睡眠紊亂、消退記憶與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的相關(guān)性研究進(jìn)展

付娟

(濱州學(xué)院生物與環(huán)境工程學(xué)院，濱州，256603)

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(Post-traumatic Stress Disorder，PTSD)是指個體由于經(jīng)歷某些對生命安全造成威脅的事件或其他因素導(dǎo)致的嚴(yán)重的心理創(chuàng)傷，并且癥狀長期持續(xù)的一種精神障礙疾病[1]，臨床上表現(xiàn)為闖入性反復(fù)重現(xiàn)創(chuàng)傷經(jīng)歷、逃避創(chuàng)傷事件和警覺性提高這3種主要癥狀。PTSD嚴(yán)重影響著人們的生命質(zhì)量，其發(fā)病率已呈現(xiàn)出上升趨勢，成為一個不容忽視的公共衛(wèi)生問題。健康的睡眠與正常的情緒調(diào)節(jié)有關(guān)，而睡眠障礙則與應(yīng)激、焦慮相關(guān)情緒障礙密不可分[2]。研究表明，無論創(chuàng)傷前或創(chuàng)傷后的睡眠障礙，都是PTSD、焦慮、抑郁等情緒紊亂的危險因素[3]。

近年來，有關(guān)消退記憶的研究受到越來越多的關(guān)注，基于消退原理的暴露療法(Exposure Therapy，ET)已成為研究和治療人類焦慮性疾病(如PTSD)的一種重要的前臨床模型,而睡眠障礙也是消退記憶無法鞏固的一個重要因素[4],現(xiàn)對睡眠、消退記憶與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙之間關(guān)系的研究進(jìn)行綜述。

1 分類綜述

1.1 睡眠障礙與情緒障礙的相關(guān)性 越來越多的證據(jù)表明，睡眠障礙與情緒障礙是相互影響的。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷暴露之前或創(chuàng)傷暴露后短時間內(nèi)出現(xiàn)的睡眠障礙是導(dǎo)致PTSD、焦慮等不良情緒障礙的危險因素[3]。失眠已被證明會增加抑郁癥的患病概率，且睡眠障礙會削弱抑郁癥的治療效果，增加復(fù)發(fā)風(fēng)險[5]。相反，在應(yīng)激或創(chuàng)傷后，以及在情緒障礙治療過程中改善睡眠，都可使治療效果增強(qiáng)[3]?；谝陨蠈?shí)驗(yàn)結(jié)果，人們普遍認(rèn)為睡眠障礙在PTSD的發(fā)生過程中是重要的病因，而不僅僅是癥狀。

1.2 條件化恐懼與恐懼消退 條件化恐懼(Conditioned Fear)是模擬PTSD的典型動物模型，主要研究恐懼記憶的獲得、存儲、提取和消退等過程[6]。該模型以經(jīng)典的巴普洛夫條件反射為基礎(chǔ)，即一個中性刺激(如聲音或燈光)與一個傷害性刺激(非條件化刺激，Unconditioned Stimulus，US)，如電擊，重復(fù)配對呈現(xiàn)后,中性刺激將轉(zhuǎn)變?yōu)闂l件化刺激(Conditioned Stimulus，CS)進(jìn)而能夠單獨(dú)引起機(jī)體的恐懼反應(yīng)[條件化反應(yīng)(Conditioned Response，CR)，即建立了CS-US聯(lián)合]，包括防御反應(yīng)以及相應(yīng)的自主神經(jīng)功能與內(nèi)分泌活動的改變。條件化恐懼建立之后，如果僅CS重復(fù)呈現(xiàn)而不呈現(xiàn)US,則CS引起機(jī)體條件化恐懼反應(yīng)的能力將逐漸減弱乃至喪失，該過程即為恐懼消退?？謶窒瞬⒎遣脸薈S-US聯(lián)合，而是建立一種新的聯(lián)合CS-no US，代表了一種新的記憶，即消退記憶，它與恐懼記憶同時存在，競爭出現(xiàn)。神經(jīng)影像學(xué)研究顯示，與條件化恐懼相關(guān)的腦區(qū)主要包括杏仁核、背側(cè)扣帶回，而與恐懼消退相關(guān)的腦區(qū)主要包括海馬和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層[5]。

恐懼消退除了作為暴露療法的神經(jīng)基礎(chǔ)應(yīng)用于臨床上焦慮性疾病(如PTSD)的治療外，也發(fā)生在日常生活中，比如，經(jīng)歷過心理創(chuàng)傷但沒有經(jīng)過任何治療的個體，可以通過與創(chuàng)傷線索的自發(fā)相遇獲得消退，而這些消退記憶反過來又阻止了創(chuàng)傷記憶的發(fā)生。健康的睡眠對于臨床上誘導(dǎo)的消退記憶以及自然獲取的消退記憶都是非常重要的。

1.3 睡眠依賴性的記憶鞏固 消退記憶需要被編碼、鞏固，然后讀取以對抗條件化恐懼。睡眠已被廣泛證明在記憶鞏固階段發(fā)揮作用，包括陳述性記憶和程序性記憶?？焖傺蹌?Rapid Eye Movement，REM)睡眠與情緒記憶的鞏固有關(guān)，而且REM睡眠是參與情緒調(diào)節(jié)的關(guān)鍵睡眠階段[7]。值得注意的是，皮層和皮層下的前中線區(qū)域在REM睡眠期間被選擇性激活，而在非REM睡眠期間處于相對失活狀態(tài)，并且這個區(qū)域包含了恐懼表達(dá)和消退記憶的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。睡眠影響記憶鞏固已被很多研究證實(shí)，學(xué)習(xí)后的睡眠可以促進(jìn)突觸整合、第二信使、基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成,并且記憶鞏固需要特定的睡眠關(guān)鍵期[8-9]。

1.4 恐懼消退與焦慮障礙 消退記憶在編碼、鞏固、讀取等任何一個環(huán)節(jié)受損都會促使個體表現(xiàn)出焦慮樣情緒障礙。這樣的結(jié)果提示，情感記憶系統(tǒng)紊亂可能是PTSD的主要病因。也有研究表明，面對新的條件化恐懼，PTSD患者獲得恐懼的程度更大，并且消退獲得能力受損[10]。對恐懼的提取程度可能預(yù)示了PTSD后期的發(fā)展。因此，獲得消退的能力減弱，可能是由于某種程度上增強(qiáng)了獲得條件化恐懼的能力，而這也表現(xiàn)在PTSD患者的高喚醒癥狀中。有趣的是，這種過度喚醒也會產(chǎn)生睡眠障礙，從而進(jìn)一步擾亂睡眠依賴的記憶過程。

目前治療焦慮樣情緒障礙的金標(biāo)準(zhǔn)包括基于消退原理的暴露療法，在治療過程中，給患者充分暴露體現(xiàn)恐懼刺激的圖像、視頻或虛擬現(xiàn)實(shí)，患者在此過程中經(jīng)歷和忍受焦慮，并形成一個新的抑制性記憶，來對抗后續(xù)的恐懼反應(yīng)。在PTSD、強(qiáng)迫癥和恐懼癥中，當(dāng)患者癥狀與特定刺激相關(guān)時，暴露療法效果會更顯著[11]。

1.5 PTSD消退障礙的腦基礎(chǔ) PTSD患者邊緣區(qū)的結(jié)構(gòu)異常與消退記憶相關(guān)，包括前扣帶回、杏仁核和海馬。在恐懼條件化和消退實(shí)驗(yàn)中，這些區(qū)域伴隨著恐懼表達(dá)區(qū)域的高強(qiáng)度激活(杏仁核和背側(cè)扣帶回)和消退區(qū)域(海馬和腹內(nèi)側(cè)前額葉)的較小激活[12]。與對照組比較，PTSD患者在消退學(xué)習(xí)中表現(xiàn)出更大的杏仁核激活，并且在消退讀取期間，腹內(nèi)側(cè)前額葉和海馬的激活較小[13]。這說明在PTSD中，恐懼表達(dá)的過度激活和消退區(qū)域的低活化狀態(tài)同時存在。

很重要的一點(diǎn)是，在REM睡眠期間被選擇性激活的區(qū)域包含了PTSD患者結(jié)構(gòu)功能異常的結(jié)構(gòu)。例如，“前邊緣系統(tǒng)REM睡眠激活區(qū)”包括杏仁核，扣帶回和島葉皮層，與恐懼表達(dá)網(wǎng)絡(luò)有關(guān)，該區(qū)域也包含了與消退記憶網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的腹內(nèi)側(cè)前額葉和海馬[14]。如前所述，在PTSD中，這些與恐懼表達(dá)相關(guān)的結(jié)構(gòu)是過度活躍的，而與消退相關(guān)的結(jié)構(gòu)處于低活性狀態(tài)[13]。

1.6 睡眠與PTSD 睡眠障礙是焦慮癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙DSM-5的診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于在PTSD中，睡眠和消退記憶功能都有所減弱，他們之間的相互作用可能體現(xiàn)了導(dǎo)致PTSD發(fā)展和持久的一種機(jī)制。因?yàn)楸┞动煼ㄒ蕾囉谙擞洃浀男纬珊蛷?qiáng)化，健康睡眠對于記憶的增強(qiáng)功能可能在患者恢復(fù)過程中發(fā)揮作用。

PTSD患者的睡眠質(zhì)量普遍下降[15]。睡眠中斷和重復(fù)噩夢符合創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙DSM-5標(biāo)準(zhǔn)，分別是“覺醒和反應(yīng)性的改變”及“入侵”癥狀。例如，針對PTSD癥狀的一份自我報告顯示，睡眠問題比年齡、性別、精神疾病、外傷類型等更突出。持久性創(chuàng)傷相關(guān)的夢魘具有復(fù)制性，這也是創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的普遍癥狀。

多導(dǎo)睡眠圖研究顯示，PTSD患者的EEG頻譜功率在Delta頻率上顯著降低。這些異常與PTSD潛在的高喚醒是一致的，它減輕睡眠，阻止更有恢復(fù)功能的深度睡眠階段，并且改變了REM睡眠的生理功能[16]。因此，客觀和主觀的睡眠障礙都是PTSD的核心特征。

1.7 睡眠異常預(yù)示PTSD 不管創(chuàng)傷前還是創(chuàng)傷后的睡眠異常，都預(yù)測了創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的發(fā)展。Mellman等[17]研究發(fā)現(xiàn)，主觀性失眠、惡夢和REM睡眠異常，預(yù)示了PTSD的后期發(fā)展。這樣的睡眠中斷會妨礙創(chuàng)傷后正常的情感記憶的處理，包括與創(chuàng)傷相關(guān)的恐懼消退記憶的鞏固。

需要注意的是，只有少數(shù)經(jīng)歷過創(chuàng)傷性事件的個體發(fā)展為PTSD。例如，99個不同災(zāi)害的研究中，首次評估PTSD的患病率平均為27%[18]。這提示除了創(chuàng)傷暴露本身或創(chuàng)傷急性反應(yīng)是PTSD的發(fā)展因素，睡眠對情緒的調(diào)節(jié)功能可能在其中發(fā)揮重要作用。

1.8 睡眠與PTSD的消退 睡眠剝奪降低了腹內(nèi)側(cè)前額葉-杏仁核之間的功能連接，提示創(chuàng)傷引起的睡眠缺乏可能是通過干擾腹內(nèi)側(cè)前額葉-杏仁核通路來損害消退記憶的鞏固。動物研究表明，在最初的緊張經(jīng)歷之后，壓力相關(guān)線索會繼續(xù)干擾REM睡眠[19]。這也提示，人類REM睡眠改變可能在PTSD的發(fā)展和延續(xù)中起作用。

1.9 睡眠與暴露療法 消退記憶的保持是PTSD心理治療的關(guān)鍵因素[20]。睡眠障礙加劇或延續(xù)PTSD的一種機(jī)制是導(dǎo)致消退記憶不能持續(xù)和泛化，消退記憶的泛化對暴露治療效果有很大影響。例如，當(dāng)患者離開治療環(huán)境中再次遇到恐懼刺激時，會引發(fā)恐懼的返回。這種“恐懼返回”現(xiàn)象可以理解為恐懼消退泛化的失敗，即沒有實(shí)現(xiàn)從治療室到現(xiàn)實(shí)生活中的轉(zhuǎn)換[21]。

優(yōu)化消退泛化的臨床策略就是在不同的情境中給患者暴露恐懼刺激。一種用于增強(qiáng)暴露療法的藥理學(xué)方法，是使用NMDA受體部分激動劑——D-環(huán)絲氨酸，促進(jìn)NMDA依賴的消退記憶的鞏固[22]。因?yàn)樗?尤其是REM睡眠)對NMDA依賴的長時程增強(qiáng)是非常重要的，所以睡眠本身或有助于加強(qiáng)和泛化消退記憶[12]。

2 討論

消退記憶的鞏固受損可能并不是睡眠障礙導(dǎo)致PTSD的唯一相關(guān)因素。睡眠障礙可能導(dǎo)致疲勞、情緒失調(diào)、心理損害等，所有這些都會降低心理彈性，加劇癥狀。此外，創(chuàng)傷后的睡眠障礙本身也不足以產(chǎn)生PTSD病癥，神經(jīng)內(nèi)分泌異常，神經(jīng)認(rèn)知改變，以及心理社會性應(yīng)激源和遺傳體質(zhì)都可能參與了PTSD發(fā)生的過程。

睡眠和REM睡眠的破壞作用，其中巴甫洛夫線索性和情境性恐懼條件化是典型的例子[20]。相反，發(fā)生在主動回避學(xué)習(xí)范式中的可逃避的電擊，可引起反彈，導(dǎo)致睡眠總和及REM睡眠時間增加。所以應(yīng)激源的各個方面，如可控性、可預(yù)測性，甚至特定的應(yīng)激形式(例如，束縛與足底電擊)可能對睡眠和睡眠依賴的記憶過程產(chǎn)生不同的，甚至相反的影響[19]。

因此，盡管有很多實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持從創(chuàng)傷應(yīng)激到睡眠障礙以及由此導(dǎo)致的消退記憶減弱這一假設(shè)，但目前的知識現(xiàn)狀不能將PTSD的發(fā)展全部或部分歸因于睡眠依賴的消退障礙，也不可能僅僅歸因于睡眠障礙。然而，在睡眠介導(dǎo)的PTSD喚醒癥狀源中，消退記憶的持續(xù)和泛化受損仍然是非常適合將來研究的假設(shè)機(jī)制。