影像組學在預測腦膠質(zhì)瘤基因分型中的研究進展

董慶榕，王效春，譚艷，張輝*

腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，預后不良[1]。以往使用病理組織學預測腦膠質(zhì)瘤患者的預后，但越來越多的研究表明，不同病理組織學分類的腦膠質(zhì)瘤患者由于存在相同的基因改變，可具有相似的生物學行為和預后[2]。因此研究者將分子分型作為新的分類標準加入到2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中[3]，指導腦膠質(zhì)瘤患者預后治療的評估。

目前臨床使用術后病理組織檢測分子分型，不能滿足術前確定治療方案的需求，基于磁共振圖像的影像組學因其無創(chuàng)精準的特點滿足了這一需求。影像組學是以腫瘤異質(zhì)性為支撐，使用非侵入性的設備或操作方式獲取圖像，運用自動或半自動的軟件對腫瘤進行分割，高通量提取醫(yī)學圖像中的定量特征并加以提取分析，挖掘深層信息，提高臨床診斷和治療決策效能的一種方法[4-5]。近年來影像組學在腦膠質(zhì)瘤鑒別診斷、腫瘤分級、分子分型、療效監(jiān)測、預后評估等方面有深入的研究[6-8]，本文就影像組學在預測腦膠質(zhì)瘤基因分型的研究作一綜述。

1 影像組學預測腦膠質(zhì)瘤基因型

腦膠質(zhì)瘤的遺傳修飾有60 多種[9-10]，其中主要的分子分型的改變，如異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH) 基因型突變、O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)啟動子的甲基化、1p/19q 共缺失、端粒酶逆轉錄酶(telomerase reverse transcriptase tert，TERT)啟動子突變、α地中海貧血/智力低下綜合征，非癡呆型，X 連鎖(Alpha-thalassemia/mental retardation syndrome，nondeletion type，X-linked，ATRX)突變以及TP53突變[11]能為臨床治療方案的制定和預后判斷提供參考。

1.1 影像組學預測IDH基因型

IDH 突變型可以激活缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor，HIF)，而HIF 表達與腫瘤增殖、腫瘤新生血管生成密切相關，IDH 突變型腫瘤對替莫唑胺更加敏感[12]；IDH 野生型比IDH 突變型膠質(zhì)瘤更易發(fā)生腫瘤復發(fā)或遠處轉移[13-14]。因此，提前識別IDH 基因型有利于為患者提供個性化治療方案[15]。既往研究顯示，基于常規(guī)MRI 序列的影像組學模型表現(xiàn)出強大的IDH 預測潛能。Yu 等[16]證實提取自常規(guī)T2 液體衰減反轉恢復(T2 fluid attenuation inversion recovery，T2-FLAIR)圖像的高通量MRI 影像組學特征與IDH1 狀態(tài)高度相關，預測準確度為0.80。Tan等[17]從常規(guī)序列中選定6個影像組學特征構建模型，AUC為0.901。

隨著磁共振新技術的發(fā)展，基于功能MRI 的影像組學預測膠質(zhì)瘤IDH 基因表達成為當前的研究熱點[18]。擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)可通過測量ADC 值反映水分子的運動和腦腫瘤的微觀細胞密度改變，Kim 等[19]證實ADC 在影像組學預測IDH 突變狀態(tài)中起重要作用(AUC=0.795)。擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是一種能夠定量評價腦白質(zhì)神經(jīng)纖維束各向異性的擴散加權成像技術，Park 等[20]采用術前B0和各向異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A) DTI 生成的紋理特征構建影像組學模型，發(fā)現(xiàn)預測IDH 分型的準確性高達95%。O-(2-[18F]氟乙基)-l-酪氨酸(FET)等氨基酸示蹤劑對膠質(zhì)瘤基因型的無創(chuàng)預測具有良好的效果[21]，Lohmann等[22]使用PET/MR混合掃描儀，將動態(tài)和靜態(tài)[18F]FET PET 參數(shù)與影像特征結合對IDH 基因型進行預測，準確率達到93%。

快速、低成本的影像組學預測IDH 突變狀態(tài)對治療和預后評估提供了很大的幫助。以上結果表明，基于常規(guī)和功能MRI影像組學均能成功預測IDH基因型，T2-FLAIR圖像由于其反映腫瘤解剖信息的特性被廣泛應用于影像組學預測IDH 基因型，加入臨床因素如年齡[17]和病變位置[23]可以提高模型的預測效能。

1.2 影像組學預測MGMT啟動子甲基化

MGMT 在正常情況下存在于細胞質(zhì)中，其CpG 位點處于非甲基化狀態(tài)。當MGMT 啟動子甲基化時，將引起MGMT 表達缺失，不能有效修復DNA，這也是MGMT啟動子甲基化的腦膠質(zhì)瘤對化療敏感的重要機制[24]。既往有研究者證實單個MRI 圖像特征可預測MGMT 基因型[25]。但單個特征易忽略它們之間的潛在相關性，預測性能不佳。從常規(guī)序列中提取高通量特征，建立可靠的影像組學模型，預測MGMT 啟動子甲基化狀態(tài)更加可靠[26]。Jiang 等[27]構建的基于常規(guī)序列融合影像組學模型準確地預測了低級別膠質(zhì)瘤MGMT甲基化狀態(tài)，AUC為0.970。

功能MRI在影像組學預測MGMT基因型中同樣得到廣泛研究。Tan 等[28]構建的基于擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)和DTI的全腫瘤影像組學模型，在一定程度上改進了對星形細胞瘤MGMT 基因型突變的預測性能，加入臨床因素和水腫程度的模型(AUC=0.859)，不顯著高于單純影像組學模型(AUC=0.835)。有研究結果顯示加入ADC 序列和水腫程度降低了預測效率[29]，可能是由于ADC 圖的圖像分辨率低于T1加權圖像，或DWI序列表現(xiàn)不一致，影響了影像組學特征的穩(wěn)定性和魯棒性。

影像組學模型是預測MGMT 基因型的一種新型、有效的方法，多模態(tài)、多參數(shù)的影像組學模型能成功預測MGMT 啟動子甲基化，但加入ADC 序列和臨床特征[27,30]會增加模型的復雜性，預測效率沒有得到顯著提高。

1.3 影像組學預測1p/19q共缺失

1p/19q共缺失是指1號染色體短臂和19號染色體長臂的聯(lián)合缺失，與腦膠質(zhì)瘤患者的化療敏感性和生存期密切相關，存在缺失的患者化療效果顯著，預后明顯改善[31]。在影像組學對1p/19q共缺失的預測研究中，從常規(guī)序列T2加權圖像中提取特征，建立的模型顯示出良好的預測性能[32]。

功能MRI 中ADC 值在影像組學模型中發(fā)揮重要作用。Park 等[33]提取WHOⅡ級腦膠質(zhì)瘤ADC 和DTI 圖的全腫瘤直方圖和紋理特征，篩選出較高的ADC偏斜度和簇影作為IDH野生型腫瘤1p/19q 共缺失的預測因子(AUC=0.807)。Lewis 等[34]的研究結果表明未經(jīng)過濾的ADC紋理特征識別1p/19q共缺失具有良好的性能，在WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤中AUC高達0.952。

在國內(nèi)外影像組學預測1p/19q 共缺失的研究進展中，對感興趣區(qū)的選擇從腫瘤部分層面到全腫瘤成為新的趨勢，分析整個腫瘤病灶，更符合臨床工作的要求。加入臨床因素的融合模型并不能提高預測性能[32]。樣本數(shù)小是當前預測1p/19q共缺失模型準確率較低的主要原因之一[35-36]，利用多尺度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(convolutional neural networks，CNN)算法[37]可有效解決這一問題。

1.4 影像組學對多種基因型的聯(lián)合預測

1p/19q 共缺失、TERT 啟動子突變、ATRX 突變及TP53 突變分別聯(lián)合IDH 基因型對腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性可以進行更全面的表征，因此有大量的研究構建一種影像組學模型對多種基因型進行預測。

1P/19q 往往與IDH 基因型聯(lián)合共同指導膠質(zhì)瘤患者的預后，Lu 等[38]提出了一種基于多模態(tài)MRI 影像組學的模型來預測基于1P/19q 和IDH 基因型分類的5 種膠質(zhì)瘤亞型，準確率為81.8%；TERT 啟動子突變狀態(tài)是準確預測膠質(zhì)瘤預后的重要生物標志物[39]，Arita 等[23]建立了預測3 種分子亞型(基于TERT和IDH基因型分類)的判別模型，預測準確度為74%；ATRX突變或缺失是星型細胞膠質(zhì)瘤的診斷性分子標志物，預后較好[40]，IDH 突變聯(lián)合ATRX 突變有助于高級別膠質(zhì)瘤的預后評估[41]，Ren等[42]提取6個影像特征預測WHO Ⅱ級膠質(zhì)瘤患者的IDH1 和ATRX 基因型，準確性達91.67%；TP53 突變可能是Ⅱ級星型細胞膠質(zhì)瘤復發(fā)惡性進展的預示指標，IDH 突變型合并TP53 突變型較合并TP53 野生型有更好的臨床結果[43]，Zhang等[44]證實影像組學模型對于IDH和TP53突變狀態(tài)具有良好的檢測效率，AUC值為0.949。

IDH 聯(lián)合1p/19q 共缺失、TERT 啟動子突變、TP53 突變、ATRX 突變影像組學模型的構建都取得了令人滿意的研究成果，常規(guī)磁共振成像和ADC值在模型中的貢獻較大。

2 總結

近年來，基因分型越來越多的參與指導腦膠質(zhì)瘤患者治療方案選擇(如放療或觀察)、預后評估，影像組學模型加速了基因分型的臨床應用。目前已經(jīng)取得了不少研究進展，但仍存在以下兩個問題：①影像數(shù)據(jù)來源于多中心，沒有統(tǒng)一的標準；設備、采集參數(shù)、圖像噪聲偽影的評價不同；圖像分割時對腫瘤分界區(qū)的判定不統(tǒng)一；計算方法缺乏標準化，這些因素都使得結果的比較和重現(xiàn)較難，需要多方協(xié)商制定標準化規(guī)范去解決。②大多數(shù)的影像組學研究都是回顧性的，可以得出的結論有限。因此，有必要進行更大規(guī)模的前瞻性研究，在臨床常規(guī)中有意義地實施。

在影像組學應用于腦膠質(zhì)瘤的研究進展中，以往研究多集中于影像圖像的分析，與病理組學、基因組學結合預測臨床結果可能成為未來的發(fā)展趨勢。影像組學提高了影像圖像的利用效率，為個體化診療模式及臨床評估的制定提供了科學依據(jù)。未來的腦膠質(zhì)瘤影像組學將在假性進展與復發(fā)的區(qū)分、鑒別診斷的判定、治療效果的檢測等方面提供更大的助力。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。