HIV陽性宮頸癌的研究進(jìn)展*

李嵐，代佩靈，吳星嬈，張嵐

650118 昆明，云南省腫瘤醫(yī)院，云南省癌癥中心，昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 放療科

宮頸癌是最常見的女性生殖道惡性腫瘤，2018年全球約有57萬新發(fā)病例和31.1萬死亡病例，位居女性癌癥發(fā)病和死亡的第4位[1]。艾滋病，即獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS),其病原體為人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV),我國HIV感染呈逐年上升趨勢[2]。相比于一般人群，HIV/AIDS患者發(fā)生宮頸癌的機(jī)會大大增加，宮頸癌被定義為HIV感染相關(guān)惡性腫瘤[3]。高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法(highly active anti-retroviral therapy,HAART)的廣泛應(yīng)用使HIV/AIDS患者壽命延長，宮頸癌的防治成為該群體面臨的臨床問題。目前國內(nèi)HIV陽性宮頸癌患者的就診數(shù)目不多，但治療難度大，涉及病毒控制及抗腫瘤聯(lián)合治療。此文梳理了近年HIV陽性宮頸癌的代表性研究，從發(fā)病、預(yù)防、臨床特征、治療、預(yù)后多個角度采擷薈萃，綜合信息如下。

1 HIV感染與宮頸癌發(fā)病及機(jī)制

HIV攜帶者生殖道人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染率升高，清除率下降，感染時間延長，宮頸上皮內(nèi)瘤變發(fā)病率升高，宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險隨之升高。張永喜等[4]研究發(fā)現(xiàn)，HIV攜帶者的HPV感染率為44.4%，比HIV陰性女性高2.2～2.8倍， HPV持續(xù)感染率為47.5%，是HIV陰性女性的3.4倍。劉華放等[5]研究亦發(fā)現(xiàn)HIV攜帶者的高危型HPV陽性率及宮頸細(xì)胞學(xué)異常率顯著高于HIV陰性女性(34.5%vs16.9%；91.4%vs45.8%)。Meta分析[6]顯示：相比HIV陰性群體，HIV攜帶者有更高的HPV感染[相對危險度(relative risk,RR)=2.64]以及更低的HPV清除率[風(fēng)險比(hazard ratio,HR)=0.72],與宮頸癌(RR=4.1)的發(fā)生相關(guān)。

HPV感染與HIV攜帶者免疫功能密切相關(guān)。張永喜等[4]的研究顯示，CD4計數(shù)<200個/mm3的女性HPV持續(xù)感染風(fēng)險比CD4>350/ mm3的女性高13.1倍。Denny等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，CD4細(xì)胞計數(shù)每增加100個/mm3，HPV的感染風(fēng)險下降18%。

抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法(anti-retroviral therapy,ART)能減少HPV感染、降低宮頸癌的發(fā)生嗎？目前答案傾向于“是”。Kelly等[8]系統(tǒng)回顧了31項研究并進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：接受ART的患者感染高危HPV[比值比(odds ratio,OR)=0.83]、高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變(OR=0.59)及發(fā)生浸潤性宮頸癌(HR=0.40)的危險度均低于未接受ART的患者。

2 HIV陽性宮頸癌患者的臨床特征

相比未感染者，HIV攜帶群體宮頸癌發(fā)病年齡通常提前5～13歲，就診時營養(yǎng)狀態(tài)差，分期更晚，國內(nèi)不少患者還存在多重感染狀態(tài)。Shrivastava等[9]的研究中HIV陽性患者宮頸癌中位發(fā)病年齡40歲，近1/3患者<35歲；患者均因?qū)m頸癌相關(guān)主訴包括陰道流血、陰道流液、異味及腰背疼痛入院而非HIV感染所致的免疫抑制；絕大多數(shù)患者就診時已是局部晚期。Moodley等[10]的研究中HIV陽性宮頸癌患者較未感染者平均年輕13歲，血色素及體重指數(shù)明顯低于對照組。Dryden-Peterson等[11]的研究同樣發(fā)現(xiàn)，HIV陽性宮頸癌患者中位就診年齡(42歲)顯著早于HIV陰性宮頸癌患者(57歲)，96.9%的患者表現(xiàn)為宮頸癌相關(guān)癥狀，主要是異常陰道出血；80.8%的患者在就診時已為IIB期甚至更晚期。Grover等[12]的研究顯示，HIV感染患者的血色素及肌酐清除率均低于非感染患者。在國內(nèi)HIV流行區(qū)的新疆、廣西、河南，一些小樣本回顧性研究顯示，HIV感染相關(guān)宮頸癌患者還常合并有其它性傳播疾病或血液傳播疾病的雙重感染，主要為梅毒和丙肝、乙肝[13-15]。需要指出的是，國內(nèi)外HIV陽性宮頸癌患者的受教育程度及收入水平存在差異，國內(nèi)患者主要為低收入群體，受教育程度較低；而Dryden-Peterson等[11]的研究中HIV陽性宮頸癌患者的收入及受教育程度卻顯著高于非感染者。Grover等[12]的研究中由于HIV攜帶者篩查及時，腫瘤分期反而早于非感染患者。

3 HIV感染相關(guān)宮頸癌的治療

HIV感染相關(guān)宮頸癌尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。我國《艾滋病診療指南(2018版)》[16]指出：所有艾滋病合并腫瘤患者應(yīng)盡早啟動HAART，選擇骨髓抑制作用和藥物間相互作用小的HAART方案。腫瘤的治療不應(yīng)因感染HIV而降低要求，提倡多學(xué)科診療模式的應(yīng)用。美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)編寫的《HIV感染惡性腫瘤臨床指南2019第1版》[17]指出：HIV感染不應(yīng)該影響腫瘤的治療決策，HIV攜帶者可接受根治性同步放化療，同時接受HIV專家制定的ART聯(lián)合治療。

然而，一些研究顯示HIV患者對標(biāo)準(zhǔn)放化療的耐受性較差，嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生率高。Simonds等[18]的研究中 HIV陽性患者能完成合適的放療劑量，但同步化療完成度低于HIV陰性患者，3/4級毒性反應(yīng)的發(fā)生率顯著高于HIV陰性患者。究其原因：一方面HIV陽性患者營養(yǎng)狀態(tài)差，骨髓儲備功能低，同步化療潛在毒性反應(yīng)大，一旦CD4細(xì)胞計數(shù)<200個/mm3，化療即被終止；另一方面抗病毒與腫瘤治療聯(lián)合用藥可能增加了治療的毒性。

也有報道表明HIV陽性宮頸癌可以耐受標(biāo)準(zhǔn)同步放化療。Dryden-Peterson等[11]的研究中HIV狀態(tài)不影響放射治療劑量、治療總時間及1周期以上的同步化療完成度。Grover等[12]的研究亦認(rèn)為HIV狀態(tài)不影響宮頸癌的治療毒性反應(yīng)。2019年，Einstein等[19]等報道了1項撒哈拉以南非洲艾滋病惡性腫瘤協(xié)會的II期臨床研究結(jié)果，82%的HIV陽性患者完成了完整的同步放化療，非血液學(xué)毒性反應(yīng)與HIV陰性患者相似。需要指出的是，該研究設(shè)置了嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，患者的治療完成度高可能與入組時基線情況良好有關(guān)。

免疫檢查點療法為腫瘤治療帶來革命性突破。NCCN宮頸癌指南[20]提出，程序性死亡因子-1(programmed death-1，PD-1)抑制劑帕博利珠單抗(pembrolizumab)可用于PD-1陽性、錯配修復(fù)缺陷或高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸癌二線治療。2018年，CancerDiscovery雜志評論認(rèn)為免疫檢查點抑制劑的臨床試驗不應(yīng)排除HIV陽性腫瘤患者[21]。2019年，Spano等[22]報道了23例包含非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、頭頸腫瘤在內(nèi)的HIV陽性腫瘤患者使用PD-1抑制劑治療的安全性及有效性，其中5例(22%)患者獲得部分緩解，5例(22%)患者疾病穩(wěn)定，13例(57%)疾病進(jìn)展，患者對PD-1抑制劑表現(xiàn)出良好的耐受性。2020年，Gonzalez-Cao等[23]的研究顯示程序性死亡因子配體-1(programmed death-ligand 1，PD-L1)抑制劑度伐利尤單抗(durvalumab)聯(lián)合ART治療HIV-1陽性的晚期腫瘤患者安全可行。此外，過繼性細(xì)胞免疫治療、細(xì)胞因子治療等免疫療法治療也都處于不同階段的臨床試驗中[24]。由此可見，免疫治療在HIV陽性腫瘤患者有較好的應(yīng)用前景，針對HIV陽性宮頸癌的安全性及有效性仍需進(jìn)一步探索。

4 HIV陽性宮頸癌患者的預(yù)后

前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在ART普及地區(qū)，HIV陽性肛管癌[25]、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤[26]及肝癌[27]患者的療效及生存與HIV陰性患者無差異。HIV狀態(tài)是否影響宮頸癌預(yù)后呢？

Simonds等[28]的研究顯示，在治療結(jié)束后的第6周，HIV陰性宮頸癌患者有57.3%達(dá)完全緩解，而HIV感染的患者有38.3%達(dá)到完全緩解(P=0.02)，但校正后的分析僅有腫瘤IIIB期和照射劑量<68Gy影響療效，并不包括HIV感染狀態(tài)。Dryden-Peterson等[11]根據(jù)HIV感染狀態(tài)進(jìn)行了前瞻性隊列研究，入組博茨瓦納地區(qū)231例合并HIV感染和96例非感染的宮頸癌患者，絕大多數(shù)(81.8%)感染者在腫瘤診斷前已接受ART治療，腫瘤治療方式為外照射加后裝放療聯(lián)合同步化療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：合并HIV感染及HIV陰性的患者中分別有83.9%和88.5%實現(xiàn)腫瘤完全緩解或接近完全緩解，兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.52)。由此可見，HIV感染并不影響宮頸癌的近期療效。

然而，HIV感染對宮頸癌的遠(yuǎn)期生存目前還存在爭議。Dryden-Peterson等[11]的研究中，HIV陽性和陰性宮頸癌的中位生存時間分別為21.7和30.5個月，3年總生存期(overall survival,OS)為35%和48%，HIV感染使死亡風(fēng)險增加了近1倍(HR=1.95，P=0.03)。作者猜測ART提高了外周血中CD4細(xì)胞數(shù)目，卻不能改善黏膜局部浸潤的CD4細(xì)胞，無法有效發(fā)揮抗腫瘤免疫。Simonds等[29]報道了1項長達(dá)5年的隊列研究，有71例HIV陽性和421例HIV陰性宮頸癌患者入組，治療方式為同步放化療,HIV陽性患者同時聯(lián)合ART，HIV感染及非感染患者的5年OS分別為35.9%和49.5%，回顧分析提示HIV感染是影響患者生存的預(yù)后因素(HR=1.45，P=0.04)。該研究中患者死因不詳，作者無法判斷究竟是HIV促使宮頸癌細(xì)胞更富有侵襲力還是腫瘤治療削弱了對HIV的控制。此外，美國Coghill等[30]、巴西Ferreira等[31]的研究也均顯示HIV感染增加宮頸癌的死亡風(fēng)險。Li等[32]的研究認(rèn)為HIV陽性T細(xì)胞的外泌體通過上調(diào)促炎細(xì)胞因子促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲，因而腫瘤的侵襲力更強(qiáng)。但也存在不同的結(jié)論，Grover等[12]的研究中，96例HIV感染者和47例非感染患者的2年OS分別為65%和66%，HIV感染狀態(tài)并不影響患者生存。作者認(rèn)為與既往研究結(jié)論不同的原因在于，該研究入組患者多通過篩查發(fā)現(xiàn)，分期較早，均完成根治性放化療，且具有更高的CD4細(xì)胞計數(shù)。

5 HIV陽性宮頸癌的篩查與預(yù)防

篩查是預(yù)防宮頸癌的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。美國癌癥協(xié)會(American Cancer Society,ASC)宮頸癌篩查指南認(rèn)為，篩查年齡在25歲以后開始，到65歲以前每5年應(yīng)進(jìn)行一次HPV檢測的初篩，對65歲以上女性在以往25年內(nèi)沒有高級別上皮內(nèi)瘤變,以及過去10年里有陰性篩查記錄者，可以終止宮頸癌篩查[33]。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG)的《宮頸癌的篩查和預(yù)防指南》針對HIV感染婦女提出篩查建議，HIV攜帶者應(yīng)在性生活開始時即進(jìn)行篩查，不應(yīng)遲于21歲，并終生行宮頸癌篩查而非65歲后停止[34]。然而，無論是發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家，目前都存在HIV攜帶者宮頸癌篩查不足[35-36]，提升HIV攜帶者對篩查的知曉率是發(fā)展中國家急需解決的問題[35]。

接種HPV疫苗是預(yù)防宮頸癌的另一重要手段。Cochrane Library的1項系統(tǒng)回顧[37]中有7項隨機(jī)對照試驗基于HIV攜帶者。結(jié)果顯示，HIV攜帶者對2價及4價HPV疫苗的耐受性良好，均能產(chǎn)生較高的抗體應(yīng)答反應(yīng)。丹麥Toft等[38]的研究發(fā)現(xiàn)，HIV攜帶者接種2價疫苗希瑞適(Cervarix)比接種4價疫苗佳達(dá)修(Gardasil)可產(chǎn)生更高滴度的HPV18抗體，而HPV16抗體兩者間無差異；并且，兩種疫苗均能對致癌非疫苗血清型HPV31、HPV33和HPV45產(chǎn)生交叉中和抗體[39]。瑞典卡洛琳斯卡醫(yī)學(xué)院Faust等[40]的研究發(fā)現(xiàn)，所納入的全部HIV陽性Cervarix接種者能產(chǎn)生HPV16和HPV18血清學(xué)抗體，而Gardasil接種者中能產(chǎn)生HPV16血清學(xué)抗體的占96%，產(chǎn)生HPV18血清學(xué)抗體的占78%。上述研究主要來自接種疫苗后1年內(nèi)的實驗數(shù)據(jù)，HPV疫苗對HIV感染群體的長期安全性和有效性尚有待更長期的試驗、隨訪等數(shù)據(jù)支持。

6 我國現(xiàn)狀

我國HIV感染相關(guān)宮頸癌尚缺乏發(fā)病、預(yù)防、治療、預(yù)后的統(tǒng)計資料。HIV攜帶者普遍遭受自我歧視和社會歧視，對篩查知曉率較低(39.44%)，特別是低齡、農(nóng)村戶籍、未接受高等教育、低收入的女性[41]，僅少數(shù)HIV流行區(qū)可享受免費宮頸癌篩查[42]。當(dāng)前急需探索和建立適合我國衛(wèi)生情況的宮頸癌篩查指南，降低HIV感染相關(guān)宮頸癌的發(fā)病和死亡。不少醫(yī)務(wù)人員對HIV合并惡性腫瘤的治療意義認(rèn)識不足，HIV陽性腫瘤患者就診困難，一旦確診，1/3的患者放棄治療[43]。近年HIV感染相關(guān)宮頸癌的關(guān)注度開始增加。河南張玉梅[13]的研究認(rèn)為，對HIV合并宮頸癌患者采取積極的手術(shù)或放射治療可明顯改善患者臨床癥狀，取得較好的近期臨床效果。廣西艾滋病診療中心2012年2月份收治22例HIV合并宮頸癌/原位癌，大多數(shù)患者經(jīng)手術(shù)治療后病情穩(wěn)定[44]。新疆阿合力等[15]的研究中所有HIV陽性宮頸癌患者均能耐受放射治療，毒副反應(yīng)不大，近期效果滿意。筆者所在的云南省腫瘤醫(yī)院，由于擔(dān)心職業(yè)暴露和院內(nèi)感染，對HIV陽性患者采用精確外照射技術(shù)同步加量或后程補(bǔ)量外照射取代腔內(nèi)放療，近期效果尚可[45]，但缺乏長期生存和慢性不良反應(yīng)的對比數(shù)據(jù)。腫瘤?？漆t(yī)院應(yīng)高度重視并主動承擔(dān)HIV陽性宮頸癌患者的診治工作，不斷探索并優(yōu)化診療方式，開展個體化治療，例如通過3D打印技術(shù)制作個體化施源器，進(jìn)一步提高療效并減少交叉感染的風(fēng)險。

7 小 結(jié)

HIV促進(jìn)生殖道HPV感染，增加宮頸癌的患病風(fēng)險。感染者發(fā)病年齡早，腫瘤分期晚，治療難度大。使用ART能減少HIV攜帶者的HPV感染率，一定程度降低宮頸癌的發(fā)病。HIV感染相關(guān)宮頸癌的最佳治療模式尚未明確，同步放化療的近期療效差強(qiáng)人意，遠(yuǎn)期療效存在爭議，免疫治療尚在探索中。國內(nèi)HIV陽性宮頸癌患者大多經(jīng)濟(jì)困難、治療依從性差，患者普遍缺乏遠(yuǎn)期生存和晚期不良反應(yīng)報道，需加強(qiáng)全程管理和遠(yuǎn)期監(jiān)測。

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