耐藥和多耐藥肺結(jié)核患者的全口服化學(xué)治療方案制定原則為盡量多選用一線口服類(lèi)抗結(jié)核藥物組成的4種藥品的治療方案，并選擇二線口服類(lèi)抗結(jié)核藥物進(jìn)行補(bǔ)齊。

1.INH單耐藥肺結(jié)核(isoniazid-resistant pulmonary tuberculosis，Hr-PTB)：推薦全口服化學(xué)治療方案為6～9R-Z-E-Lfx。該方案組成的推薦主要基于對(duì)5418例Hr-PTB患者的治療分析數(shù)據(jù)[5]，結(jié)果顯示，在(H)R-E-Z方案的基礎(chǔ)上加入FQ能明顯提高治療成功率[aOR(95%CI)：2.8(1.1～7.3)]，因此，推薦所有確診為Hr-PTB或等待藥敏試驗(yàn)結(jié)果但高度懷疑Hr-PTB的患者(如確診為Hr-PTB患者的密切接觸者)立即啟動(dòng)R-Z-E-Lfx方案治療；對(duì)于起始應(yīng)用2H-R-E-Z/4H-R方案后確診為Hr-PTB的患者，需在排除利福平耐藥后，接受6～9R-Z-E-Lfx方案治療。

2.多耐藥利福平敏感肺結(jié)核：根據(jù)患者的藥敏試驗(yàn)結(jié)果，強(qiáng)化期至少選擇4種可能有效的一線和二線口服抗結(jié)核藥物、鞏固期至少3種可能有效的一線和二線口服抗結(jié)核藥物?？偗煶桃话銥?～12個(gè)月。

三、RR-PTB全口服化學(xué)治療方案

(一)短程化學(xué)治療方案

短程化學(xué)治療方案最早起源于孟加拉國(guó)9個(gè)月短程化學(xué)治療方案報(bào)告[6]，即：4個(gè)月含Km、Cfz、加替沙星(gatifloxacin，Gfx)、乙硫異煙胺(ethionamide，Eto)、Hh、Z和E的強(qiáng)化期，和5個(gè)月含Cfz、Gfx、Z和E的鞏固期，治療成功率達(dá)87.8%。隨后其他國(guó)家也有類(lèi)似的研究結(jié)果報(bào)告[7-9]?；诖?，2016年《WHO耐藥結(jié)核病治療指南》首次推薦了基于孟加拉國(guó)方案的標(biāo)準(zhǔn)化短程化學(xué)治療方案4～6Km-Mfx-Cfz-Pto-Z-E-Hh/5Mfx-Cfz-Z-E，即4～6個(gè)月的強(qiáng)化期和5個(gè)月的鞏固治療期[10]。隨后，在2019年3月WHO推出的整合版指南中指出，不再推薦使用Km，改為Am[3]。在WHO發(fā)布整合版指南的當(dāng)月，全球MDR-PTB短程化學(xué)治療方案臨床試驗(yàn)STREAM的Ⅰ期發(fā)布了最終研究結(jié)果，證實(shí)了該標(biāo)準(zhǔn)化短程化學(xué)治療方案在主要結(jié)局指標(biāo)方面不劣于長(zhǎng)程方案(良好治療結(jié)局：78.8%vs. 79.8%)[11]。針對(duì)短程化學(xué)治療方案治療結(jié)束后的24個(gè)月長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，治療成功率達(dá)79.3%(95%CI：76.6%～82%)，且無(wú)復(fù)發(fā)[12]。2020年發(fā)布的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示[13]，采用短程化學(xué)治療方案治療的患者，治療過(guò)程中的失訪率明顯低于采用長(zhǎng)程方案治療者(4.2%vs. 14.6%)。但如果短程方案中FQ存在耐藥，則治療失敗或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加 [aOR(95%CI)：15.0(2.8～80.6)]。

2019年12月，WHO發(fā)布的快速通告中建議，采用Bdq替換注射劑，即目前WHO推薦的短程化學(xué)治療方案4～6Bdq-Mfx-Cfz-Pto-Z-E-Hh/5Mfx-Cfz-Z-E[1]。南非從2015年起逐步開(kāi)始使用含Bdq的短程化學(xué)治療方案，是全球首個(gè)使用Bdq替換注射劑的國(guó)家。對(duì)于正在使用含注射類(lèi)藥物的短程化學(xué)治療方案者，在其他藥物背景治療方案足夠強(qiáng)大、僅出現(xiàn)一種藥物不良反應(yīng)時(shí)，可采用Bdq進(jìn)行單藥替換；如原方案治療失敗，則需更換至少2種藥品，以免產(chǎn)生獲得性耐藥[14]。研究結(jié)果顯示，早期引入含Bdq全口服短程化學(xué)治療方案的東開(kāi)普省和普馬蘭加省，治療成功率明顯提升?；诖罅垦C支持，南非衛(wèi)生部于2018年發(fā)布了《針對(duì)成人、青少年和兒童RR-TB患者實(shí)施不含注射劑化療方案的臨床暫行指南》， 并于2019年11月發(fā)布了《利福平耐藥結(jié)核病患者的管理：臨床參考指南》，進(jìn)一步明確了無(wú)論長(zhǎng)程治療還是短程治療，均推薦含Bdq的全口服方案。指南頒布后，一項(xiàng)回顧性研究對(duì)該指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)化全口服短程方案進(jìn)行了療效分析，納入南非夸祖魯納塔爾省HIV高負(fù)擔(dān)地區(qū)的117例RR-PTB患者，使用標(biāo)準(zhǔn)化全口服短程方案的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)中位時(shí)間為56 d，治療成功率為75.2%，超過(guò)這一地區(qū)使用含注射劑短程方案的治療成功率(小于65%)[15]。

2020年WHO發(fā)布的整合版指南對(duì)全口服短程化學(xué)治療方案進(jìn)行了再次評(píng)估。來(lái)自南非電子耐藥結(jié)核病登記(EDRWeb)項(xiàng)目的891例接受含Bdq全口服短程化學(xué)治療方案的患者被納入分析；除此之外，包含38個(gè)國(guó)家55個(gè)不同研究中心的13 273份個(gè)體病例數(shù)據(jù)(individual patient data，IPD)等結(jié)果均顯示，與接受含注射劑短程治療方案組相比，使用含Bdq全口服短程治療方案可獲得較高的治療成功率，受試者失訪率更低。除此之外，與接受含或不含抗結(jié)核新藥的長(zhǎng)程治療方案組相比，全口服方案也得到相似的結(jié)果[16]。

基于以上信息，結(jié)合我國(guó)臨床實(shí)際情況，推薦全口服短程化學(xué)治療方案如下：

1.方案推薦：4～6Bdq-Lfx(Mfx)-Cfz-Pto-Z-E-Hh/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E。強(qiáng)化期為4～6個(gè)月，總療程為9～11個(gè)月。

2.適用人群：(1)未接受或接受二線抗結(jié)核藥物(含Bdq)治療不足1個(gè)月的新診斷的MDR/RR-PTB患者；(2)如患者已經(jīng)開(kāi)始使用含注射劑的短程化學(xué)治療方案，但因各種原因無(wú)法繼續(xù)二線注射劑治療，同時(shí)對(duì)方案中的除注射劑外的其他藥品均敏感，則可使用Bdq對(duì)注射劑進(jìn)行單藥替換，從而轉(zhuǎn)換為全口服短程化學(xué)治療方案。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)短程方案中任何一種藥品耐藥或可疑無(wú)效(INH低劑量耐藥除外)；(2)既往曾經(jīng)使用方案中的任一種藥品超過(guò)1個(gè)月(藥敏試驗(yàn)證實(shí)對(duì)這些藥品敏感除外)；(3)對(duì)方案中的任一種藥品不耐受或存在不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；(4)妊娠；(5)血行播散性結(jié)核病、腦膜或中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核，或并發(fā)HIV感染的肺外結(jié)核；(6)有多系統(tǒng)器官功能不全等不能應(yīng)用方案中藥品者。

4.代替藥物：方案中如有不能使用的藥品，可以選擇Lzd、Cs、口服PAS等替代。對(duì)于某些地區(qū)不能獲得Bdq藥品的，仍可使用包含注射劑的孟加拉國(guó)方案，或使用Lzd、Cs或口服PAS替代注射劑。

5.全口服短程化學(xué)治療方案轉(zhuǎn)換為長(zhǎng)程方案：對(duì)于符合應(yīng)用和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者，優(yōu)先選擇短程方案。某些情況下，全口服短程方案可能需要轉(zhuǎn)換為長(zhǎng)程方案：(1)可靠的藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示對(duì)含Bdq的全口服短程方案中的關(guān)鍵藥品耐藥，如Bdq、Lfx、Cfz；(2)對(duì)治療反應(yīng)欠佳，如治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)未陰轉(zhuǎn)，或臨床癥狀?lèi)夯?3)治療超過(guò)1個(gè)月后中斷2個(gè)月以上或出現(xiàn)其他不適合短程方案的情況，如妊娠、不能耐受此方案或臨床惡化；如果患者治療中斷小于2個(gè)月，應(yīng)根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果決定是否繼續(xù)短程方案。

(二)長(zhǎng)程化學(xué)治療方案

2018年8月，基于抗結(jié)核藥物有效性和安全性的新證據(jù)，WHO發(fā)布《關(guān)于耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療重大變化的快速通告》，首次提出將長(zhǎng)程化學(xué)治療方案中使用的抗結(jié)核藥物重新劃分為 A、B、C三組，推薦大部分MDR/RR-PTB患者使用全口服治療方案[17]。中國(guó)防癆協(xié)會(huì)發(fā)布的《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年)》[4]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《中國(guó)耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專(zhuān)家共識(shí)(2019年版)》[18]均參考WHO的推薦意見(jiàn)，提出了我國(guó)長(zhǎng)程治療方案中使用的抗結(jié)核藥物分組。

研究結(jié)果顯示，F(xiàn)Q、Bdq和Cfz的使用可明顯提升治療成功率、降低病死率，并且導(dǎo)致永久停藥的不良反應(yīng)發(fā)生率最低，耐受性好[19-20]，進(jìn)而提示，使用這3種藥品可以提高M(jìn)DR-PTB治療方案的有效性和耐受性。對(duì)于Lzd，盡管在MDR-PTB和廣泛耐藥肺結(jié)核(extensive drug-resistant pulmonary tuberculosis，XDR-PTB)的治療中具有療效好的證據(jù)，但其毒性相對(duì)較高，因此，需要對(duì)Lzd的毒性進(jìn)一步評(píng)估，以確定其最佳有效劑量，同時(shí)使其不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最小化。而二線注射類(lèi)藥物導(dǎo)致永久停藥的不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高(Am：10.2%，Km：7.5%，Cm：8.2%)，治療結(jié)局僅Am顯示出中等獲益，Km和碳青霉烯類(lèi)藥物的治療結(jié)局均較差，因此，應(yīng)盡可能避免使用二線注射類(lèi)藥物。

南非的回顧性研究納入330例接受了長(zhǎng)程治療方案的MDR-PTB患者，其中，168例患者接受含注射劑的傳統(tǒng)治療方案，127例患者于起始治療中位時(shí)間44 d后采用Bdq替換注射劑，29例患者初始便使用Bdq替代注射劑。結(jié)果證實(shí)，在長(zhǎng)程治療方案中，采用Bdq替代二線注射劑后，12個(gè)月的治療結(jié)局優(yōu)于注射劑組，未發(fā)現(xiàn)病死率增加[21]，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低。另一項(xiàng)南非的研究比較了聯(lián)用Bdq和Lzd的全口服長(zhǎng)程方案與傳統(tǒng)含注射劑方案治療耐藥肺結(jié)核的結(jié)局，全口服長(zhǎng)程方案的陰轉(zhuǎn)率和治愈率均明顯高于含注射劑方案，且患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低[22]。

基于以上信息，結(jié)合我國(guó)的臨床實(shí)際情況，推薦的全口服長(zhǎng)程化學(xué)治療方案如下：

1.方案推薦：(1)MDR/RR-PTB：6Lfx(Mfx)-Bdq-Lzd-Cfz-Cs/12Lfx(Mfx)-Lzd-Cfz-Cs；6Lfx(Mfx)-Bdq(Lzd)-Cfz-Cs-Z(E，Pto)/12～14Lfx(Mfx)-Cfz-Cs-Z(E，Pto)；(2)準(zhǔn)廣泛耐藥肺結(jié)核(pre-extensive drug-resistant pulmonary tuberculosis，pre-XDR-PTB)：6Bdq-Lzd-Cfz-Cs-Z(Pto)/12～14 Lzd-Cfz-Cs-Z(Pto)。

隨著MDR/RR-TB治療指南的更新，pre-XDR-TB和XDR-TB的原定義已經(jīng)不能滿足需求。2021年，WHO對(duì)pre-XDR-TB和XDR-TB的定義更新正式生效[23]，在MDR/RR-TB的基礎(chǔ)上對(duì)任意FQ耐藥即為pre-XDR-TB，在pre-XDR-TB的基礎(chǔ)上對(duì)至少一種其他A組藥物耐藥為XDR-TB。對(duì)于XDR-TB患者，則根據(jù)患者的耐藥檢測(cè)結(jié)果，采取個(gè)體化長(zhǎng)程全口服治療方案，原則上強(qiáng)化期至少包括5種有效或可能有效的藥品，總療程為30個(gè)月。

2.方案說(shuō)明：除XDR-PTB外，長(zhǎng)程治療方案總療程為18～20個(gè)月，其中強(qiáng)化期6個(gè)月，鞏固期12～14個(gè)月。需根據(jù)患者對(duì)治療的反應(yīng)調(diào)整療程，建議患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后繼續(xù)治療15～17個(gè)月。若因各種原因無(wú)法應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化全口服長(zhǎng)程治療方案時(shí)，應(yīng)根據(jù)藥物的有效性和安全性、可靠的藥敏試驗(yàn)結(jié)果、患者既往用藥史、藥物耐受性及潛在的藥物間相互作用來(lái)選擇藥品，確保在治療開(kāi)始至少包括4種確定有效或可能有效的藥品，鞏固期至少3種確定有效或可能有效的藥品，首選A組和B組藥物；如無(wú)法構(gòu)成有效方案則再依次選擇C組口服藥物組成方案。如果出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)且經(jīng)處理后不能緩解，或出現(xiàn)新的耐藥情況，需要選擇敏感或可能敏感的口服藥物進(jìn)行替代，例如Cs可以用口服PAS或E替代。

3.Bdq延長(zhǎng)使用指征：在患者對(duì)Bdq耐受良好、治療過(guò)程中能夠進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)且患者充分知情同意的基礎(chǔ)上，建議由專(zhuān)家組評(píng)估患者是否符合延長(zhǎng)使用Bdq的指征。接受Bdq治療24周后延長(zhǎng)使用的指征主要包括：(1)治療應(yīng)答慢，如治療3個(gè)月后痰培養(yǎng)未陰轉(zhuǎn)，肺結(jié)核癥狀緩解慢；(2)其他藥物存在發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)；(3)Bdq停用后無(wú)法組成有效的治療方案[24]。

4.Lzd使用療程說(shuō)明：(1)在患者對(duì)Lzd耐受性良好的情況下，建議堅(jiān)持用完全程；(2)在不能耐受全程的情況下，推薦足劑量使用2個(gè)月以上，如至少600 mg/d；(3)如不能堅(jiān)持2個(gè)月，則需調(diào)整為長(zhǎng)療程。

全口服長(zhǎng)程化學(xué)治療方案在特殊人群中的應(yīng)用

一、HIV感染者

全口服短程或長(zhǎng)程化學(xué)治療方案同樣適用于并發(fā)HIV感染者。南非EDRWeb數(shù)據(jù)庫(kù)中結(jié)核病并發(fā)HIV感染者占70%以上，評(píng)估全口服方案療效的亞組分析并未發(fā)現(xiàn)并發(fā)HIV感染與未并發(fā)者在療效方面有差異。但需要注意的是，并發(fā)HIV感染的患者在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療時(shí)，其藥物可能與口服抗結(jié)核藥物發(fā)生相互作用或藥物不良反應(yīng)的疊加，如CYP3A4誘導(dǎo)劑依非韋倫可能會(huì)降低Bdq的血藥濃度，而洛匹那韋/利托那韋會(huì)增加Bdq血藥濃度，進(jìn)而增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；齊多夫定與Lzd合用可以加重骨髓抑制等。

二、兒童和青少年

本共識(shí)推薦的含Bdq的全口服短程和長(zhǎng)程化學(xué)治療方案同樣適用于6歲及以上的兒童和青少年。除Bdq外，全口服方案中的其他藥物在兒童和青少年中的應(yīng)用已經(jīng)積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)Bdq用于5歲以上的兒童。因此，建議Bdq在謹(jǐn)慎評(píng)估和嚴(yán)密監(jiān)測(cè)的情況下，可用于6～17歲的MDR/RR-PTB兒童和青少年患者。治療劑量：體質(zhì)量15～29 kg，口服，最初2周為200 mg/d，1次/d，之后為100 mg/次，每周3次，持續(xù)22周；體質(zhì)量>29 kg，口服，最初2周為400 mg/d，1次/d，之后改為200 mg/次，每周3次，持續(xù)22周。

藥物不良反應(yīng)及處理

1.心臟毒性：不少藥物可引起Q-Tc間期延長(zhǎng)，如Mfx、Bdq、Dlm、Cfz 和克拉霉素等。因此，使用這些藥物時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心電圖的變化，當(dāng)Q-Tc間期介于450～500 ms之間，根據(jù)患者病情酌情停用影響Q-Tc間期藥物，如Mfx、Bdq、Dlm、Cfz等；如Q-Tc間期>500 ms，則須馬上停止影響Q-Tc間期的藥物。

2. 肝毒性：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶<3倍正常范圍上限，無(wú)明顯癥狀及黃疸者，可在密切觀察下行保肝治療，并酌情停用引起肝損傷發(fā)生頻率增高的抗結(jié)核藥物；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>3倍正常范圍上限，或總膽紅素≥2倍正常范圍上限，應(yīng)停用肝損傷相關(guān)的抗結(jié)核藥物，保肝治療，密切觀察；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>5倍正常范圍上限，或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>3倍正常范圍上限伴有黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍正常范圍上限，應(yīng)立即停用所有與肝損傷相關(guān)的抗結(jié)核藥物，監(jiān)測(cè)凝血酶原活動(dòng)度變化，積極保肝治療。嚴(yán)重肝損傷患者應(yīng)采取綜合治療措施，有肝功能衰竭表現(xiàn)時(shí)應(yīng)積極采取搶救措施[25-26]。

3.神經(jīng)系統(tǒng)毒性：所有服用Cs或Lzd的患者，在開(kāi)始治療時(shí)均推薦使用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物，如維生素B6、腺苷鈷胺等。Cs禁用于嚴(yán)重焦慮、抑郁、癲癇和驚厥史者。

4.皮膚反應(yīng)：幾乎所有患者服用Cfz后均可以出現(xiàn)皮膚和黏膜紅染；70%～80%伴皮膚魚(yú)鱗樣改變，可伴皮疹或瘙癢，用潤(rùn)膚乳可部分緩解。

5.胃腸道反應(yīng)：大部分藥物均可影響胃腸道反應(yīng)，輕度至中度可不予調(diào)整方案，或增加保護(hù)胃腸黏膜藥物。

耐藥肺結(jié)核全口服化學(xué)治療方案展望

1.BPaL方案：Nix-TB是一項(xiàng)開(kāi)放、單臂研究，共納入109例高度耐藥肺結(jié)核患者。所有患者接受26周Bdq、PA-824和Lzd三聯(lián)口服治療，如果在第16周時(shí)痰培養(yǎng)陽(yáng)性，可選擇延長(zhǎng)治療至39周。治療結(jié)束后6個(gè)月，98例患者(90%)獲得良好治療結(jié)局。隨著Nix-TB試驗(yàn)結(jié)果的公布[27]，難治性MDR-PTB(對(duì)既往治療無(wú)反應(yīng)或因藥物不良反應(yīng)停藥)和XDR-PTB(根據(jù)新定義應(yīng)為pre-XDR-PTB)患者在無(wú)其他治療方案可以選擇的情況下，由Bdq、PA-824和Lzd組成的BPaL方案治療6個(gè)月可能成為這部分患者的一種選擇。

2.對(duì)其他全口服短程化學(xué)治療方案的探索：尼日爾的一項(xiàng)研究回顧性分析了Lzd替代含注射劑標(biāo)準(zhǔn)短程方案的療效，納入33例接受含Lzd全口服短程治療的RR-PTB患者，其中90.9%的患者治愈，治療結(jié)束后隨訪6～12個(gè)月均無(wú)復(fù)發(fā)。約18%的患者出現(xiàn)Lzd相關(guān)血液學(xué)不良反應(yīng)，30%的患者出現(xiàn)Lzd相關(guān)輕中度外周神經(jīng)病變，患者對(duì)這一方案總體耐受性較好[28]。

一項(xiàng)格魯吉亞研究對(duì)全口服短程化學(xué)治療方案9Bdq-Lzd-Lfx-Cfz-Cs的療效和安全性進(jìn)行了評(píng)估。在納入的25例患者中，21例完成9個(gè)月療程，4例因?yàn)橛跋駥W(xué)改善不明顯延長(zhǎng)療程，平均治療時(shí)間為9.2個(gè)月。治療4個(gè)月末，在基線痰培養(yǎng)陽(yáng)性的16例患者中痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為88%(14/16)?？傮w治療成功率為88%(22/25)。治療過(guò)程中2例發(fā)生治療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)，均在暫時(shí)停藥后緩解[29]。

關(guān)于Lzd最佳劑量選擇的ZeNix研究及其他6～9個(gè)月的全口服短程化學(xué)治療方案的研究，也將在未來(lái)的幾年內(nèi)陸續(xù)公布研究結(jié)果，為患者帶來(lái)更多新的選擇。

3.Bdq和Dlm聯(lián)用全口服方案：推薦Bdq和Dlm可以在治療選擇有限的患者中聯(lián)用。EndTB研究是一項(xiàng)評(píng)估含Bdq/Dlm全口服短程方案療效和安全性的國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照、開(kāi)放性Ⅲ期臨床試驗(yàn)，計(jì)劃納入750例患者，目前仍在入組中，研究結(jié)果有望為Bdq和Dlm聯(lián)用的全口服短程方案提供新證據(jù)。

另外，有研究評(píng)估了含Bdq/Dlm全口服方案在兒童和青少年中應(yīng)用的療效和安全性。印度一項(xiàng)研究對(duì)24例接受含Bdq或Dlm全口服方案的兒童和青少年(中位年齡15.5歲，最小3歲，最大19歲)數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，其中12例患者聯(lián)用Bdq和Dlm。基線痰培養(yǎng)陽(yáng)性患者中94%痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，陰轉(zhuǎn)中位時(shí)間為7周。最終16例患者治愈，7例患者完成治療，1例患者因結(jié)核病病情進(jìn)展死亡。治療過(guò)程中12例發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中，2例Q-Tc間期延長(zhǎng)超過(guò)500 ms，與治療藥物相關(guān)；2例嚴(yán)重不良反應(yīng)均未造成患者永久性停藥。以上結(jié)果提示，兒童和青少年對(duì)含Bdq/Dlm的全口服方案耐受性良好[30]。另一項(xiàng)南非青少年回顧性隊(duì)列研究，納入接受Bdq或Dlm全口服方案患者22例，治療過(guò)程中未出現(xiàn)Q-Tc間期超過(guò)500 ms或其他導(dǎo)致永久性停藥的嚴(yán)重不良反應(yīng)，同樣證明這一方案在未成年患者中耐受性良好[31]。

執(zhí)筆者初乃惠、聶文娟

專(zhuān)家組成員(排名不分先后) 劉劍君(中國(guó)疾病預(yù)防控制中心，中國(guó)防癆協(xié)會(huì))；成詩(shī)明(中國(guó)防癆協(xié)會(huì))；初乃惠、黃海榮、陸宇、馬麗萍、聶文娟、王慶楓、石文卉、王雋(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院，北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所)；王黎霞、李敬文、范永德、郭萌(《中國(guó)防癆雜志》期刊社)；沙巍、范琳、顧瑾(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院)；張文宏(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)；吳雪瓊、梁建琴(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心)；曹文利(北京老年醫(yī)院)；蔡青山(杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院)；陳曉紅(福建省福州肺科醫(yī)院)；陳裕(河南省傳染病醫(yī)院)；鄧愛(ài)花(江西省胸科醫(yī)院)；鄧國(guó)防(深圳市第三人民醫(yī)院)；杜鵑(武漢市肺科醫(yī)院)；韓文革(濰坊市第二人民醫(yī)院)；金龍(黑龍江省傳染病防治院)；李昕潔、鄺浩斌(廣州市胸科醫(yī)院)；李志惠(河北省胸科醫(yī)院)；梁瑞霞(河南省胸科醫(yī)院)；劉愛(ài)梅(廣西壯族自治區(qū)龍?zhí)夺t(yī)院)；劉玉峰(青島市中心醫(yī)院北部院區(qū))；潘洪秋(鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院)；孫鵬、楊國(guó)立(吉林省結(jié)核病醫(yī)院，吉林省傳染病醫(yī)院)；王華(安徽省胸科醫(yī)院)；仵倩紅(陜西省結(jié)核病防治院)；楊坤云、易恒仲(湖南省胸科醫(yī)院)；張俠(南京市第二醫(yī)院)；黨麗云、任斐(西安市胸科醫(yī)院)；石蓮(沈陽(yáng)市胸科醫(yī)院)；吳春(長(zhǎng)春市傳染病醫(yī)院)；邱超(佳木斯市傳染病院)；姜曉雙(吉林市結(jié)核病醫(yī)院)