基于數(shù)據(jù)挖掘探討中醫(yī)藥治療心臟神經(jīng)官能癥的組方用藥規(guī)律

劉 祥，王 超，安 瑩，唐卓然，齊 鑫，趙海濱

（1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京 100071）

心臟神經(jīng)官能癥是由于神經(jīng)調(diào)節(jié)功能紊亂而產(chǎn)生的以心血管系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，臨床中以心前區(qū)疼痛、活動或情緒激動后加重、胸悶、心悸為主要表現(xiàn)，并可伴有入睡困難、頭暈頭痛、心煩意亂、耳鳴耳聾等兼癥，但并無器質(zhì)性心臟病變依據(jù)［1］。目前西醫(yī)多使用β 受體阻滯劑、鎮(zhèn)靜類藥物、谷維素等對癥治療，效果欠佳且副作用明顯。中藥治療心臟神經(jīng)官能癥療效理想且安全性高，不僅對心悸、氣短、情緒抑郁等癥狀改善明顯，并且對主要癥狀評分、焦慮量表評分和抑郁量表評分的改善作用均優(yōu)于西藥治療［2］。但由于中醫(yī)藥處方靈活多變，為進一步探索中醫(yī)藥治療心臟神經(jīng)官能癥的組方用藥規(guī)律增加了難度［3］。故本文以中醫(yī)傳承輔助平臺為技術支持，匯總知網(wǎng)、萬方、維普及中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫的相關文獻，對納入的210 首方劑進行數(shù)據(jù)挖掘，分析探索中醫(yī)藥治療神經(jīng)官能癥的組方規(guī)律和用藥特點，以期為心臟神經(jīng)官能癥的臨床及藥物研發(fā)提供指導。

1 資料與方法

1.1 處方來源

在CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫中選擇高級檢索，設置“標題或主題詞”為“心臟神經(jīng)官能癥”，并且全文限定詞為“中醫(yī)”、“中藥”或“中醫(yī)藥”進行二次檢索，年限為建庫至2021年2 月21 日。并運用Endnote X8.2 對檢索后的文獻統(tǒng)一去重。

1.2 納入標準

方劑源自中醫(yī)或中西醫(yī)結合治療心臟神經(jīng)官能癥的病例對照研究或療效分析、理論探討及專家經(jīng)驗總結中的典型病案；診斷、病例納入與排除標準明確無誤；中藥處方的服用方法為口服；文獻對于中藥處方記載明確，且處方完整，中藥組成、劑量及用法準確無誤。以上條件均符合才可納入。

1.3 排除標準

病例中有并發(fā)癥的文獻；重復發(fā)表及同方異名的文獻；缺乏明確的藥物組成及具體劑量的文獻；治療藥物為單味中藥、注射劑或膠囊等文獻。滿足以上1 條即可剔除。

1.4 中藥藥名規(guī)范

為保證數(shù)據(jù)聚合程度，以2020 年版《中華人民共和國藥典》［4］《中藥大辭典》［5］為參考，進一步規(guī)范統(tǒng)一中藥名稱，如將云苓規(guī)范為茯苓，仙靈脾為淫羊藿，丹皮為牡丹皮，對于未明確炮制方法的中藥，如龍骨和生龍骨統(tǒng)一錄入為龍骨、生甘草和甘草統(tǒng)一錄入為甘草、生白術和白術統(tǒng)一錄入為白術等。其炮制方法明確的中藥則需規(guī)范錄入，如煅龍骨、法半夏、炒白術等。另外，炮制后藥物性能及功效有顯著改變者需準確錄入，如干姜、生姜、煨姜，生酸棗仁和炒酸棗仁等。

1.5 數(shù)據(jù)遴選

共檢索到中醫(yī)藥治療心臟神經(jīng)官能癥的相關文獻599 條。根據(jù)上述納入及排除標準，篩選出符合標準的文獻174 篇，雙人整理核對后共錄入210首方劑。

1.6 數(shù)據(jù)錄入與分析

1.6.1數(shù)據(jù)錄入與核對 錄入數(shù)據(jù)工作由雙人共同審核并錄入，再由專門人員將遴選出的中藥處方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.50），從而確保數(shù)據(jù)挖掘的結果準確無誤。

1.6.2建立數(shù)據(jù)庫 將遴選歸納出的210 首中藥處方準確錄入“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.50）”（中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供）中“平臺管理”欄目下的“方劑管理”模塊，建立方劑數(shù)據(jù)庫。

1.6.3 數(shù)據(jù)分析 進入中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5 的“數(shù)據(jù)分析”模塊，在“西醫(yī)疾病”中輸入“心臟神經(jīng)官能癥”，提取出錄入的所有處方。再利用軟件中的“方劑分析”及“統(tǒng)計報表”功能進行下一步的數(shù)據(jù)挖掘，從而導出藥物頻次、藥味劑量、藥物四氣五味及歸經(jīng)等結果?；陉P聯(lián)規(guī)則及復雜系統(tǒng)熵聚類算法，對藥物關聯(lián)度及核心藥物組合進行分析。同時，采用無監(jiān)督的熵層次算法分析探討潛在新方。

2 結果

2.1 用藥頻次分析

共遴選出符合條件的方劑210 首，中藥共181味，總頻次2 410 次。其中使用頻次≥15 次的中藥有46 味，排名前10 位的中藥依次為柴胡、當歸、白芍、茯苓、炙甘草、酸棗仁、遠志、甘草、丹參、川芎。歸納藥物功效可知，中醫(yī)藥治療心臟神經(jīng)官能癥以理氣藥、安神藥、補氣藥、清熱藥及補血藥為主。中藥使用頻次及功效統(tǒng)計如表1 所示。

表1 方劑中使用頻次≥15 次的中藥Tab 1 Herbs with frequency higher than 15 times in prescriptions

2.2 藥物四氣頻次分析

根據(jù)《中華人民共和國藥典》［4］對中藥四氣進行統(tǒng)計分析，其頻次最高為溫性（36%），其次為寒性（31%）和平性（29%），見圖1。

圖1 藥物四氣頻次分布Fig 1 Frequency distribution of properties

2.3 藥物五味頻次分析

對藥物五味進行頻次統(tǒng)計，頻次最高為甘味（35%），苦味（28%）及辛味（25%）次之，見圖2。

圖2 藥物五味頻次分布Fig 2 Frequency distribution of flavors

2.4 藥物歸經(jīng)頻數(shù)分析

中藥歸經(jīng)頻次統(tǒng)計結果顯示，藥物歸經(jīng)頻次最高為心經(jīng)（19%），其次為肝經(jīng)（18%）和脾經(jīng)（17%），見圖3。

圖3 藥物歸經(jīng)頻次統(tǒng)計Fig 3 Frequency of meridian distribution

2.5 常用中藥用量分析

進入“數(shù)據(jù)分析”模塊，選擇“方劑分析-藥味用量”統(tǒng)計常用中藥的劑量頻次，旨在為臨床用藥提供參考和指導。根據(jù)上述分析可知，柴胡用藥頻次最多，故重點分析其臨床用量。如圖4 所示，柴胡用量10、15 g 使用頻次最高，12 g 使用頻次較高。同理可得，使用頻次較高的中藥當歸、白芍、茯苓、炙甘草、酸棗仁、遠志的使用頻次最高劑量分別為15、15、15、6、15、10 g。

圖4 柴胡臨床用量分析Fig 4 Analysis of clinical dosage of radix bupleuri

2.6 基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

將“支持度個數(shù)”（即在全部中藥處方中的出現(xiàn)頻次）設置為35，“置信度”設置為0.8，共分析出24條記錄，即藥物組合共有24 種，包含中藥15 味。依據(jù)藥物組合出現(xiàn)頻次的高低排序，前5 位的中藥組合依次是白芍-柴胡、當歸-柴胡、當歸-白芍、柴胡-茯苓、當歸-白芍-柴胡。其中，使用頻次≥35 次的藥物組合見表2，網(wǎng)絡展示見圖5。分析上述中藥組合的關聯(lián)規(guī)律，枳殼和柴胡的關聯(lián)度最高，達91%，見表3。可知中醫(yī)藥治療心臟神經(jīng)官能癥的核心藥對中，當歸、柴胡、白芍、茯苓出現(xiàn)的頻率較高，是關聯(lián)網(wǎng)絡的核心。

表3 處方中藥物組合的關聯(lián)規(guī)則Tab 3 Association rules of herb combinations in prescriptions

圖5 關聯(lián)規(guī)則的網(wǎng)絡展示Fig 5 Network display of association rules

表2 方劑中使用頻次≥35 次的中藥Tab 2 Herbs with frequency higher than 35 times in prescriptions

2.7 基于復雜系統(tǒng)熵聚類組合［6］

參考上述分析結果，多次調(diào)試參數(shù)，最終將“相關系數(shù)”設定為5，“懲罰系數(shù)”設為2，設定“Result”數(shù)值為3（即提取出的藥物組合由3 味中藥構成），共導出24 組核心組合，如表4 所示。

表4 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的核心藥物組合Tab 4 Core combinations based on complex system entropy clustering

2.8 基于無監(jiān)督的層次聚類的新方分析［7］

以上述藥物核心組合結果為基礎，應用無監(jiān)督熵層次聚類算法，選擇“聚類—提取組合”，共提取出12 組核心組合，見表5，網(wǎng)絡展示見圖6。進一步聚類提取出6 首潛在的新方，見表6，新方的網(wǎng)絡展示見圖7。

圖7 潛在新處方的網(wǎng)絡展示Fig 7 Network display of potential new prescriptions

表6 基于熵層次聚類的新處方Tab 6 New prescription based on entropy hierarchical clustering

圖6 藥物核心組合的網(wǎng)絡展示Fig 6 Network display of herb core combinations

表5 層次聚類分析核心組合Tab 5 Core combinations based on hierarchical clustering analysis

3 討論

心臟神經(jīng)官能癥為西醫(yī)病名，相關的中醫(yī)論述分散在“心悸”“臟躁”“郁證”“胸痹”等章節(jié)，其中自主神經(jīng)功能紊亂與“郁證”“臟躁”的癥狀更為相近［8］。蔣?。?］認為情志不遂為心悸的核心病機，故又稱其為“郁證性心悸”。同時他認為思慮、抑郁、嗔怒等情緒均可致病，但以驚恐誘發(fā)者為多［10］。有學者認為本病病機為心血虧虛，兼脾虛、肝郁、腎虛，總以肝郁為核心［10］。正如《丹溪心法·六郁》所云：“氣血沖和，萬病不生，但有怫郁，諸病生焉”。平素思慮較多者，肝氣易郁，氣機疏泄失司，發(fā)為肝郁，氣血瘀阻于胸，發(fā)為胸痹?！堆C論·臟腑病機論》亦云：“肝氣沖和條達，不致遏郁，則血脈得暢”。故肝氣郁結可被視為心臟神經(jīng)官能癥的初始病機［11］?！督饏T要略》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。肝氣疏泄不及，反橫逆犯脾，脾虛化源不足，心之氣血失養(yǎng)，發(fā)為心悸怔忡；脾失健運日久，水濕不化，津聚為痰，內(nèi)擾肝膽及心神，心悸怔忡亦發(fā)［12］。故程偉等［13］認為，本病可分虛實，虛證多因氣虛、血虛與陰虛所致；實證則多由氣滯、痰濁與瘀血而發(fā)。葉小漢治療心臟神經(jīng)官能癥也十分強調(diào)“濕阻”的理論，并進一步提出，盡管濕阻病發(fā)于脾，應從疏肝、健脾及祛濕具體論治［14］。

基于中醫(yī)傳承輔助平臺的分析結果，治療心臟神經(jīng)官能癥的210 首處方中共包含181 味中藥，使用頻次≥15 次的有46 味。將上述藥物以功效主治為分類標準，參考第4 版《中藥學》教材［15］，主要有理氣藥、安神藥、補氣藥、清熱藥、補血藥及利水藥等。藥物四氣五味及歸經(jīng)結果提示，甘味、溫性的藥物使用頻次最高，苦寒類藥次之。藥物歸經(jīng)頻次最高為心經(jīng)，其次為肝經(jīng)和脾經(jīng)。細察結果發(fā)現(xiàn)，心臟神經(jīng)官能癥病位在心，但涉及肝、脾、肺、腎四臟，與肝脾密切相關。中醫(yī)治療心臟神經(jīng)官能癥講究協(xié)調(diào)平衡，一補一瀉、一寒一溫，又蘊含“補瀉兼施”、“氣血水共調(diào)［16］”、“標本兼顧”等理論。

基于關聯(lián)規(guī)則分析藥物的組方規(guī)律，枳殼和柴胡的關聯(lián)性最強，二者的關聯(lián)度高達91%。另外，柴胡與郁金、白芍、川芎三味藥、白術和當歸二味藥的關聯(lián)度也相對較高，體現(xiàn)了“氣血同調(diào)”的治法，符合“氣為血之帥”，“血為氣之母”的理論。龍骨與牡蠣為《傷寒論》中的常用藥對，一可鎮(zhèn)靜安神以治標，正如柯琴所言，“龍骨重能鎮(zhèn)驚而平木；蠣體堅不可破，其性守而不移，不特靜可以鎮(zhèn)驚，而寒可以除煩熱［17］”。二可平肝潛陽以治本［18］，《本草經(jīng)讀》有云：“痰，水也，隨火而生，龍骨能引逆上之火、泛濫之水，而歸其宅，若與牡蠣同用，為治痰之神品?！辈粌H表明龍骨與牡蠣配伍可祛痰飲，又體現(xiàn)了“標本兼顧”的治療原則。結合藥物使用頻次的分析結果，茯苓、白術等藥物均有健脾利濕之功，可知，痰濕是導致心臟神經(jīng)官能癥的重要病因。故治療心臟神經(jīng)官能癥以“氣血同治”、“標本兼顧”為原則，具體可從調(diào)補氣血、祛痰利水、鎮(zhèn)靜安神等論治。

基于無監(jiān)督的熵層次聚類算法，提取出12 個核心組合，進一步聚類提取出6 首潛在新方。分別為：（1）竹茹-半夏-黃連-龍膽；（2）木香-龍眼肉-炒白術-當歸-生地-白術；（3）白芍-柴胡-郁金-枳殼-桃仁-紅花；（4）黨參-梔子-黃芪-牡丹皮；（5）山藥-山茱萸-澤瀉-干姜-淫羊藿；（6）佛手-牡蠣-龍骨-大黃。其中新方1 以清熱化痰為主要功效，半夏燥濕消痰，竹茹、黃連清熱滌痰，有黃連溫膽湯之意，配伍龍膽草燥濕清熱、瀉肝膽火。方中半夏有抗炎、抗心律失常、增加冠脈流量，抑制心臟缺血再灌注損傷等藥理作用［18］。新方2、3 的組合遵循“氣血共治”的原則，一補一行，方2 以補氣養(yǎng)血藥品為主，配伍活血行氣之品，使其氣血周流、補而不滯。同時，不忘從脾施治，兼顧利水，反映出氣血水之緊密關聯(lián)。唐容川《血證論》曾有言：“水病則累血，血病則累氣”“血與水本不相離，病血者未嘗不病水，病水者未嘗不病血”，與張仲景《金匱要略》中“血不利則為水”［19］的論點不謀而合。方3 以行氣活血藥為主，配合補陰血之屬，使其行血而不傷血，體現(xiàn)“血為氣之母”之理；另細查理氣藥之功效主治，發(fā)現(xiàn)多為疏肝解郁之品，結合藥物歸經(jīng)頻次分析，筆者認為肝氣郁結為該病的初始病機，并進一步導致血瘀、痰濕等病變。新方4 及5 則體現(xiàn)了補瀉兼施的治療原則，方4在補氣藥中，加梔子、丹皮清瀉虛熱，制其補藥過溫之弊。方5 則從肝腎入手，注重陰陽并補，又加澤瀉以利水滲濕，有腎氣丸、六味地黃丸之意。方6 以龍牡鎮(zhèn)靜安神治標的同時，不忘行氣通腑，佛手、大黃兩味，辛開苦降，通調(diào)氣機，再次強調(diào)了“標本兼顧”的重要性?？傊?，本研究得到的潛在新方進一步體現(xiàn) 了“氣 血 共 調(diào)”、“活 血 利 水”、“補 瀉 兼 施”、“標 本兼顧”的治則治法。同時，心、肝、脾為中醫(yī)治療心臟神經(jīng)官能癥的重要著眼點。

綜上，筆者認為，氣郁常為心臟神經(jīng)官能癥發(fā)生的初始病機，進一步導致血瘀、痰濕等病理演變。本文以知網(wǎng)、萬方、維普及中國生物醫(yī)學文獻網(wǎng)為數(shù)據(jù)庫來源，基于中醫(yī)傳承輔助平臺進行統(tǒng)計分析，多角度分析了中醫(yī)藥治療心臟神經(jīng)官能癥的組方用藥規(guī)律，并挖掘了其潛在新處方。最終得出以下結論：中醫(yī)治療心臟神經(jīng)官能癥遵循“氣血共調(diào)”、“補瀉兼施”、“標本兼顧”等治療原則，重視氣郁的始動作用，主要從心肝脾入手，以疏肝解郁、鎮(zhèn)靜安神、清熱化痰、活血利水、補血養(yǎng)心等為具體治法。但是，本文篩選文獻時未將理論探討、名醫(yī)經(jīng)驗等類型等文章剔除，故錄入方劑中或存在一家之言的弊端，分析出的藥物組合及潛在新方的實用性有待于臨床實踐的驗證。

作者貢獻度說明：

趙海濱和劉祥進行了本研究的設計，王超和安瑩對文獻進行了篩選和整理，齊鑫和王超負責數(shù)據(jù)的錄入和校對，劉祥進行總結分析并執(zhí)筆，唐卓然審校。