骨巨細胞瘤的地舒單抗藥物治療

牛曉輝

作者單位：100035北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科

骨巨細胞瘤 (giant cell tumor of bone，GCTB) 是一種交界性的原發(fā)骨腫瘤，在臨床上，具有局部侵襲性，可出現局部復發(fā)和遠處轉移[1-2]。GCTB的發(fā)病率在不同國家和地區(qū)并不相同，在歐美，GCTB的發(fā)病率為每年 1.03～1.17/ 百萬人[3]，我國的發(fā)病率明顯高于歐美人群，約為 1.49～2.57/ 百萬人[4]。GCTB可發(fā)生于任何年齡，但常見于 20～40歲。GCTB最常見的發(fā)病部位是肢體[5]，主要累及長骨骨端，其中以股骨遠端、脛骨近端、股骨近端、肱骨近端最為常見，骨盆和脊柱也常受累，在脊柱，最常見的是骶骨，然后是腰椎、胸椎和頸椎[6-7]。

2020年 5月，國家藥品監(jiān)督管理局批準地舒單抗用于，不可手術切除或者手術切除可能導致嚴重功能障礙的成人和骨骼發(fā)育成熟的青少年 GCTB患者的治療，自此以后，GCTB的診治策略已經有了很大的改變。

一、GCTB的分期問題

GCTB目前并沒有公認的類似于 AJCC骨肉瘤和軟組織肉瘤的分期系統(tǒng)，經典的文獻有兩種分期/ 分級系統(tǒng)可以應用，Enneking分期系統(tǒng)和 Campanacci GCTB影像分級系統(tǒng)[6,8]。由于藥物治療，特別是地舒單抗藥物在 GCTB綜合治療中的地位顯現，目前臨床上更傾向于采用可切除/ 不可切除來對不同的 GCTB進行分類[9-10]，進而采取合適的治療策略并進行評估。

“手術困難”是指可以通過外科手術將腫瘤徹底切除，但徹底切除可能造成嚴重的功能障礙或并發(fā)癥，其中包括：(1) 腫瘤侵犯關節(jié)或與關節(jié)軟骨毗鄰者；(2) 沒有條件進行刮除，需要切除并行人工假體置換者；(3) 腫瘤位于骶骨、骨盆或者脊柱者；(4) 手術可能導致肢體壞死、截肢。

“不可切除”(狹義) 是指無法通過外科手術將腫瘤徹底切除，其原因可能包括：(1) 腫瘤巨大、位置深在、解剖復雜，腫瘤侵犯重要結構，如重要主干血管、脊髓或馬尾神經、內臟等，如果切除，勢必造成死亡；(2) 遠處廣泛轉移，無法徹底切除所有病灶；(3) 原發(fā)病變廣泛或復發(fā)后腫瘤，即使考慮局部截肢，術前也難以從臨床和影像上辨別侵及范圍；(4) 患者不接受或者不愿意進行手術治療。

“手術困難”和“不可切除”都定義為“不可切除”(unresectable) (廣義)，其它不符合“手術困難”和“不可切除”的情況屬于“可切除”(resectable)。理解可切除和不可切除，對理解 GCTB的藥物治療和外科治療非常重要。

二、地舒單抗前時代 GCTB的治療現狀

手術治療是 GCTB的主要治療手段，但術后可出現局部復發(fā)，文獻報道的局部復發(fā)率不一，可低至8.6%，也可以高達 88.9%，但大多數復發(fā)率在 10%～40%[6-7,11-12]。一般認為腫瘤去除不徹底是局部復發(fā)的主要原因。

GCTB還可發(fā)生肺轉移，其發(fā)生率為 3%～4%[2,5-6,13]，一般認為遠處轉移與局部復發(fā)存在相關關系。GCTB也可表現為不同部位多病灶特點，即多中心 GCTB，包括同時性和異時性，其發(fā)生率大約是 0.5%[5,14]。GCTB還可出現繼發(fā)惡變，發(fā)生率為 1%～4%[9,15]。GCTB發(fā)生良性肺轉移的 5年總生存率約為 94.4%[13]；發(fā)生惡變的 5年生存率約為 50%[16-17]。而發(fā)生于骨盆、骶骨及脊柱的 GCTB也可能因為無法手術而導致腫瘤持續(xù)進展，嚴重影響患者的生活質量，甚至威脅生命。因此 GCTB盡管屬于交界性的原發(fā)骨腫瘤，其診治存在困難和挑戰(zhàn)。

三、地舒單抗治療 GCTB的作用機制

GCTB的確切發(fā)病機制并不清楚[11-12,18]。GCTB影像學表現為溶骨，研究認為[9]，GCTB的溶骨過程是依賴NF-κB受體活化因子配體 (receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL) 和 RANK的結合完成的。GCTB在病理形態(tài)上主要有兩種細胞：單核細胞和破骨細胞樣多核巨細胞。其中，單核細胞又分兩類，一類是梭形基質細胞，另一類是單核巨噬細胞樣細胞。梭形基質細胞是 GCTB的腫瘤細胞，具有增殖潛能。單核巨噬細胞樣細胞是破骨細胞樣細胞的前體，它們聚集融合而成為破骨細胞樣多核巨細胞。破骨細胞樣巨細胞表達 RANK，而梭形基質細胞表達 RANKL，RANKL與 RANK結合，從而激活 RANK-RANKL通路，產生溶骨過程。

RANKL作為破骨細胞功能通路激活的關鍵因子引起了科學家們極大的興趣，在 RANKL-RANK-OPG通路的研究中，安進公司進行了大量的工作[19-21]，最終安進公司開發(fā)了一種全人源化的抗 RANKL單克隆抗體。地舒單抗能競爭性結合基質細胞分泌的 RANKL，從而顯著減少或消除破骨細胞樣巨細胞的招募，從而阻斷破骨細胞樣巨細胞的活性，避免溶骨過程的發(fā)生，并增加新骨的形成，從而延緩腫瘤進展[9,22]。

四、目前地舒單抗的臨床應用狀況

地舒單抗在全球大多數國家獲批的適應證為不可手術切除或者手術切除可能導致嚴重功能障礙 (如血管、神經損傷，嚴重的功能障礙，甚至死亡) 的成人和骨骼發(fā)育成熟 (定義為至少一處成熟長骨且體重 ≥45 kg) 的青少年 GCTB患者。在 GCTB中，地舒單抗獲批的藥物使用方法為：單次皮下注射劑量 120 mg，建議第 1個月的第 1、8、15天各 120 mg作為負荷劑量，如需要繼續(xù)使用，之后為每個月 1次。

對于不可切除的 GCTB，推薦地舒單抗藥物治療。對于復發(fā)的 GCTB，不管之前是否應用過地舒單抗，都可以再次給予地舒單抗藥物治療，仍需要先給予負荷劑量[9]。

對于不可切除的 GCTB，沒有手術機會的，可考慮長期使用地舒單抗治療，用于控制疾病進展、緩解或消除癥狀。地舒單抗臨床應用的時間還不長，據最早開展的大宗病例 Ⅱ 期臨床研究最新報道[9]，267例不可切除 GCTB，中位應用地舒單抗治療的時間為 44.4 (23.8～69.3) 個月，疾病可以獲得良好的控制。但鑒于長期應用地舒單抗治療可能會出現藥物相關不良事件，特別是下頜骨壞死，其發(fā)生率隨著用藥時間延長而增加，目前最高可至 8% (中位藥物治療時間 44個月)。故對于無法手術治療，確需長期使用地舒單抗藥物治療的，有新的前瞻性研究從第 3年開始，每 3個月給藥 1次。對于不可切除 GCTB，在應用地舒單抗治療后，應定期MDT評估藥物治療效果，如果從不可切除轉變?yōu)榭汕谐?，后續(xù)應按可切除病灶處理。應盡量追求手術徹底切除機會，以盡早停藥。

對于可切除或者用藥后可期待轉變?yōu)榭汕谐?GCTB，如果選擇地舒單抗，應選擇在術前應用，主要用于降低血運，使腫瘤邊界變得清晰，進而降低手術難度。應用地舒單抗治療后，需定期評估藥物治療效果，有可能再次選擇的手術方案比應用藥物治療前對患者的功能損害小，即起到降期的作用。一項開放性的 Ⅱ 期臨床試驗顯示[23]，222例原發(fā)性或復發(fā)的 GCTB患者，最初計劃的手術可能造成潛在功能障礙或嚴重的并發(fā)癥，經過地舒單抗的治療，48% 的患者不再需要外科手術，38% 的患者接受了比原計劃更小的手術治療。接受手術治療的患者 116例，中位隨訪 13 (8.5～7.9) 個月，局部復發(fā)率為 15% (17例)。但是，地舒單抗在降期應用中，需要多長時間等問題尚有待進一步研究明確。對于降期應用地舒單抗的時間，目前還沒有共識。迄今最大宗的臨床研究報道[9]共 253例患者，中位應用地舒單抗時間為 20.1 (13.4～45.6) 個月。在實際臨床工作中，術前應用地舒單抗的時間有 1、3和 6個月不等，都可以獲得理想的腫瘤降期效果，該經驗可供臨床醫(yī)師參考，但循證醫(yī)學證據需等待進一步的文獻報道。到目前為止，地舒單抗沒有術后輔助應用的理論依據和有效臨床研究證據。

五、應用地舒單抗治療需要注意的問題

患者在使用地舒單抗的過程中，進行評效時發(fā)現治療反應差或者腫瘤進展 (PD)、癥狀加重的 X線或 CT沒有出現預期礦化表現，應首先懷疑最初的診斷是否為 GCTB，需排除惡性骨巨細胞或富于巨細胞的骨肉瘤等，應再次會診病理，必要時再次活檢及輔助分子生物學檢測。

應用地舒單抗藥物治療應注意監(jiān)測藥物相關不良反應，地舒單抗藥物不良反應的發(fā)生率與用藥時間相關，尤其是下頜骨壞死。所有應用地舒單抗的患者，治療前和治療后定期需要口腔科醫(yī)師對患者進行評估，以便及時發(fā)現頜骨壞死；治療過程中也應補充足夠的維生素 D和鈣，應注意低鈣血癥的發(fā)生；治療停止時應注意高鈣血癥的發(fā)生。治療過程中還應注意隱性股骨骨折的風險，出現髖部、大腿或腹股溝區(qū)域疼痛，應注意進行相應影像學檢查。地舒單抗應用時間仍較短，長期應用需要注意以下幾點：地舒單抗屬于靶向藥，長期應用有耐藥的風險；存在尚未被認知的嚴重不良反應；少數藥物導致腫瘤惡變風險。

六、地舒單抗藥物治療時代的外科治療

在地舒單抗藥物治療時代，GCTB的外科治療更加需要重視外科邊界的安全性。對于未接受術前藥物治療的患者，多為骨殼完整，關節(jié)面未受侵，推薦采取囊內切除邊界，但須注意的是，獲得此囊內邊界需擴大刮除術，需要借助高速磨鉆、氬氦刀、苯酚或無水乙醇等物理和化學的方法，在肢體腫瘤原則上皮質骨去除1 mm，松質骨去除 1 cm，使囊內切除達到邊緣外科邊界[24]。對于部分病例在患者意愿、醫(yī)師本身因素難以將復發(fā)率達到良好控制的前提下，邊緣切除邊界也可作為治療選擇之一。在臨床上發(fā)現，GCTB屬于中間型腫瘤，即使囊內邊界導致局部軟組織復發(fā)，亦可以通過切除達到治愈，但整塊切除重建后的功能喪失則往往伴隨終生。對于肢體可切除病灶而無須重建部位如腓骨近端、尺骨遠端等非負重區(qū)域，常采取整塊切除而不影響功能。

術前應用地舒單抗可顯著降低術中出血，但是應用時間過長而導致的局部成骨硬化，易增加手術刮除難度。目前對于該藥物的應用與局部復發(fā)存在爭議[25]，有研究發(fā)現地舒單抗的應用增加了病灶內刮除術的局部復發(fā)率。大多數學者認為是腫瘤基質細胞隱匿于成骨病灶內難以去除，進而增加復發(fā)率，因此術前應用時限仍需進一步研究[9,26]。

部分病例因腫瘤較大，骨殼薄弱，侵犯關節(jié)面或伴有軟組織包塊，術前藥物治療后仍有機會行囊內刮除。地舒單抗運用后具有局部成骨作用，此時外科邊界參考影像須基于藥物治療前，否則可能使腫瘤基質細胞殘留而導致復發(fā)率增高。同時，可輔助應用苯酚或無水乙醇等方法滅活可能殘存在于硬化骨中的腫瘤基質細胞，降低局部復發(fā)率。對于無條件行囊內刮除邊界的患者，為減少腫瘤破潰風險，降低復發(fā)率，可采取術前應用地舒單抗后再行整塊邊緣邊界切除，但此時邊緣邊界的參考影像須基于藥物治療后范圍，否則容易導致腫瘤殘留。對于整塊切除后需重建的病例，重建方法大致分為生物重建和非生物重建，生物重建以異體骨為主，而非生物重建多選擇腫瘤型人工關節(jié)置換，由于 GCTB患者的生存期長，如果選擇非生物重建，患者將會面臨人工假體翻修的可能[27]。

總之，GCTB與骨原發(fā)惡性腫瘤不一樣，過去 GCTB一直是由外科大夫進行治療，但是隨著骨靶向藥物的出現和廣泛應用，治療的模式已經從單純依靠外科治療轉向以外科治療為主、骨靶向藥物綜合治療，而腫瘤的“可切除/ 不可切除”是 GCTB藥物治療時代的重要概念，是理解 GCTB治療策略選擇的基礎。