房顫的發(fā)病機制研究及其中西醫(yī)結合治療進展*

董福強，霍寧

（天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院，天津 300070）

近年來，隨著中國人口老齡化進展，心房顫動（AF）患者數(shù)量逐漸增加。AF 是極為常見的心律失常之一，流行病學調查結果顯示，中國35 歲以上成年人群的AF 患病率為0.71%，75 歲以上人群的患病率可達2.35%。AF 患者由于心臟節(jié)律不規(guī)則，血栓形成風險遠高于竇性心律人群，易引起全身各器官的栓塞，最終使得AF 患者致殘率、病死率較高[1]。目前西醫(yī)治療AF 的方法大多分為藥物治療與非藥物治療，藥物治療主要為使用抗心律失常藥物控制節(jié)律和心室率，以及應用抗凝藥物預防AF 相關卒中。非藥物治療包括導管消融手術（如射頻消融術、冷凍球囊消融術等）、同步直流電復律、左心耳封堵術，但其復發(fā)率及安全性仍存在一定爭議。近年來，中醫(yī)藥治療AF 療效較好，可明顯提升AF 患者的生存率與生活質量。本文通過研究總結國內外相關文獻，對AF 的發(fā)病機制進行概括總結，同時從中西醫(yī)結合角度辨證論治AF，以探討AF 治療的新思路與新方法。

1 AF 的發(fā)病機制研究

1.1 心房纖維化、炎癥反應與AF 的關系 纖維化是器官組織內纖維結締組織增多，實質細胞減少，細胞外基質（ECM）的不適當形成和沉積。研究認為，心房纖維化程度與AF 的發(fā)生和持續(xù)相關，而纖維化的發(fā)展與炎癥也有著密不可分的關系。心臟成纖維細胞是調節(jié)ECM 合成和降解的主要細胞，在心臟修復過程中起主要作用。疾病致心肌損傷或應激時，在多種炎癥因子的調節(jié)下，各種來源的成纖維細胞遷移至受損區(qū)域，增殖并向肌成纖維細胞表型轉化，分泌大量膠原，參與心臟損傷的修復，最終導致纖維化，以達到修復作用[2-3]。除成纖維細胞外，心肌細胞、內皮細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和肥大細胞等也是纖維化過程的重要參與者，可產(chǎn)生基質代謝的蛋白酶，分泌纖維發(fā)生介質和基質細胞蛋白發(fā)揮作用[4]。與竇性節(jié)律患者相比，AF 患者的左心耳中巨噬細胞浸潤增加，且與心房中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的升高成正相關，同時促進炎癥趨化因子的表達增多[5-7]。肥大細胞作為先天免疫系統(tǒng)的另一個種群，被激活后可釋放多種介質，加速組織纖維化的發(fā)生發(fā)展與維持，而抑制肥大細胞的作用可阻止纖維化的進展，但其介導的分子過程以及與心房組織中其他細胞群間的相互作用機制尚未明確[8-10]。

炎癥也是促進AF 相關纖維化的主要因素，炎癥小體是由胞漿內模式識別受體參與組裝的多蛋白復合物，是天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分。炎癥小體能夠識別病原相關模式分子（PAMPs）或者宿主來源的損傷相關模式分子（DAMPs），可招募和激活促炎癥蛋白酶——含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水平酶-1（Caspase-1）?；罨腃aspase-1 切割白細胞介素（IL）-1β 和IL-18 前體，產(chǎn)生相應的成熟細胞因子。已發(fā)現(xiàn)的炎性小體主要有5 種，包括核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白1（NLRP1）炎性小體、NOD 樣受體蛋白結構域3（NLRP3）炎性小體、NOD 樣受體包含CARD 結構域蛋白4（NLRC4）炎性小體、IL-1β 轉化酶蛋白激酶激活因子（IPAF）炎性小體和黑素瘤缺乏因子2（AIM2）炎性小體，其中NLRP3 炎性小體可作用于心房成纖維細胞和心肌細胞，與AF 之間的關系較其他炎癥小體更為密切[11-12]。

相比于炎癥小體，炎癥因子更廣泛地參與到AF 之中?；罨难仔约毎a(chǎn)生細胞因子以及趨化因子，例如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-6和IL-2，單核細胞趨化蛋白-1 進一步擴散炎癥。這些由纖維化生長因子活性[例如血小板衍生因子（PDGF）、轉化生長因子（TGF）-β 和基質金屬蛋白酶（MMP）]補充的分子有助于心房纖維化發(fā)生，從而成為發(fā)展AF 的合適底物[13]。Sharma 等[14]發(fā)現(xiàn)在嗜中性粒細胞中可表達血紅素髓過氧化物酶，通過MMP 的活性調節(jié)以及隨之而來的ECM 周轉促進心房重構和纖維化。

通過對炎癥因子表達的調節(jié)，可以改善心肌細胞的纖維化，抑制心房重構，這可能是今后治療AF的新靶點。

1.2 氧化應激（OS）與AF 的關系 OS 是指體內氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態(tài)，傾向于氧化，導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物，使得細胞內活性氧（ROS）增加，而后者則有助于心房重構。ROS 可以充當?shù)诙攀拐T導細胞發(fā)生OS。AngII 和ROS 導致異常的鈣離子（Ca2+）超負荷，這會導致心房收縮不足并激活Ca2+依賴性信號傳導。Ca2+誘導的活化T 細胞核因子（NFAT）的激活抑制L 型鈣通道亞基的基因表達，從而導致L 型Ca2+電流下調，動作電位持續(xù)時間降低，同時引起電重構與結構重構，成為造成AF 的重要因素[15-16]。有研究認為ROS 參與成纖維細胞向肌成纖維細胞的纖維化分化，還有研究表明糖尿病患者體內存在的晚期糖基化終產(chǎn)物（AGE）及其受體（RAGE）結合后激活并活化核轉錄因子-κB（NF-κB），其反過來會進一步增強炎性細胞因子的產(chǎn)生，加重炎癥反應，促使心肌細胞凋亡，并最終導致促纖維化細胞增殖和ECM 沉積的表達[15-17]。實驗研究和臨床資料表明OS 與心房重構的病理生理有關，心房重構與OS 之間的機制聯(lián)系十分復雜[18]。

由此可知，了解ROS 在心房心肌中的作用以及抗氧化劑治療對心律失常的誘導可能產(chǎn)生的有益作用，對進一步的研究至關重要，可能為AF 的治療提供新的方向。

1.3 AngII、PDGF 與AF 的關系 有研究表明，在充血性心力衰竭患者中，心房組織內AngII 的濃度增加，會導致具有心律失常特性的結構重塑[19]。此外，AngII 1 型受體（AT1R）經(jīng)過p38 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）介質的激活后增加了促纖維化TGF-β1的表達，進一步誘導成纖維細胞增殖和心房纖維化的發(fā)展。AngII 通過TGF-β/Smad 介導的途徑[如涉及C3 肉毒桿菌毒素底物（Rac1）和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的途徑]也可以誘導結締組織生長因子表達[20]。

目前在臨床中，對血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和AT1R 阻滯劑（ARB）進行了廣泛應用，以降低高血壓病和慢性心力衰竭患者AF 的發(fā)生率，但兩者均未在無高血壓病或潛在結構性心臟病患者的AF 一級預防中發(fā)揮出顯著作用[21]。有研究表明，在AF 患者中，ACEI/ARB 與1 年全因病死率、心血管事件致死率等顯著降低有關[22]。所以，AngII 與AF 密切相關，但應用到臨床治療仍需進一步探索。

PDGF 通常由組織損傷刺激分泌，促分裂原PDGF 在AF 患者中被上調。PDGF 激活導致其自身受體（PDGFRα）的表達增加，同時激活下游信號傳導與轉錄激活因子3（STAT3）介導的信號傳導，導致纖連蛋白表達增加和其他纖維化反應的激活。PDGF 在增強成纖維細胞反應性方面具有重要作用，與心室成纖維細胞相比，AF 患者心房成纖維細胞中PDGF 和PDGFRα 的表達顯著高于正常人群[23-24]。有研究表明，PDGF 可能是治療AF 的一個良好的潛在治療靶點，針對PDGF 的治療藥物可能會成為治療AF 的創(chuàng)新療法[25]。

因此，通過對AngII、PDGF 表達的調節(jié)，可以改善心房細胞的纖維化進展，或許是今后治療AF 的新靶點。

1.4 AF 的中醫(yī)病機 AF 據(jù)其表現(xiàn)可屬于中醫(yī)“心悸”“怔忡”范疇，中華中醫(yī)藥學會中醫(yī)診斷專業(yè)委員會其命名為“心動悸”?！饵S帝內經(jīng)》雖無心悸或驚悸、怔忡之病名，但是已經(jīng)認識到心悸的病因有宗氣外泄、心脈不通、突受驚恐、復感外邪等。如《素問·平人氣象論》曰：“左乳下，其動應衣，宗氣泄也?！薄端貑枴づe痛論》云：“驚則心無所倚，神無所歸，慮無所定，故氣亂矣?！薄端貑枴け哉摗芬嘣疲骸懊}痹不已，復感于邪，內舍于心。”“心痹者，脈不通，煩則心下鼓?！辈π募旅}象的變化有深刻認識，記載脈律不齊是本病的表現(xiàn)。心悸病名首見于漢代張仲景所著《金匱要略》與《傷寒論》，稱之為“心動悸”“心下悸”“心中悸”及“驚悸”等，認為其主要病因有驚擾、水飲、虛勞及汗后受邪等，并記載了心悸時表現(xiàn)的結、代、促脈及其區(qū)別，提出了基本治則，并以炙甘草湯等治療心悸。元代朱丹溪認為心悸的發(fā)病應責之于虛與痰，《丹溪心法·驚悸怔忡》言：“驚悸者血虛，驚悸有時，從朱砂安神丸。”明代虞摶《醫(yī)學正傳·驚悸怔忡健忘證》曰：“怔忡者，心中惕惕然動搖而不得安靜，無時而作者是也；驚悸者，驀然而跳躍驚動，而有欲厥之狀，有時而作者是也?！睂@悸、怔忡的區(qū)別與聯(lián)系有詳盡的描述。目前，中醫(yī)認為心悸的發(fā)生多因體質虛弱、飲食勞倦、七情所傷、感受外邪及藥食不當?shù)龋灾職庋庩柼潛p，心神失養(yǎng)，心主不安，或痰、飲、火阻滯心脈，擾亂心神。

2 AF 的治療進展

2.1 AF 的西醫(yī)治療 西醫(yī)治療AF 強調長期綜合管理，即在治療原發(fā)疾病和誘發(fā)因素基礎上，積極預防血栓栓塞、轉復并維持竇性心律及控制心室率，這是AF 治療的基本原則。西醫(yī)對AF 的治療包括3 個關鍵點：1）控制心室率。臨床研究表明，持續(xù)性AF 患者選擇控制心室率加抗凝治療，預后與經(jīng)復律后維持竇性心律者并無顯著差異，且更簡便易行，尤其適用于老年患者?？刂菩氖衣实乃幬锇é?受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、洋地黃制劑和某些抗心律失常藥物（如胺碘酮、決奈達隆），可單用或聯(lián)合應用，但應注意這些藥物的禁忌證。2）轉復并維持竇性心律。將AF 轉復為竇性心律的方法包括藥物復律、電復律及導管消融治療。ⅠA 類（奎尼丁、普魯卡因胺）、ⅠC 類（普羅帕酮）或Ⅲ類（胺碘酮、伊布利特）抗心律失常藥物均可能轉復AF。3）抗凝治療。AF 患者的栓塞發(fā)生率較高，因此，抗凝治療是AF 治療的重要內容。對于合并瓣膜病患者，需應用華法林抗凝。對于非瓣膜病患者，需使用AF 患者卒中風險評分（CHADS2）或CHA2DS2-VASc 系統(tǒng)進行血栓栓塞的危險分級。對于AF 伴快速心室率、藥物治療無效者，可施房室結消融或改良術，并同時安置永久起搏器。對于心室率較慢的AF 患者，最長RR 間期>5 s 或癥狀顯著者，亦應考慮起搏器治療。

2.2 AF 的中醫(yī)治療 目前，中醫(yī)藥對于AF 的治療多采用辨證論治方法，根據(jù)不同的證型給予相應的方藥。對冠心病AF 心陽不振證患者，李楠[26]應用參桂護心湯治療，結果顯示參桂護心湯可以降低患者心室率。竇新宇等[27]以益心氣、養(yǎng)心陰之法觀察注射用益氣復脈（凍干）治療AF 氣陰兩虛證患者，結果表明注射用益氣復脈（凍干）可降低AF 患者心率，提高其生活質量并改善心電圖療效。對于AF 血瘀證，魏丹[28]應用活血通脈方治療取得很好的臨床療效，且未出現(xiàn)不良反應。礞石參連湯灌腸治療痰火擾心型AF，可以使患者心悸、胸悶、氣短、乏力等癥狀明顯緩解[29]。清熱復脈湯能顯著改善痰火擾心型快速型AF 患者的中醫(yī)癥狀及動態(tài)心電圖，有效降低其血漿中超敏C 反應蛋白（hs-CRP），并升高血清脂聯(lián)素（APN）[30]。王哲等[31]在中藥治療AF 的系統(tǒng)評價再評價研究中表明中藥治療AF 可提高臨床療效，減少不良反應。張藝楠等[32]通過數(shù)據(jù)挖掘技術，探討中醫(yī)藥治療AF 的用藥規(guī)律，研究發(fā)現(xiàn)常用核心藥物有炙甘草、麥冬、五味子、丹參、黃芪等，核心藥對有麥冬-炙甘草、炙甘草-五味子-麥冬等，中醫(yī)藥治療AF 配伍規(guī)律多以益氣養(yǎng)陰、活血安神為主，注重辨證論治。

針灸療法也逐漸應用于AF 治療中，為AF 非藥物治療提供了新方法，其作用機制和療效可能是神經(jīng)信號通路的雙向傳輸和腦內遞質的多維組合，亦或通過影響某些細胞內信號的傳導及基因表達，也可能通過體液、內分泌等多重調節(jié)發(fā)揮作用[33]。殷均奎等[34]將85 例首次接受AF 射頻消融術后的患者分為針灸組和對照組，對照組從術后第1 天起連續(xù)口服胺碘酮至3 個月，針灸組從術后第1 天起每日針刺雙側內關穴20 min，連續(xù)1 周，胺碘酮用法同對照組，結果表明針灸組AF 復發(fā)率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.3 AF 的中西醫(yī)結合治療 隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，中西醫(yī)聯(lián)合應用在AF 的治療中起到事半功倍的效果。參松養(yǎng)心膠囊功效為益氣養(yǎng)陰、活血通絡、清心安神，主要組成為人參、山茱萸、麥冬、丹參、赤芍、黃連、炒酸棗仁等，其可通過抑制心房肌結構的重構發(fā)揮抗心律失常作用[35]。鐘偉等[36]將60 例AF 患者分為兩組，對照組30 例予達比加群酯治療，治療組30 例予達比加群酯聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療，共治療6 個月，發(fā)現(xiàn)治療組患者總有效率為93.33%，高于對照組的73.33%，且治療組患者的不良事件發(fā)生率為10.00%，低于對照組的33.33%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），結果提示參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合達比加群治療老年AF 患者，可取得更為理想的治療效果，且安全性更高，提倡在臨床推廣應用。

血府逐瘀膠囊主要功效為活血祛瘀、行氣止痛，主治瘀血內阻型胸部諸疾，其能夠改變血液流變性，降低心肌自律性，減慢傳導，降低血脂及心肌耗氧量，增加心肌供氧量，是治療冠心病、心律失常、腦梗死等心腦血管疾病的常用中成藥[37]。李善梅[38]將AF 患者分為兩組，對照組40 例單用胺碘酮治療，觀察組40 例采用血府逐瘀膠囊聯(lián)合小劑量胺碘酮治療，平均療程4 個月，結果顯示觀察組總有效率為85%，對照組總有效率為72%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示血府逐瘀膠囊較單純應用胺碘酮具有優(yōu)勢。胺碘酮為鉀離子通道阻滯劑，通過延長復極過程，增加有效不應期時間，達到控制心律失常的作用。但是胺碘酮治療AF 患者5 年竇性心律維持率只能維持40%左右，長期應用可能會導致心率減慢，而血府逐瘀膠囊具有活血化瘀、活血通絡、祛瘀通絡、行氣活血功效，能夠提高心室率，兩種藥物取長補短，得到臨床肯定[39]。

穩(wěn)心顆粒功效為益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、定悸復脈，主要組成為黨參、三七、黃精、甘松等。研究表明，穩(wěn)心顆?？梢酝ㄟ^改善心房電重構、改善心房纖維化、控制炎癥等改善AF 的發(fā)作和癥狀[40]。朱琳琳[41]將100 例AF 患者分成兩組，對照組采用酒石酸美托洛爾片治療，觀察者采用酒石酸美托洛爾片聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療，連續(xù)服藥兩個月，觀察組24 h AF 發(fā)作次數(shù)少于對照組，發(fā)作時間較對照組短，靜息心率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；心臟彩超指標比較，觀察組患者左心室收縮末期內徑、左心室舒張末期內徑、左心室射血分數(shù)、左心室縮短分數(shù)均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組患者不良反應比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。由此可見，中西醫(yī)結合治療并不會增加患者不良反應，安全性較高，而且能顯著降低AF 發(fā)作次數(shù)，改善患者的心肌功能。

1 項薈萃分析最終納入9 篇文獻，結果表明中藥聯(lián)合華法林在預防栓塞事件方面優(yōu)于單獨使用華法林，且并未增加出血風險，提示中西醫(yī)結合干預AF 并不會增加AF 患者的出血與缺血風險[42]。石晶晶等[43]研究指出中西醫(yī)結合治療AF 是臨床研究熱點趨勢。

3 總結

盡管AF 通常以陣發(fā)性形式發(fā)作，但在許多患者的臨床表現(xiàn)中，不斷演變?yōu)槌掷m(xù)性和永久性發(fā)作，這可能反映了心房的進行性電生理改變和結構重塑，使心律不齊的來源更加穩(wěn)定和持久。但確切機制目前尚未明確，OS 反應、炎癥因子、PDGF 介導的成纖維細胞激活等都被認為與AF 誘發(fā)的心房重構有關。中醫(yī)藥在治療AF 過程中，有其獨特的優(yōu)勢，如毒副作用少、效力高、方法多樣等，而且是從整體入手調整患者身體機能，發(fā)展前景非常廣闊。和西醫(yī)有所不同，中醫(yī)藥根據(jù)患者證型，通過辨證論治，對各個證型的AF 患者給予不同方劑，改善其臨床癥狀，且療效顯著，并能有效減輕AF 發(fā)作時的癥狀，降低發(fā)作頻率，縮短發(fā)作時間以及迅速控制心室率。中醫(yī)藥治療AF 手段靈活多樣，諸如內服、外用、針刺、敷貼等，能夠顯著提高治療效果，但中醫(yī)藥治療AF 缺乏客觀性和公認標準，沒有統(tǒng)一的臨床治療指南，更缺乏大規(guī)模、高質量的臨床研究，暫未在國際上獲得普遍認可。

綜上所述，如何更好地發(fā)揮西醫(yī)及中醫(yī)各自優(yōu)勢治療AF，將是未來亟需思考和努力的方向。加強中醫(yī)藥現(xiàn)代藥理研究，向微觀層面開展調研，才能更好地與西醫(yī)結合，相輔相成，標本通治。同時，西醫(yī)關于AF 的發(fā)病機制及病因的解釋為中醫(yī)對AF的辨證分型提供了依據(jù)，在不同辨證分型的AF 中找到規(guī)律及治療方法，使中西醫(yī)藥物聯(lián)合應用更加標準化，并走向國際化。