吡嗪酰胺致藥物超敏反應(yīng)綜合征1例

汪慧芳，楊江華

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院弋磯山醫(yī)院 1.藥學(xué)部；2.感染性疾病科，安徽 蕪湖 241000)

吡嗪酰胺為臨床一線抗結(jié)核藥物，常與異煙肼、利福平等藥物聯(lián)合用于結(jié)核病的治療。吡嗪酰胺不良反應(yīng)較為常見，如胃腸道不適、皮疹、肝毒性等。DIHS是由感染和藥物過敏引起的一種遲發(fā)型超敏反應(yīng)，以發(fā)熱、皮疹及多器官損害為特點。吡嗪酰胺導(dǎo)致的DIHS較為少見，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，一旦誤診會引起嚴重的后果。本文就吡嗪酰胺所致藥物超敏反應(yīng)綜合征1例的臨床特點、診斷方法及防治措施進行分析，以期為保障患者用藥安全提供參考。

1 病例資料

患者，男，22歲，因“間斷發(fā)熱2月余，腹部出現(xiàn)紅色斑丘疹4 d”入院?；颊?月前在無明顯誘因下出現(xiàn)間斷性發(fā)熱伴左側(cè)胸痛，至我院就診，診斷為兩肺結(jié)核，左側(cè)結(jié)核性胸膜炎”。2018年4月9日開始給予利福平膠囊0.45 g po qd、異煙肼0.3 g po qd、吡嗪酰胺片0.5 g po tid、乙胺丁醇片0.75 g po qd抗結(jié)核治療，好轉(zhuǎn)后出院，出院后規(guī)律口服抗結(jié)核藥物。4 d前患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫40.2 ℃，伴腹部出現(xiàn)紅色斑丘疹，無明顯瘙癢感，無明顯鼻塞、咽痛、頭痛等。為求進一步診治，患者于2018年6月9日至我院住院治療。

入院查體：體溫38.8 ℃，脈搏90次/min，呼吸20次/min，血壓90/60 mmHg。神志清楚，精神欠佳，腹部可見散在的紅色斑丘疹，其余正常。實驗室檢查：白細胞10.0×109/L，淋巴細胞百分比17.1%降低，嗜酸細胞百分比5.5%升高，嗜酸細胞絕對數(shù)0.6×109/L升高，血小板57×109/L降低；谷丙轉(zhuǎn)氨酶755 U/L升高，谷草轉(zhuǎn)氨酶1029 U/L升高。胸部CT：兩肺結(jié)核；左側(cè)胸腔少量積液；雙側(cè)胸膜粘連增厚；既往無糖尿病、高血壓等慢性疾病史，無藥物及食物過敏史。診斷：兩肺結(jié)核涂(-)復(fù)治伴感染，左側(cè)結(jié)核性胸膜炎，藥物超敏反應(yīng)綜合征。

入院第1天邀請皮膚科會診，患者發(fā)熱、皮疹、肝功能損傷考慮抗結(jié)核藥物所致DIHS可能性較大，停用抗結(jié)核藥物，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg ivgtt q12 h，鹽酸西替利嗪片10 mg po tid，馬來酸氯苯那敏片4 mg po qn，葡萄糖酸鈣注射液1g ivgtt qd抗過敏治療，復(fù)方甘草酸苷注射液100 mL ivgtt qd，注射用還原型谷胱甘肽1.8 g ivgtt qd保肝治療，丙種球蛋白12.5 g ivgtt qd增強免疫力，藥物退熱等處理。2018年6月12日入院第4天，患者體溫降至正常，皮疹仍較為明顯，以腹部和胸背部為主，伴有輕度瘙癢感，復(fù)查淋巴細胞百分比29.0%正常，嗜酸細胞百分比5.4%升高，嗜酸細胞絕對數(shù)0.7×109/L升高，血小板140×109/L正常；谷丙轉(zhuǎn)氨酶522 U/L升高，谷草轉(zhuǎn)氨酶244 U/L升高，繼續(xù)原方案治療，加用哈西奈德溶液，爐甘石洗劑外用。2018年6月19日入院第11天，患者無發(fā)熱，全身皮疹較前好轉(zhuǎn)，無明顯瘙癢感。復(fù)查血常規(guī)恢復(fù)正常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶261 U/L較前明顯較低，谷草轉(zhuǎn)氨酶32 U/L恢復(fù)正常。患者病情明顯好轉(zhuǎn)，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至40 mg qd早，20 mg qd晚，停用馬來酸氯苯那敏片，嘗試逐一加用抗結(jié)核藥物。文獻報道一線抗結(jié)核藥物中出現(xiàn)超敏反應(yīng)和肝功能損害較多的是異煙肼、利福平，乙胺丁醇所致肝損傷發(fā)生率相對較低，聯(lián)用其他抗結(jié)核藥物時，不會增加肝損傷的發(fā)生率，嘗試加用抗結(jié)核藥物的順序為乙胺丁醇、吡嗪酰胺、異煙肼、利福平[1-2]，故加用乙胺丁醇抗結(jié)核治療。2018年6月25日使用乙胺丁醇6 d觀察患者無發(fā)熱，皮疹較前明顯消退，復(fù)查肝功能基本恢復(fù)正常，排除乙胺丁醇片所致的DIHS，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至20 mg ivgtt qd，加用吡嗪酰胺片抗結(jié)核治療。2018年6月27日用藥2 d，患者再次發(fā)熱，最高39.0 ℃，腹部再次出現(xiàn)少許皮疹，伴輕度瘙癢感，考慮吡嗪酰胺引起的DIHS，立即停用吡嗪酰胺，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉加量至30 mg ivgtt q12 h。2018年6月28日停用吡嗪酰胺1 d，患者體溫降至正常。2018年6月29日停用吡嗪酰胺2 d，患者無發(fā)熱，皮疹完全消退，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至20 mg ivgtt q12 h，加用利福噴丁膠囊0.45 g po biw，異煙肼片0.3 g po qd抗結(jié)核治療。2018年7月2日加用利福噴丁膠囊、異煙肼片3 d，患者未再出現(xiàn)發(fā)熱及皮疹，復(fù)查血常規(guī)、肝功能正常，患者出院，囑其繼續(xù)口服藥物抗結(jié)核治療：異煙肼片0.3 g po qd早，利福噴丁膠囊0.45 g po biw，乙胺丁醇片0.75 g po qd早，左氧氟沙星片0.4 g po qd，勿服用吡嗪酰胺片。出院1周復(fù)查血常規(guī)、肝功能未見異常，出院1月復(fù)查胸部CT患者結(jié)核病灶較前有所吸收，定期門診復(fù)查隨訪，患者未再出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、肝功能損傷等不適。

2 討論

2.1 DIHS的診斷及臨床特征DIHS是一種以皮疹、發(fā)熱、嗜酸粒細胞增多合并多臟器功能損傷為主要特點的嚴重綜合癥候群[3]。DIHS的診斷尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)，其診斷仍基于臨床癥狀及實驗室檢查。參考歐洲嚴重皮膚不良反應(yīng)登記處提出的的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下[4]：(1)患者需住院治療；(2)懷疑藥物相關(guān)性反應(yīng)；(3)急性皮疹；(4)發(fā)熱38 ℃以上；(5)至少2個部位的淋巴結(jié)腫大；(6)至少1個內(nèi)臟受累；(7)至少伴有下列1項血液學(xué)改變：淋巴細胞升高或降低；嗜酸性粒細胞百分比或絕對計數(shù)升高；血小板降低。其中前1～3項是診斷的前提條件，同時具備后4項中的3項標(biāo)準(zhǔn)方可確診。本例患者因服用抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)急性皮疹入院治療，伴有高熱，肝功能損傷，淋巴細胞和血小板降低，嗜酸性粒細胞百分比和絕對計數(shù)升高，符合1～3項前提條件，具備4、6、7項，符合DIHS的診斷。

2.2 DIHS的致敏藥物文獻報道導(dǎo)致DIHS主要藥物有卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪等抗癲癇藥物、別嘌呤醇、美西律、柳氮磺吡啶等[5]。近年來，不少新品種被報道可引起DIHS，如哌拉西林，頭孢曲松等抗菌藥物，波普瑞韋、替拉瑞韋等抗病毒藥物[6-7]。

吡嗪酰胺是目前世界衛(wèi)生組織推薦使用的一線短程抗結(jié)核基本藥物之一，其殺菌作用強，尤其對酸性環(huán)境中生長緩慢的結(jié)核桿菌有較強的殺菌作用。吡嗪酰胺常見的不良反應(yīng)為肝功能損害、高尿酸血癥、皮疹、胃腸道不適[8]。陳秋悅[2]曾報道抗結(jié)核藥物致DIHS1例，懷疑致敏藥物為乙胺丁醇和吡嗪酰胺。該患者使用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇抗結(jié)核治療2月后出現(xiàn)DIHS，為明確何種藥物引起的不良反應(yīng)，病情穩(wěn)定后嘗試逐個加藥，當(dāng)聯(lián)合吡嗪酰胺治療后，患者再次出現(xiàn)高熱、皮疹等不良反應(yīng)，停用吡嗪酰胺后，不良反應(yīng)隨即消失，后期采用異煙肼、利福噴丁、乙胺丁醇、左氧氟沙星抗結(jié)核治療，患者未再出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此確認該患者為吡嗪酰胺所致的DIHS。

2.3 抗結(jié)核藥物致DIHS的治療與預(yù)防結(jié)核病需要多藥聯(lián)合治療，抗結(jié)核藥物引起的DIHS相對較少見，但皮疹、肝功能損傷則為抗結(jié)核藥物常見的不良反應(yīng)。患者在抗結(jié)核治療期間出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、肝功能損傷癥候群，應(yīng)高度警惕是否為DIHS。DIHS的首要治療原則為盡早診斷并立即停用可疑致敏藥物，主要治療藥物為糖皮質(zhì)激素，同時對癥處理臟器功能損傷，大部分病人效果顯著[9]。研究表明[10]早期使用糖皮質(zhì)激素可在短時間內(nèi)發(fā)揮抗過敏作用、阻止病情進一步惡化。該患者停用抗結(jié)核藥物后，使用甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合保肝藥物3 d后體溫控制，10 d后皮疹、肝功能明顯好轉(zhuǎn)。

抗結(jié)核藥物所致的DIHS具有全身反應(yīng)重、潛伏期長、易反復(fù)、高致死率的特點，極易被誤診。當(dāng)患者抗結(jié)核治療期間出現(xiàn)高熱、皮疹、臟器功能損傷時，應(yīng)高度警惕DIHS并及時處理，保障患者的用藥安全。