寒喘祖帕顆粒治療支氣管哮喘療效及安全性meta 分析

韓 靜，賈延昆，韓澤璐，趙銳恒，尹則陶，林江濤

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，中日友好醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院，呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100029）

支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）是一種異質(zhì)性疾病，是由多種細(xì)胞包括嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等以及細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。典型臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、呼吸困難、胸悶和咳嗽等，常在夜間及凌晨發(fā)作或加重，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量、工作和學(xué)習(xí)。隨著社會(huì)發(fā)展和生活方式的改變，近年來哮喘患病率逐年增長(zhǎng)，全球至少有3 億哮喘患者，中國(guó)哮喘患者約3 000 萬［1］。目前全球支氣管哮喘防治倡議支氣管哮喘指南依然以控制哮喘發(fā)作為哮喘治療核心［2］。當(dāng)今哮喘常規(guī)療法為吸入性糖皮質(zhì)激素+長(zhǎng)效β2 受體激動(dòng)劑，但這些藥物存在兒童生長(zhǎng)副作用、骨質(zhì)疏松、感染風(fēng)險(xiǎn)、依從性不佳、醫(yī)療費(fèi)用高等問題［3，4］。

寒喘祖帕顆粒是中國(guó)維吾爾族藥——寒喘祖帕散的中藥復(fù)方制劑，出自維醫(yī)經(jīng)典醫(yī)著《如意處方》，主要組分包括甘草浸膏、神香草、小茴香、芹菜子、蕓香草、葫蘆巴、蕁麻子、鐵線蕨、玫瑰花等，功效為化痰平喘、潤(rùn)肺止咳，常用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，包括喘憋性肺炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等［5］，目前已被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局列入中藥保護(hù)品種庫。近年來研究發(fā)現(xiàn)［6-18］，寒喘祖帕顆粒治療哮喘具有一定的臨床療效，但由于樣本量小、研究方法差異等問題，在驗(yàn)證寒喘祖帕顆粒治療哮喘的臨床療效方面還缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。本研究系統(tǒng)回顧了國(guó)內(nèi)外有關(guān)寒喘祖帕顆粒治療哮喘的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized control trials，RCTs），運(yùn)用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，分析了寒喘祖帕顆粒單獨(dú)或聯(lián)合西藥治療哮喘的臨床療效和不良反應(yīng)，為寒喘祖帕顆粒治療哮喘的療效和安全性提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以期更好地指導(dǎo)臨床工作。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型為RCTs，無論是否采用盲法，語言、發(fā)表類型不限；（2）研究對(duì)象為支氣管哮喘患者（符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸學(xué)組診斷標(biāo)準(zhǔn)［19］，或全球支氣管哮喘防治倡議支氣管哮喘指南［2］），不考慮性別、年齡、種族、發(fā)病時(shí)間、病程時(shí)長(zhǎng)、疾病嚴(yán)重程度、臨床治療、合并疾病。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組單獨(dú)應(yīng)用寒喘祖帕顆?；蚵?lián)合其他常規(guī)治療（需符合臨床實(shí)踐指南推薦的藥物治療［20］），對(duì)照組為空白對(duì)照或安慰劑聯(lián)合其他常規(guī)治療；（4）結(jié)局指標(biāo)為：主要結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率、肺功能指標(biāo)［一秒用力呼氣容積（FEV1），用力肺活量（FVC），F(xiàn)EV1/FVC（%），呼氣流量峰值（PEF）］，次要結(jié)局指標(biāo)為炎性因子指標(biāo)（IL-4、IL-6、TNF-α）、動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)（PaCO2、PaO2），以及服用寒喘祖帕顆粒發(fā)生的不良事件發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

研究涉及以下任一條即可排除：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）信息不全，數(shù)據(jù)有誤或數(shù)據(jù)不能提取的文獻(xiàn)；（3）綜述、科普、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和觀點(diǎn)類文獻(xiàn)；（4）無對(duì)照的臨床試驗(yàn)；（5）研究對(duì)象是咳嗽變異性哮喘等不典型哮喘。

1.3 檢索資源

檢索的數(shù)據(jù)庫有7 個(gè)，包括Cochrane Library，PubMed、EMBASE、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)字資源庫（Wangfang），檢索時(shí)間從建庫至2021 年6 月。查詢臨床研究/試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站（Clinical trial、CHICTR），追蹤和查閱已上傳試驗(yàn)結(jié)果的研究。為納入其他符合條件的研究，手動(dòng)搜索了相關(guān)文章的參考文獻(xiàn)列表，并搜索了未在電子期刊發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 檢索策略

采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方法，中文檢索詞：（（支氣管哮喘）OR（哮喘））AND（（寒喘祖帕顆粒）OR（寒喘祖帕））；英文檢索詞：（asthma［MeSH］OR asthmatic）AND（“Han Chuan Zu Pa Granule”O(jiān)R“Han Chuan Zu Pa”O(jiān)R HCZP*），具體檢索方法見表1。

表1 檢索策略Tab 1 Literature searching strategry

1.5 文獻(xiàn)篩選

由兩名研究人員根據(jù)文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行判斷，若不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或（和）符合排除標(biāo)準(zhǔn)則予以剔除，如對(duì)文獻(xiàn)判斷結(jié)果存在歧義，通過與第三人討論解決分歧。文獻(xiàn)篩選過程見圖1。

1.6 數(shù)據(jù)提取

由兩名研究人員各自提取文獻(xiàn)中所需的資料，交叉核對(duì)后數(shù)據(jù)輸入Excel 表格，提取資料內(nèi)容包括：（1）文獻(xiàn)基本信息，包括題目、作者、發(fā)表日期；（2）研究對(duì)象人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、試驗(yàn)組對(duì)照組的詳細(xì)信息、結(jié)局指標(biāo)、療程、不良事件。提取過程中，如發(fā)現(xiàn)各研究間同一檢測(cè)指標(biāo)的單位不同，則進(jìn)行換算統(tǒng)一。文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)缺失或呈現(xiàn)不全，則聯(lián)系通訊作者，數(shù)據(jù)無法獲得者進(jìn)行文獻(xiàn)剔除。

1.7 方法學(xué)評(píng)價(jià)

由兩名研究人員獨(dú)立使用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（RevMan5.3 軟件）評(píng)估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。內(nèi)容包括：（1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生（選擇偏倚）；（2）分配隱匿（選擇偏倚）；（3）對(duì)研究者和受試者施盲（實(shí)施偏倚）；（4）研究結(jié)果評(píng)估盲法（測(cè)量偏倚）；（5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性（隨訪偏倚）；（6）選擇性報(bào)告研究結(jié)果（報(bào)告偏倚）；（7）其他偏倚來源（其他偏倚）。對(duì)偏倚評(píng)估結(jié)果如有爭(zhēng)議，則通過與第三人討論解決分歧。每一項(xiàng)都被分為低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)或不明確風(fēng)險(xiǎn)，并記錄原因以支持其判斷。

1.8 統(tǒng)計(jì)分析

使用RevMan5.3 軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行meta 分析。二分類變量資料用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示，連續(xù)性變量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)差（MD）表示，均采用95%置信區(qū)間（CI）表示；其中對(duì)于同一指標(biāo)單位不統(tǒng)一的連續(xù)性變量用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn)，I2≤50%，說明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若結(jié)果存在異質(zhì)性，則采用敏感性分析，即一一排除每個(gè)納入的研究后再進(jìn)行效應(yīng)量合并，若剔除后結(jié)果與剔除前相比未出現(xiàn)顯著性差異變化，則meta 分析結(jié)果穩(wěn)健可信。采用森林圖呈現(xiàn)分析目標(biāo)的綜合效應(yīng)量，采用漏斗圖呈現(xiàn)納入研究的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

篩選文獻(xiàn)嚴(yán)格按照PRISMA 文獻(xiàn)篩選流程［20］進(jìn)行，檢索各大數(shù)據(jù)庫得到文獻(xiàn)84 篇，通過其他資源得到文獻(xiàn)13 篇，共計(jì)97 篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)61 篇；按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行題目和摘要初步篩選文獻(xiàn)，排除綜述3 篇，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究1 篇，與主題不符的文獻(xiàn)11 篇；全文篩選排除干預(yù)措施不符文獻(xiàn)2篇，無可用數(shù)據(jù)5 篇，研究類型不符1 篇；最終納入13 篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，PRISMA 文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of study screening

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有文獻(xiàn)報(bào)告了隨機(jī)分配，其中9 篇文章報(bào)道了隨機(jī)分配具體操作方法；沒有任何文獻(xiàn)報(bào)道了分配隱藏，沒有文獻(xiàn)報(bào)告了對(duì)受試者和研究者使用盲法，8 篇文獻(xiàn)的結(jié)果數(shù)據(jù)準(zhǔn)確完整，12 篇文獻(xiàn)無選擇性報(bào)告，大多數(shù)文獻(xiàn)不存在其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)。Rev-Man5.3 軟件生成偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖，見圖2、3。

圖2 研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖（1）Fig 2 Risks of bias of the selected literature（1）

2.3 文獻(xiàn)基本特征

圖3 研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖（2）Fig 3 Risks of bias of the selected literature（2）

納入文獻(xiàn)的總樣本量為1 189 例，寒喘祖帕顆粒 組596 例，對(duì) 照 組593 例；4 篇 文 獻(xiàn)［7，12，14，16］研 究 對(duì)象為成人支氣管哮喘患者，剩余 9 篇文獻(xiàn)［6，8-11，13，15，17，18］研究對(duì)象為兒童支氣管哮喘患者。對(duì)照組干預(yù)方式有沙丁胺醇?xì)忪F劑、布地奈德福莫特羅粉吸入劑、布地奈德氣霧劑、二羥丙茶堿片、丙酸氟替卡松吸入氣霧劑、沙美特羅替卡松粉吸入劑、孟魯司特鈉片、硫酸特布他林氣霧劑、醋酸潑尼松片；試驗(yàn)組干預(yù)方式為單用寒喘祖帕顆?；蛟趯?duì)照組常規(guī)治療上加用寒喘祖帕顆粒，常用劑量為2～12 g/次，每日2 次。療程方面最短為1 周，最長(zhǎng)療程為3 個(gè)月。納入研究指標(biāo)包括臨床總有效率、肺功能指標(biāo)、炎性因子等，具體內(nèi)容見表2。

表2 納入文獻(xiàn)基本特征Tab 2 Characteristics of the literature included

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率 12 篇文獻(xiàn)［6，7，9-18］報(bào)道了寒喘祖帕顆粒緩解支氣管哮喘的臨床總有效率。對(duì)兩組臨床總有效率的效應(yīng)量RR值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)I2=0%，提示研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型綜合效應(yīng)量。Meta 分析結(jié)果顯示，在臨床總有效率方面，試驗(yàn)組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組［RR=1.18，95%CI（1.13，1.24），P＜0.000 01］，表明試驗(yàn)組與對(duì)照組治療支氣管哮喘的臨床總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組臨床總有效率高于對(duì)照組，見圖4。

圖4 兩組臨床總有效率meta 分析結(jié)果Fig 4 Meta-analysis of total clinical efficacy

2.4.2 肺功能 9 篇文獻(xiàn)［6-9，11，13，15-17］報(bào)道了寒喘祖帕顆粒對(duì)患者肺功能［FVC（L）、FEV1（L）、FEV1/FVC（%）、PEF（L/min）］的 影 響，其 中5 篇 文獻(xiàn)［6，8，9，11，13］提 供 了 試 驗(yàn) 組、對(duì) 照 組 干 預(yù) 后FVC 的 數(shù)據(jù)，5 篇 文 獻(xiàn)［6，8，9，15，16］提 供 了 試 驗(yàn) 組、對(duì) 照 組 干 預(yù) 后FEV1 的 數(shù) 據(jù)，6 篇 文 獻(xiàn)［6，8，9，13，15，17］提 供 了 干 預(yù) 前 后FEV1/FVC 的 變 化，8 篇 文 獻(xiàn)［7-9，11，13，15-17］提 供 了 干 預(yù)前后PEF 的變化值。

對(duì)試驗(yàn)組、對(duì)照組治療后FVC（L）進(jìn)行meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=99%，提示各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合效應(yīng)量，發(fā)現(xiàn)兩組治療后FVC 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD=1.23，95%CI（0.50，1.96），P=0.001］（圖5）；對(duì)試驗(yàn)組、對(duì)照組治療后FEV1（L）進(jìn)行meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=98%，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組FEV1 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD=0.48，95%CI（0.22，0.74），P=0.000 3］（圖6）；對(duì)試驗(yàn)組、對(duì)照組治療后FEV1/FVC（%）進(jìn)行meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=59%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組FEV1/FVC 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD=7.37，95%CI（5.91，8.84），P＜0.000 01］（圖7）；對(duì) 試 驗(yàn)組、對(duì)照組治療后PEF（L/min）進(jìn)行meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=82%，提示各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合效應(yīng)量，兩組PEF（L/min）比較差 異 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義［SMD=1.19，95%CI（0.82，1.56），P＜0.000 01］（圖8）。

圖5 試驗(yàn)組、對(duì)照組治療后FVC（L）meta 分析Fig 5 Meta-analysis of FVC in the experiment group and control group after the treatment

圖6 試驗(yàn)組、對(duì)照組治療后FEV1（L）meta 分析Fig 6 Meta-analysis of FEV1（L）in the experiment group and control group after the treatment

圖7 試驗(yàn)組、對(duì)照組治療后FEV1/FVC（%）meta 分析Fig 7 Meta-analysis of FEV1/FVC（%）in the experiment group and control group after the treatment

圖8 試驗(yàn)組、對(duì)照組治療后PEF meta 分析Fig 8 Meta-analysis of PEF in the experiment group and control group after the treatment

2.4.3 炎性因子 8 篇文獻(xiàn)［6-11，17，18］報(bào)道了寒喘祖帕顆粒對(duì)炎癥因子（IL-4，IL-6，TNF-α）的影響。其中4 篇 文 獻(xiàn) 對(duì) 指 標(biāo)IL-4 進(jìn) 行 了 報(bào) 道［6，8，9，17］，5 篇 文獻(xiàn)［6，7，10，11，18］對(duì) 指 標(biāo)IL-6 進(jìn) 行 了 報(bào) 道，6 篇 文 獻(xiàn)［7-10，17，18］對(duì)指標(biāo)TNF-α 進(jìn)行了報(bào)道。

對(duì)指標(biāo)IL-4 進(jìn)行meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=90%，提示各研究間有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合效應(yīng)量，兩組IL-4 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD=-12.13，95%CI（-16.36，-7.90），P＜0.000 01］（圖9）；對(duì)指標(biāo)IL-6 進(jìn)行meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=99%，提示各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合效應(yīng)量，兩組IL-6 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué) 意 義［WMD= - 29.55，95%CI（- 40.71，-18.39），P＜0.000 01］（圖10）。對(duì)指標(biāo)TNF-α 進(jìn)行meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=92%，提示各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合效應(yīng)量，兩組TNFα 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=-2.73，95%CI（-3.57，-1.88），P＜0.000 01］（圖11）。

圖9 治療后兩組IL-4 指標(biāo)meta 分析Fig 9 Meta-analysis of IL-4 in the experiment group and control group after the treatment

圖10 治療后兩組IL-6 指標(biāo)meta 分析Fig 10 Meta-analysis of IL-6 in the experiment group and control group after the treatment

圖11 治療后兩組TNF-α 指標(biāo)meta 分析Fig 11 Meta-analysis of TNF-α in the experiment group and control group after the treatment

2.4.4 動(dòng)脈血?dú)夥治?4 篇文獻(xiàn)［6，7，9，10］報(bào)道了寒喘 祖帕顆粒 對(duì)哮喘患 者動(dòng)脈血 氣分析指 標(biāo)（PaCO2、PaO2）的影響。

對(duì)指標(biāo)PaCO2進(jìn)行meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=99%，提示各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合效應(yīng)量，兩組PaCO2比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD=-5.75，95%CI（-17.46，5.95），P=0.34］（圖12），對(duì)指標(biāo)PaO2進(jìn)行meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=60%，提示各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合效應(yīng)量，兩組PaO2比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD=8.97，95%CI（6.09，11.85），P＜0.000 01］（圖13）。

圖12 治療后兩組PaCO2指標(biāo)meta 分析Fig 12 Meta-analysis of PaCO2 in the experiment group and control group after the treatment

圖13 治療后兩組PaO2指標(biāo)meta 分析Fig 13 Meta-analysis of PaCO2 in the experiment group and control group after the treatment

2.4.5 不 良 事 件 8 篇 文 獻(xiàn)［6-10，15，16，18］報(bào) 道 了 臨 床 研究中不良事件的發(fā)生情況，1 篇［9］無不良反應(yīng)發(fā)生，另外7 篇報(bào)道不良事件包括鼻喉部干燥、咽部不適、聲音嘶啞、過敏反應(yīng)、皮疹、頭暈、心悸、胃腸道不適、惡心、嘔吐、肌肉痙攣等。以兩組是否發(fā)生不良事件為依據(jù)，對(duì)不良事件發(fā)生率RR值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)I2=0%，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組在干預(yù)后不良事件發(fā)生RR值為0.68［95%CI（0.39，1.18），P=0.17］，不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng) 計(jì)學(xué)意義，見圖14。

圖14 兩組不良事件發(fā)生率（RR 值）Fig 14 Meta-analysis of adverse event incidences in the experiment group and control group

2.5 發(fā)表偏倚

針對(duì)臨床總有效率這一結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)，其結(jié)果顯示：散點(diǎn)分布于中線附近靠頂尖，提示無明顯發(fā)表偏倚，見圖15。

圖15 漏斗圖（臨床總有效率）Fig 15 Publish bias funnel plots（total clinical efficacy）

2.6 敏感性分析

分析兩組肺功能指標(biāo)（FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF）、炎性因子指標(biāo)（IL-4、IL-6、TNF-α）、動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)（PaCO2、PaO2），meta 分析結(jié)果存在較大的異質(zhì)性，進(jìn)行亞組分析后仍不能排除異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，并進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)去除任一研究，對(duì)合并結(jié)果均無影響，提示meta 分析結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。而對(duì)治療后兩組PaCO2進(jìn)行敏感性分析，剔除文獻(xiàn)［10］，所 得 結(jié) 果 具 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義［WMD= - 11.32， 95%CI（-15.82，-6.82），P＜0.000 01］（圖16）。

圖16 治療后兩組PaCO2指標(biāo)meta 分析（敏感性分析）Fig 16 Meta-analysis of PaCO2 in the experiment group and control group（sensitive analysis）

3 討論

近年來在支氣管哮喘防治工作中，中藥及中成藥的應(yīng)用越來越多。寒喘祖帕顆粒是一種維醫(yī)中藥復(fù)方制劑，常用于緩解和治療感冒、咳嗽、哮喘等疾病。哮喘急性發(fā)作與氣道炎癥引起的氣道高反應(yīng)最為相關(guān)，當(dāng)機(jī)體遇到致敏源時(shí)，氣道受到刺激，支氣管黏膜呈慢性炎癥反應(yīng)，上皮細(xì)胞大量脫落，平滑肌感染，神經(jīng)末梢暴露，對(duì)刺激敏感性加快，神經(jīng)興奮傳導(dǎo)性增強(qiáng)，引起氣道過早過強(qiáng)收縮、痙攣，從而誘發(fā)哮喘。國(guó)內(nèi)研究結(jié)果也提示，氣道炎癥是氣道高反應(yīng)的重要機(jī)制，也是氣道高反應(yīng)的病理基礎(chǔ)［22］。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［23］表明寒喘祖帕顆?？梢詼p輕二氧化硫、辣椒素等所致的咳嗽，降低急性肺損傷小鼠的TNF-α、IL-13 等炎性因子水平，抑制由組胺、乙酰甲膽堿所致的氣道阻力增加。本研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療相比，寒喘祖帕顆粒聯(lián)合常規(guī)治療可降低哮喘患者血液炎癥因子水平（IL-4、IL-6、TNF-α），并改善患者肺功能和動(dòng)脈血?dú)馇闆r，這提示寒喘祖帕顆?？赡芡ㄟ^抑制哮喘患者IL-4、IL-6、TNF-α 等炎性因子的釋放，在已有治療獲益的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步降低氣道高反應(yīng)性，改善哮喘患者肺功能和動(dòng)脈血?dú)狻?/p>

藥物安全性是中醫(yī)藥領(lǐng)域臨床研究重視問題之一。本研究以不良事件發(fā)生率為觀察指標(biāo)，對(duì)試驗(yàn)組、對(duì)照組不良事件發(fā)生率進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)和常規(guī)治療組相比，寒喘祖帕顆粒聯(lián)合常規(guī)治療并不會(huì)明顯增加不良事件的發(fā)生，提示寒喘祖帕顆粒聯(lián)合西藥治療哮喘具有良好的安全性。

寒喘祖帕顆粒治療哮喘的臨床研究近十年在我國(guó)有較多報(bào)道，然而這些研究設(shè)計(jì)存在較大差異。2019 年發(fā)表的系統(tǒng)綜述［24］顯示，寒喘祖帕顆粒治療呼吸系統(tǒng)疾病療效較好，可以明顯緩解哮喘癥狀，并改善患者肺部相關(guān)療效指標(biāo)。本文在既往研究基礎(chǔ)上，進(jìn)一步限定了研究人群為支氣管哮喘患者，以肺功能、炎性因子、血?dú)鉃榀熜гu(píng)價(jià)指標(biāo)，并新加入了不良事件發(fā)生率為安全性指標(biāo)，分析了寒喘祖帕顆粒治療支氣管哮喘的有效性和安全性，是寒喘祖帕顆粒既往研究的拓展。全面綜合評(píng)估哮喘控制水平是制定哮喘治療方案和調(diào)整哮喘用藥的基礎(chǔ)。

本研究還存在以下不足之處：（1）納入文獻(xiàn)的研究樣本量相對(duì)較小，故沒有進(jìn)行基于不同控制干預(yù)的亞組分析，綜合產(chǎn)生的結(jié)果存在可疑性；（2）納入多數(shù)文獻(xiàn)在方法學(xué)設(shè)計(jì)上沒有采用隨機(jī)隱匿、盲法，可能存在一定選擇性偏倚；（3）指標(biāo)監(jiān)測(cè)、測(cè)量工具等具體方法并未在文獻(xiàn)中體現(xiàn)，方法不同可能導(dǎo)致研究出現(xiàn)傾向性偏倚；（4）試驗(yàn)用藥劑量、療程、合并疾病、結(jié)局指標(biāo)定義差異性可能帶來其他潛在偏倚。（5）研究結(jié)果未涉及遠(yuǎn)期隨訪，不能證明寒喘祖帕顆粒治療支氣管哮喘遠(yuǎn)期療效和安全性。

中藥研究存在一定特殊性，目前國(guó)內(nèi)已有研究仍存在一定的局限性，高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCTs 有待開展。今后建議采用雙盲雙模擬設(shè)計(jì)方法，盡可能減少偏倚，以進(jìn)一步驗(yàn)證寒喘祖帕顆粒治療支氣管哮喘的有效性和安全性。另外，本次meta 分析發(fā)現(xiàn)，在療效評(píng)價(jià)中缺少哮喘控制評(píng)估的主觀性指標(biāo)，僅有2 篇文獻(xiàn)涉及［11，15］，無法進(jìn)一步評(píng)價(jià)寒喘祖帕顆粒對(duì)哮喘的控制水平，將來開展RCT應(yīng)重視哮喘患者控制水平評(píng)估，如采用哮喘控制測(cè)試（ACT）等評(píng)價(jià)工具，彌補(bǔ)現(xiàn)有研究不足。

作者貢獻(xiàn)度說明：

研究設(shè)計(jì)：韓靜、賈延昆；資料收集：韓靜、賈延昆；文獻(xiàn)檢索：韓靜，韓澤璐；軟件操作：賈延昆、韓靜；方案整體評(píng)估：林江濤、趙銳恒、尹則陶；論文執(zhí)筆韓靜、賈延昆，審校林江濤。