中醫(yī)藥防治代謝綜合征血管內(nèi)皮損傷研究現(xiàn)狀

陳 恂,燕曉茹,劉 晶,姚玉璞,張立平

(1. 北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2. 北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京 100078;3. 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

代謝綜合征是以肥胖、高血壓、高血糖、血脂紊亂等多種危險因素聚集的一組復(fù)雜臨床癥候群[1]，也是2型糖尿病、高血壓、非酒精性脂肪肝、動脈粥樣硬化等代謝性疾病的病理基礎(chǔ)，其中動脈粥樣硬化等心腦血管疾病以其較高的病死率，嚴重威脅人類的生活健康[2-4]。2019年流行病學調(diào)查顯示，代謝綜合征在我國的發(fā)病率為33.6%。而隨著代謝綜合征發(fā)病率的上升，心腦血管疾病的發(fā)病率也成倍增加[5-6]。這嚴重影響了我國人民的健康水平和生存質(zhì)量，為國民經(jīng)濟帶來沉重負擔。因此，早期干預(yù)代謝綜合征及其相關(guān)病變刻不容緩。血管內(nèi)皮損傷在代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展中較為普遍,由于其發(fā)病機制復(fù)雜,目前業(yè)內(nèi)尚無有效的防治方案,嚴重影響著代謝綜合征患者的健康。中醫(yī)藥防治代謝綜合征血管內(nèi)皮損傷在臨床上已有應(yīng)用,具有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)血管活性因子、改善血管舒張功能的作用,值得重視及開展進一步深入的研究，本文綜述近15年相關(guān)文獻，供大家討論。

1 代謝綜合征血管損傷概述

血管內(nèi)皮損傷是心腦血管疾病的始動環(huán)節(jié)[7]。血管內(nèi)皮細胞(vascular endothelial cells, ECs)位于血管的內(nèi)表面，在調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能和維持穩(wěn)態(tài)方面起著至關(guān)重要的作用[8]。代謝綜合征往往伴有血管內(nèi)皮損傷，代謝綜合征可造成體內(nèi)高糖高脂狀態(tài)，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species, ROS)，增加血管細胞黏附分子-1 (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)和細胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1)的表達和炎癥因子腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin 6,IL-6)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)的含量，進而導致微血管和大血管損傷[9-11]。研究顯示，高糖高脂飲食飼喂小鼠可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，造成血清TNF-α、IL-6、CRP等炎性因子升高。此外，還能升高內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1)，降低一氧化氮(nitric oxide, NO)，造成血管內(nèi)皮功能障礙[12]。

ET-1是一種由21個氨基酸組成，正常生理條件下由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生和釋放的內(nèi)源性血管收縮肽[13]。ET-1的增加是心血管疾病發(fā)生的重要致病因素[14]，可與細胞間黏附因子、炎癥細胞因子一同造成動脈粥樣硬化[15]。新近一宗橫斷面研究發(fā)現(xiàn)：與非代謝綜合征患者相比，代謝綜合征患者血清ET-1的水平顯著升高(P<0.05)。且ET-1水平升高是血管功能紊亂及血脂異常的獨立危險因素[16]。NO是一種重要的血管信號分子，通過eNOS將L-精氨酸轉(zhuǎn)化為瓜氨酸而內(nèi)源性合成的，能松弛血管壁，在調(diào)控血管功能和調(diào)節(jié)血腦屏障中起重要作用[17]。其生物活性和/或生物利用度降低是內(nèi)皮功能障礙的主要原因，也是心血管疾病和2型糖尿病的早期危險因素[18]。eNOS催化NO生成障礙可造成內(nèi)皮功能受損[19]。新近研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征相關(guān)的血管內(nèi)皮損傷伴隨eNOS磷酸化水平降低，通過改善eNOS磷酸化水平，提高NO的含量，可以改善代謝綜合征血管內(nèi)皮損傷，提示eNOS磷酸化障礙是導致內(nèi)皮功能受損的潛在因素[20]。

然而，對于代謝綜合征的治療，目前尚無統(tǒng)一、確切的治療方案,因此早期干預(yù)血管內(nèi)皮功能損傷,或許將成為延緩代謝綜合征患者動脈粥樣硬化風險及其并發(fā)癥的關(guān)鍵[21]。在臨床上，中醫(yī)藥在代謝綜合征的治療中有廣泛應(yīng)用。已有一些研究表明中醫(yī)藥對于代謝綜合征血管內(nèi)皮損傷的防治亦有成效。

2 代謝綜合征中醫(yī)認識

中醫(yī)認為脾虛肝郁證貫穿代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展，相關(guān)論述頗多。誠如《素問·經(jīng)脈別論篇》曰：“食氣入胃,散精于肝,淫氣于筋……飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行?！憋嬍尘⒌妮敳贾饕蕾嚻⒅\化和肝之疏泄功能共同完成。肝脾運化疏泄正常，則飲食經(jīng)脾胃消化吸收后，輸送到肝，依靠肝的疏泄作用，將水谷精微轉(zhuǎn)化為各種人體所需的營養(yǎng)物質(zhì)。因此當肝脾運化疏泄功能失常時，則出現(xiàn)氣機紊亂，而發(fā)生代謝異常?？梢姡嗅t(yī)認為肝脾功能系統(tǒng)在物質(zhì)代謝過程中起到基石作用。《素問·奇病論篇》指出：“夫五味入口，藏于胃，脾為之行其精氣，津液在脾，故令人口甘也。此肥美之所發(fā)也。此人必數(shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴。”新近一項納入1 733例代謝綜合征的中醫(yī)證候顯示，最常見證候為脾虛肝郁證(53.6%)，其次為肝腎陰虛證(25.6%)、肝郁化火證( 14.9%)、濕熱壅滯證(5.9%)[22]。說明了脾虛在物質(zhì)代謝紊亂相關(guān)疾病的轉(zhuǎn)歸中起到了關(guān)鍵作用。

3 代謝綜合征血管損傷研究現(xiàn)狀

目前，關(guān)于中醫(yī)藥防治代謝綜合征血管內(nèi)皮損傷的研究主要分為中醫(yī)藥單獨防治、中西醫(yī)聯(lián)合防治、中藥單體防治三部分。

3.1中醫(yī)藥單獨防治

3.1.1臨床研究 王麗[23]予30例MS患者清眩方(黃芪、黃精、炒白術(shù)、川芎、天麻、半夏、肉桂 、澤瀉、三七粉)，另30例MS患者予二甲雙胍對照。治療6周后發(fā)現(xiàn)中藥組較二甲雙胍組能更明顯降低血清TNF-α、IL-6，改善炎癥反應(yīng)。魏愛生等[24]予46例MS患者茵陳五苓散治療3個月，治療前后對比發(fā)現(xiàn)，清熱泄?jié)峤∑⒅Φ囊痍愇遘呱⒖擅黠@降低MS患者血清CRP、TNF-α、IL-6。提示中醫(yī)藥單獨使用在改善代謝綜合征患者炎癥指標方面有效。肱動脈舒張功能是臨床常用的內(nèi)皮功能評價指標，代謝綜合征患者肱動脈舒張功能明顯降低。一項納入56例MS患者的RCT顯示，中藥健脾清化方治療2個月較安慰劑相比，不僅能明顯降低血清ET-1，升高血清NO，還能明顯改善肱動脈舒張功能，提示具有血管保護作用[25]。臨床研究表明，中醫(yī)藥單獨使用可改善代謝綜合征患者炎癥狀態(tài)，緩解血管內(nèi)皮功能障礙。

3.1.2實驗研究 陳麗如等[21]通過高鹽高脂高糖飼料飼喂SD大鼠制備代謝綜合征動物模型，予柴芪湯(柴胡、黃芪、枳殼、白術(shù)、三七)灌胃8周，與MS模型組相比，中藥組能明顯降低血清細胞黏附因子VCAM-1、ICAM-1的水平，炎癥因子TNF-α、IL-6的水平和血管組織炎癥蛋白NF-κB的表達。趙敏等[26]、余海濱等[27]通過高脂飲食誘導制備代謝綜合征動物模型，予代謝安(人參、川芎、僵蠶、淫羊藿、大黃、葛根)灌胃8周，較模型組能降低血清TNF-α、IL-6的水平，還能減少血管內(nèi)膜增厚，降低膠原纖維面積。張艷欽[28]研究證明，黃連溫膽湯可明顯降低高糖高脂高鹽飲食誘導的代謝綜合征模型大鼠的血管內(nèi)皮厚度，具有保護血管內(nèi)皮的作用。梁毓源等[29]通過高果糖飲食誘導制備代謝綜合征動物模型，予麝香保心丸(麝香、人參、牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片)灌胃1個月治療，證實能明顯升高血清NO，升高組織中eNOS的表達。李勇[30]通過高脂飲食誘導聯(lián)合鏈脲佐菌素腹腔注射制備代謝綜合征動物模型，予生芪顆粒(黃芪、生地、紅花、黃連、葛根、虎杖)灌胃12周，能明顯降低血清ET-1的含量和組織ET-1的表達。實驗研究表明，中醫(yī)藥單獨使用可降低MS動物模型炎癥指標和細胞黏附因子，增高血清和組織NO、eNOS的表達，降低ET-1的表達，并改善因代謝綜合征造成的血管內(nèi)膜增厚和膠原纖維增多的血管病理改變。

3.2中西醫(yī)聯(lián)合治療

3.2.1實驗研究 劉淑玲[31]通過高脂飲食誘導制備代謝綜合征動物模型，予祛痰活血方(陳皮、半夏、茯苓、桃仁、紅花、川芎、當歸、赤芍、生地)聯(lián)合立普妥灌胃8周，較單純立普妥治療相比，能明顯降低血清TNF-α、IL-6水平。

3.2.2臨床研究 程燦等[32]予77例MS患者參芪降糖顆粒(人參、五味子、黃芪、山藥、地黃、覆盆子、麥冬、茯苓、天花粉、澤瀉、枸杞子)聯(lián)合磷酸西格列汀片治療6個月，對比76例單純磷酸西格列汀片治療的MS患者相比，能明顯降低血清ET-1，升高血清NO。丹蔞片(瓜蔞、薤白、丹參、赤芍、葛根、川芎、黃芪、澤瀉、郁金、骨碎補)[33]、黃連溫膽湯(黃連、竹茹、枳實、半夏、陳皮、甘草、生姜、茯苓)[34]、山楂消脂膠囊(山楂、大黃)[35]、通心絡(luò)膠囊(人參、水蛭、土鱉蟲、赤芍、全蝎、蟬蛻、蜈蚣、冰片)[36]被證實有類似功效。趙俊坡[37]予44例MS患者健脾利濕方聯(lián)合常規(guī)治療，對比35例常規(guī)治療MS患者，治療2個月發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)聯(lián)合治療可明顯降低血清CRP、TNF-α、IL-6。祛痰活血方[31]、滋陰益氣方(黃芪、山藥、知母、葛根、炒枳殼、陳皮、酸棗仁)[38]被證實有類似功效。此外，五苓散(茯苓、豬苓、澤瀉、白術(shù)、桂枝)[39]、化瘀復(fù)元膠囊(三七、土鱉蟲、水蛭)[40-41]被證實聯(lián)合西藥常規(guī)治療即能降低血清TNF-α、IL-6、CRP等炎性指標，又能升高血清NO，降低血清ET-1，改善血管內(nèi)皮功能障礙。姜微等[42]予30例MS患者復(fù)方丹參飲(丹參、砂仁、檀香、半夏、蒼術(shù))聯(lián)合常規(guī)治療，對比30例僅接受常規(guī)治療的MS患者，3個月后發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)聯(lián)合治療能明顯降低頸動脈內(nèi)膜厚度。益氣散聚方(烏藥、黃芪、黃連、澤瀉、生蒲黃)[43]、化瘀復(fù)元膠囊也被證明聯(lián)合西藥常規(guī)治療，能明顯提升肱動脈舒張功能[44]。健脾利濕方具有抗氧化的作用[37]。說明中西醫(yī)聯(lián)合治療較西醫(yī)常規(guī)治療更有優(yōu)勢，具有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)血管活性因子，改善血管舒張功能的作用，能緩解代謝綜合征血管內(nèi)皮損傷。

3.3中藥單體防治

3.3.1實驗研究 沈曉波[45]用TNF-α培養(yǎng)HUVECs制備代謝綜合征血管內(nèi)皮細胞損傷模型，發(fā)現(xiàn)葛根素能對抗TNF-α誘導的細胞凋亡，保護血管內(nèi)皮細胞。邱模昌等[46]用高糖誘導HUVECs損傷制備細胞模型，發(fā)現(xiàn)β-胡蘿卜素可以降低ROS，升高NO，對抗高糖誘導的血管內(nèi)皮損傷。趙慧娟[47]采用腎動脈部分結(jié)扎+果糖誘導制備代謝綜合征大鼠模型，予姜黃素灌胃6周，發(fā)現(xiàn)能明顯降低主動脈血管內(nèi)膜厚度，并降低血清VCAM-1、TNF-α，升高血清NO。周勇[48]用高脂飼料誘導制備代謝綜合征動物模型，發(fā)現(xiàn)芝麻素干預(yù)4個月后能明顯減少VCAM-1、增加eNOS,對抗氧化應(yīng)激，并減少內(nèi)膜厚度。

3.3.2臨床研究 有研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪具有降低代謝綜合征血清ET-1的作用[49]。說明一些中藥單體具有緩解代謝綜合征血管內(nèi)皮損傷的功效。

4 不足與展望

上述研究證明，中醫(yī)藥在防治代謝綜合征血管內(nèi)皮損傷方面有效，具有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)血管活性因子、改善血管舒張功能等作用。但仍存在一些問題，①現(xiàn)有的研究多停留在實驗研究階段，大樣本、多中心的臨床研究尚缺乏，缺少中醫(yī)藥臨床防治代謝綜合征血管內(nèi)皮損傷的依據(jù)；②現(xiàn)有的實驗研究多停留在動物階段，且僅研究對某些指標的效用，缺乏機制研究；③現(xiàn)有研究中使用的方劑總體可分為健脾益氣、活血化瘀、理氣化痰、清熱利濕幾類，缺少相關(guān)證候?qū)W和適應(yīng)指征的研究。今后的研究可從以下幾方面進行，①開展大宗的中醫(yī)證型研究，為相關(guān)指南的制定提供基礎(chǔ)；②對現(xiàn)有驗方進行數(shù)據(jù)挖掘，一方面找尋各方中的共性，探索新方的可能，一方面找尋各方各法與相關(guān)指征的關(guān)聯(lián)，逐步完善中醫(yī)理、法、方、藥的研究，為臨床研究的開展提供基礎(chǔ)；③臨床研究當盡力遵循RCT原則，完成高水準的RCT，為相關(guān)指南的制定提供依據(jù)；④實驗研究當進行機制的探索，找尋方劑中藥用成分與靶基因、靶蛋白的關(guān)系，為中醫(yī)藥臨床應(yīng)用防治代謝綜合征血管內(nèi)皮損傷提供實驗室依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。