注射用環(huán)磷酰胺致兒童患者嚴(yán)重嘔吐不良反應(yīng)1例

鄧后亮 李亞冰 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣州市婦女兒童醫(yī)療中心藥學(xué)部，廣東省廣州市 5063； 廣東省婦幼保健院藥學(xué)部

1 病例資料

患兒男，8歲，體重43.2kg。2年前因“眼瞼浮腫半月”來我院就診，入院檢查尿蛋白5+，胸片提示支氣管炎，遂以“腎病綜合征，支氣管炎”入院，并口服激素醋酸潑尼松片治療，浮腫消退，出院后規(guī)律復(fù)診并口服激素甲潑尼龍，連續(xù)近10個月尿蛋白陰性。1年前患兒因感冒復(fù)查尿蛋白3+，調(diào)整激素用量，但是尿蛋白仍反復(fù)陽性。1周余前患兒無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，白天為甚，咳黃色黏痰，流清涕，無發(fā)熱、氣促、喘息，無頭暈、頭痛，無惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉，至我院門診就診，予對癥治療以及抗菌治療后，患兒癥狀有所好轉(zhuǎn)。門診以“腎病綜合征”收入我院腎內(nèi)科行環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)沖擊治療?；純喝朐汉笸晟葡嚓P(guān)檢查，排除感染等禁忌證后予注射用CTX(安道生)350mg，溶于0.9%氯化鈉100ml中，靜滴2h，1次/d。治療期間囑咐患兒及家屬清淡飲食，多飲水，并且密切監(jiān)測嘔吐、腹痛、血尿等CTX常見的不良反應(yīng)。然而，用藥的第2天清晨患兒突然出現(xiàn)劇烈嘔吐，無腹瀉、發(fā)熱等不適，嘔吐物為胃內(nèi)容物?？紤]為CTX引起的不良反應(yīng)，予托烷司瓊止吐，但治療2d患兒嘔吐并未改善。臨床藥師結(jié)合最新文獻資料和患兒具體情況建議調(diào)整用藥方案：停用托烷司瓊，并予甲氧氯普胺(胃復(fù)安，滅滴靈)，患兒經(jīng)該方案治療后嘔吐得到控制。

2 討論

環(huán)磷酰胺(CTX)是一種無活性前體細胞毒類藥物，進入體內(nèi)被肝臟或腫瘤內(nèi)存在的過量磷酰胺酶或磷酸酶水解，轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘牧柞０返娑鹱饔?，其機制是與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA的合成和干擾RNA的功能，從而抑制腫瘤和免疫細胞的增殖[1]。CTX可作為免疫抑制劑，用于器官移植時的免疫抑制以及自身免疫性疾病，如嚴(yán)重類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、兒童腎病綜合征等。對于頻繁復(fù)發(fā)的腎病綜合征患兒，指南推薦常規(guī)聯(lián)合使用CTX，以延長緩解期和減少糖皮質(zhì)激素的用量[2]。然而，CTX可能會導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，如骨髓抑制、感染易感性增加、致畸性、膀胱毒性等。CTX的累積劑量是其不良反應(yīng)發(fā)生的主要危險因素，因此降低累積劑量和減少用藥時間可以最大限度增加用藥安全。文獻報道間歇性大劑量沖擊給藥可使累積劑量減少至少60%，而且療效肯定以及不良反應(yīng)發(fā)生率降低[3]。基于上述原因，本文患兒采用沖擊療法。需要注意的是，CTX療效和不良反應(yīng)的發(fā)生存在顯著的個體差異。藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)P450、醛脫氫酶(ALDH)、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)等代謝酶和P-糖蛋白等轉(zhuǎn)運體的基因多態(tài)性影響CTX療效和不良反應(yīng)的發(fā)生[4]。

本文患兒在接受CTX后的第2天即發(fā)生了劇烈嘔吐。筆者首先對該不良反應(yīng)和CTX相關(guān)性進行分析：患兒嘔吐出現(xiàn)與用藥有合理的時間關(guān)系；采取相關(guān)對癥治療后，不良反應(yīng)癥狀得到改善；停用該藥，不良反應(yīng)未再發(fā)生。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心推薦的因果關(guān)系評價法判斷該藥引起的不良反應(yīng)為很可能[5]。嘔吐是CTX常見的不良反應(yīng)，臨床藥師將該案例以已知的嚴(yán)重不良反應(yīng)及時上報至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。

化療所致的惡心嘔吐是患者最嚴(yán)重且最痛苦的不良反應(yīng)之一，可分為急性、延遲性、預(yù)期性、爆發(fā)性及難治性5種類型[6]?；熕幬锏墓逃兄峦滦允菦Q定用藥期間發(fā)生嘔吐可能性的最重要因素，此外患者本身的個體差異也會影響嘔吐的發(fā)生和嚴(yán)重程度，如年齡、性別、飲酒史、合并用藥情況、身體狀況等。預(yù)防或治療化療引發(fā)的嘔吐的常用藥物有5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT3)受體拮抗劑、神經(jīng)激肽-1受體(neurokinin-1 receptor，NK1R)拮抗劑和糖皮質(zhì)激素等[7]。本例患兒接受的CTX屬于中度致吐藥，并且發(fā)生了延遲性嘔吐，初始治療給予托烷司瓊，但是嘔吐并未被控制。托烷司瓊屬于5-HT3受體拮抗劑，雖然其治療指數(shù)較高，并且對化療藥物誘發(fā)的急性嘔吐療效肯定，但是對延遲性嘔吐治療效果證據(jù)不足[8]。有文獻報道甲氧氯普胺適用于一線藥物難治性的兒童患者[9]。據(jù)此，臨床藥師建議停用托烷司瓊并給予甲氧氯普胺。甲氧氯普胺為多巴胺D2和5-HT3受體拮抗藥，作用于中樞和胃腸道，主要通過抑制腦干網(wǎng)狀組織中樞嘔吐感覺區(qū)的多巴胺受體，阻斷化學(xué)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)多巴胺D2的作用而發(fā)揮止吐作用。需要注意的是，甲氧氯普胺可能會誘發(fā)椎體外系反應(yīng)，兒童患者不宜長期使用。

本病患是兒童特殊人群，他們在體格和器官發(fā)育等方面不同于成人，兒童用藥有以下特點[10]：(1)兒童新陳代謝旺盛，藥物在體內(nèi)吸收、代謝、排泄的過程通常比成人快；(2)兒童體液占比較大，水鹽轉(zhuǎn)換率高，極易出現(xiàn)水和電解質(zhì)的調(diào)節(jié)失衡，從而影響藥物在體內(nèi)的處置；(3)兒童肝、腎功能不完善，對某些藥物的代謝和排泄減弱，因此用藥不當(dāng)易致不良反應(yīng)或中毒；(4)兒童抵抗力差，易患各種感染性和營養(yǎng)缺乏性疾病，而這些疾病往往又反過來影響機體對藥物的耐受能力；(5)先天遺傳因素，對某些藥物具有先天性異常反應(yīng)；(6)兒童處于生長發(fā)育期，某些藥物使用可能產(chǎn)生不良后果，如激素長期應(yīng)用會影響其發(fā)育，某些中樞抑制藥會影響其智力發(fā)育等。

綜上所述，兒科臨床藥師在臨床實踐中要更加密切關(guān)注患兒用藥后的體征變化，尤其在使用治療指數(shù)較窄等特殊藥品時，需加強藥學(xué)監(jiān)護，以保證治療安全有效，減少或避免藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，在發(fā)生不良反應(yīng)后積極與醫(yī)生共同尋找原因并及時采取干預(yù)策略，以促進兒童合理用藥。