老年慢病藥物處方審核要點(diǎn)*

吳曉玲，周敏華

(廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥學(xué)部，佛山 528200)

慢性非傳染性疾病，簡稱慢性疾病或慢病，是指病情持續(xù)時間長、發(fā)展緩慢的疾病。據(jù)中國疾病預(yù)防控制中心統(tǒng)計(jì)，4種患病數(shù)量較多的慢病為心腦血管系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、慢性呼吸系統(tǒng)疾病和糖尿病。老年人是慢病的主要患病人群，據(jù)統(tǒng)計(jì)，至2019年底我國60周歲以上人口為25 388萬人，占總?cè)丝诘?8.1%，因此未來老年慢病人群是醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供醫(yī)療服務(wù)的重要對象之一。

隨著年齡增長，老年人胃腸運(yùn)動功能減慢，胃酸分泌能力下降；總體液量減小，脂肪比例上升；肝血流量、肝藥酶活性和血漿白蛋白均減少，腎血流量和腎小球?yàn)V過率降低，因此老年人具有特殊生理特征，藥動學(xué)特點(diǎn)不能完全等同于青年人。并且藥品不良反應(yīng)發(fā)生概率也隨著年齡上升逐漸增加，且發(fā)生程度也一般比其他成年人嚴(yán)重。國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)顯示，2019年藥品不良反應(yīng)/事件報告中，65歲以上老年患者占29.1%，其中老年患者嚴(yán)重報告占老年患者報告總數(shù)的12.0%，高于2019年總體報告中嚴(yán)重報告比例[1]。這其中除年齡因素外，還與老年人病情嚴(yán)重程度和聯(lián)合用藥品種多有關(guān)[2]。因此，老年人用藥應(yīng)嚴(yán)格把握用藥指征，聯(lián)合用藥品種宜精簡，起始和維持用藥劑量應(yīng)結(jié)合老年人自身生理特點(diǎn)個體化用藥。早在1997年，我院開始探索處方點(diǎn)評模式幫助藥師審核處方[3]。2018年，國家衛(wèi)生健康委員會等部門制定的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方審核規(guī)范》肯定了藥師在處方審核中的重要性，同時提出藥師是處方審核工作的第一責(zé)任人，因此面對中國老齡化的嚴(yán)峻形勢，藥師除應(yīng)掌握一般處方審核的知識要點(diǎn)外，還應(yīng)熟悉老年慢病處方審核的重點(diǎn)藥物以及重點(diǎn)審核內(nèi)容，這將有利于提高處方審核效率及質(zhì)量，確保患者安全、有效用藥。

1 老年慢病藥物處方審核依據(jù)

老年慢病藥物處方審核，除依據(jù)《中華人民共和國藥典》2015年版、藥品說明書及各項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)外，以下標(biāo)準(zhǔn)或?qū)＜夜沧R可作為審核的重要依據(jù)。

1.1老年人潛在不適當(dāng)用藥Beers標(biāo)準(zhǔn)[4]亦被稱為Beers標(biāo)準(zhǔn)(簡稱Beers)，是由美國老年醫(yī)學(xué)專家Beers聯(lián)合多學(xué)科專家編制的老年不適當(dāng)用藥標(biāo)準(zhǔn)，2019年該標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了第4次更新。最新版標(biāo)準(zhǔn)總結(jié)歸納了老年人潛在不適當(dāng)用藥(potentially inappropriate medication，PIM)、老年人疾病或老年綜合征相關(guān)的PIM、老年人應(yīng)謹(jǐn)慎使用的藥物、老年人應(yīng)避免的聯(lián)合用藥和依據(jù)腎功能應(yīng)避免使用或減少劑量使用的藥物。

1.2老年人不適當(dāng)處方篩查工具[5](screening tool of older persons’ prescriptions，STOPP) 由愛爾蘭醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等多學(xué)科專家共同制定，最新版本更新于2014年，主要內(nèi)容包含特定疾病狀態(tài)下使用哪類藥物是不適當(dāng)?shù)?，并涵蓋了部分藥物的相互作用。

1.3中國老年人潛在不適當(dāng)用藥目錄 王賽等[6-7]參考國外老年人潛在不適當(dāng)用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)和目錄，并結(jié)合我國多個藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收集的老年人ADR及所涉及的藥物情況，分別于2014年和2015年制定并發(fā)表了適用于我國的第一個《中國老年人疾病狀態(tài)下潛在不適當(dāng)用藥初級判斷標(biāo)準(zhǔn)》和《中國老年人潛在不適當(dāng)用藥目錄》。2016年該標(biāo)準(zhǔn)和目錄再次被進(jìn)行了修訂，并將內(nèi)容合并為《中國老年人潛在不適當(dāng)用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)》。該版標(biāo)準(zhǔn)包括兩部分內(nèi)容，第一部分為老年人PIM 判斷標(biāo)準(zhǔn)，包含13 個大類72 種/類藥物，第二部分為老年人疾病狀態(tài)下PIM 標(biāo)準(zhǔn)，包含27 種疾病狀態(tài)下44 種/類藥物，內(nèi)容包括警示級別、用藥風(fēng)險點(diǎn)、風(fēng)險強(qiáng)度、使用建議和部分用藥替代方案，為干預(yù)和評估我國老年人潛在不適當(dāng)用藥提供參考。

2 老年慢病常用藥物處方審核重點(diǎn)品種

筆者通過對上述標(biāo)準(zhǔn)或目錄所收錄藥物進(jìn)行匯總、刪重、整合和分析，將出現(xiàn)頻率較高和較常使用藥物整理成老年慢病常用藥物處方審核重點(diǎn)品種目錄。

2.1心血管系統(tǒng)用藥 地高辛、胺碘酮、特拉唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、利血平、胍那芐、胍法辛、甲基多巴、維拉帕米、地爾硫、決奈達(dá)隆、β受體阻滯藥、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)、血管緊張肽Ⅱ受體拮抗藥(angiotonin receptor blocker，ARB)、雙氫吡啶類鈣通道阻滯藥、長效硝酸酯類。

2.2神經(jīng)系統(tǒng)和精神藥物 阿普唑侖、艾司唑侖、勞拉西泮、奧沙西泮、替馬西泮、三唑侖、佐匹克隆、唑吡坦、扎來普隆、氯硝西泮、地西泮、氯氮、氟西泮、夸西泮、帕羅西汀、阿米替林、多塞平、地昔帕明、去甲阿米替林、普羅替林、曲米帕明、氟哌啶醇、氟西汀、氟伏沙明、舒必利、奧氮平、加巴噴丁、左乙拉西坦、普瑞巴林、度洛西丁、喹硫平、氯氮平。

2.3消化系統(tǒng)用藥 甲氧氯普胺、質(zhì)子泵抑制藥(proton pump inhibitors，PPI)、H2受體拮抗藥、含鋁抗酸藥。

2.4泌尿系統(tǒng)用藥 螺內(nèi)酯、阿米洛利、氨苯喋啶、袢利尿藥、噻嗪類利尿藥。

2.5呼吸系統(tǒng)用藥 異丙托溴銨、噻托溴銨、茶堿、氨茶堿。

2.6抗組胺及膽堿能藥物 氯苯那敏、賽庚啶、苯海索。

2.7血液系統(tǒng)用藥 華法林、口服短效雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿哌沙班、達(dá)比加群、磺達(dá)肝癸鈉、依度沙班、普拉格雷、西洛他唑、利伐沙班、依諾肝素。

2.8鎮(zhèn)痛藥物 阿司匹林、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非諾洛芬、布洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奧沙普秦、吡羅昔康、依托考昔、吲哚美辛、曲馬多。

2.9內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥 胰島素、氯磺丙脲、格列本脲、吡格列酮、羅格列酮、二甲雙胍。

3 審核要點(diǎn)

3.1藥物選擇的適宜性 老年人，尤其是伴有肝、腎功能不全者，或合并某種特定疾病時，雖然具有使用某類藥物的指征，但因處于特殊生理狀態(tài)，用藥后較普通成人存在更多潛在不良反應(yīng)風(fēng)險或其他安全隱患。因此老年慢病用藥需重點(diǎn)審核藥物選擇適宜性。以下是根據(jù)上述老年慢病處方審核依據(jù)及相關(guān)循證文獻(xiàn)報道，對常見老年慢病藥物選擇適宜性審核的要點(diǎn)及相關(guān)用藥建議進(jìn)行的總結(jié)。

3.1.1審核是否按循證臨床指征用藥 ①地高辛：避免作為心房顫動的首選藥物，可能與增加死亡率相關(guān)[4]，其中β-受體阻斷藥可作為控制心率的首選藥物[7]；避免作為心力衰竭的首選藥物，可能與增加患者住院風(fēng)險和死亡率有關(guān)[3]，但慢性心力衰竭如已使用利尿藥、ARB(或ACEI)、β受體阻斷藥和醛固酮受體拮抗藥，左室射血分?jǐn)?shù)≤40%，仍有癥狀的患者，可考慮使用，其中更適合用于合并有快速心室率的房顫者[8]；②胺碘酮：用于心房顫動，因胺碘酮的毒性作用較其他抗心律失常藥物強(qiáng)，避免作為首選藥物[4]，但合并心力衰竭或明顯左心室肥大者除外[7]；具有QT-間期延長病史、甲狀腺疾病或肺間質(zhì)纖維化者避免使用[9]；③外周α-1受體阻斷藥如特拉唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪：老年用藥易出現(xiàn)直立性低血壓，避免作為高血壓常規(guī)用藥[4]；④阿司匹林：對年齡≥70歲老年人，需謹(jǐn)慎使用阿司匹林作為心血管事件一線預(yù)防用藥[4]，如必須使用，可適當(dāng)減少劑量，如每日1次，每次75 mg。對不能耐受阿司匹林者，可使用氯吡格雷替代[10]；⑤氯吡格雷：穩(wěn)定性冠心病非血運(yùn)重建者不宜將氯吡格雷作為首選用藥，因其具有較多血液系統(tǒng)不良反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[11]，該藥僅作為阿司匹林不耐受者的替代方案[6]；⑥三環(huán)類抗抑郁藥：避免作為抗抑郁首選治療用藥，因有更安全的抗抑郁藥如選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)，或選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制藥；尤其是有直立性低血壓、慢性便秘、青光眼、跌倒或骨折史者避免選用[5-6]；⑦袢利尿藥：不宜用作高血壓首選藥物，因有更有效、安全的藥物供選擇，如噻嗪類利尿藥[5]；尤其是無腎病綜合征或腎衰竭、肝功能衰竭、心力衰竭、生化或影像學(xué)證據(jù)的伴隨性踝部水腫者避免選用，因抬高患肢或使用彈力襪通常更適合[5]。

3.1.2審核患者所處特殊生理狀態(tài)，或伴有的特殊疾病，是否適宜選用該藥品 內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥：①胰島素。不建議單獨(dú)使用短效或速效胰島素降血糖，但可在有基礎(chǔ)胰島素滴定或既定胰島素治療方案的基礎(chǔ)上加用短效或速效胰島素[4]；②氯磺丙脲、格列本脲。老年人用藥易出現(xiàn)持續(xù)性低血糖，不宜作為首選降糖藥[4]，磺脲類藥物相對較安全，可選用格列齊特緩釋制劑和格列吡嗪控釋制劑[12]；③二甲雙胍。用于腎小球?yàn)V過率<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1者出現(xiàn)乳酸酸中毒的風(fēng)險升高，應(yīng)避免使用[5]。

血液系統(tǒng)用藥：①達(dá)比加群。慎用于年齡≥75歲老年人，因此類患者應(yīng)用后出現(xiàn)消化道出血風(fēng)險高于華法林，也高于其他靶向口服抗凝藥[4]；慎用于肌酐清除率<30 mL·min-1者，因此類患者應(yīng)用的有效性與安全性不明確[4]；②利伐沙班。慎用于年齡≥75歲靜脈血栓或心房顫動者[5]；③阿哌沙班。肌酐清除率<25 mL·min-1者用藥后出血風(fēng)險增加，應(yīng)避免使用[4]；④磺達(dá)肝癸鈉。肌酐清除率<30 mL·min-1者用藥后出血風(fēng)險增加，應(yīng)避免選用[4]；⑤普拉格雷。年齡>75歲老年人用藥后出血風(fēng)險增加，應(yīng)慎用，但在伴有心肌梗死或糖尿病史等高危人群獲益可能超過風(fēng)險[4]；⑥雙嘧達(dá)莫、阿司匹林、維生素K抑制藥、直接凝血酶抑制藥或Xa因子抑制藥。用于嚴(yán)重高血壓控制不理想者、近期曾有較重自發(fā)性出血者或有出血傾向者，因存在較高出血風(fēng)險，應(yīng)慎用[5]。

消化系統(tǒng)用藥：①西咪替丁。慎用于老年患者，因易出現(xiàn)意識障礙或譫妄等不良反應(yīng)[6]，且該藥較其他H2受體阻斷藥如法莫替丁、雷尼替丁等存在更多藥物相互作用；②含鋁抗酸劑。老年人用藥后便秘可能加重，應(yīng)避免選用，可代替的藥物有PPI、H2受體阻斷藥[5]；③甲氧氯普胺。用于帕金森病者可能導(dǎo)致錐體外系反應(yīng)，應(yīng)避免使用，尤其對于年老體弱的人風(fēng)險更高，除非用于胃輕癱[4]。

神經(jīng)系統(tǒng)用藥：①單獨(dú)或聯(lián)合使用抗抑郁藥如帕羅西汀、阿米替林、多塞平(>6 mg·d-1)、地昔帕明、去甲阿米替林、普羅替林、曲米帕明。該幾種藥物抗膽堿能作用較強(qiáng)，老年人用藥易導(dǎo)致鎮(zhèn)靜及出現(xiàn)直立性低血壓[4]，應(yīng)避免選用，其中SSRIs如舍曲林、西酞普蘭、艾司西酞普蘭可作為老年抑郁患者一線治療藥物，而文拉法辛和度洛西汀可用于SSRIs替代治療，氟伏沙明也可選擇，但仍應(yīng)關(guān)注抗膽堿能等不良反應(yīng)[13]；②度洛西汀。用于肌酐清除率<30 mL·min-1者增加惡心、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)，應(yīng)避免使用[4]；③奧氮平：老年患者用藥易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、錐體外系反應(yīng)或抗膽堿能等不良反應(yīng)，應(yīng)慎用[6]；SSRIs：用于目前或近期血清Na+<130 mmol·L-1者有加重或誘發(fā)低鈉血癥的風(fēng)險，應(yīng)避免使用[5]。

鎮(zhèn)痛藥物：①口服非COX選擇性非甾體抗炎藥[阿司匹林(>325 mg·d-1)、雙氯芬酸、依托度酸、非諾洛芬、布洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奧沙普秦、吡羅昔康]。存在年齡>75歲、口服或腸外給予糖皮質(zhì)激素、抗凝藥物或抗血小板藥物等高風(fēng)險因素時，因消化道出血或潰瘍風(fēng)險增高，應(yīng)避免使用。除非代替的藥物無效并且可同時服用胃黏膜保護(hù)藥[4]；②吲哚美辛。與其他非甾體類抗炎藥比較，該藥更易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，應(yīng)避免使用[4]。③非甾體抗炎藥、環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制藥。因易引起體液潴留加重心力衰竭，對于無癥狀心力衰竭者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，對有癥狀心力衰竭者應(yīng)避免選用[4]；用于慢性腎病4期及以下(肌酐清除率<30 mL·min-1)者易進(jìn)一步加重腎損傷，應(yīng)避免使用[4]；用于高血壓者可致水鈉潴留，使血壓升高，應(yīng)避免使用，或用阿司匹林或?qū)σ阴０被犹娲鶾4]；對于凝血功能障礙或已接受抗凝治療的患者可增加潛在出血風(fēng)險，應(yīng)避免使用，或用對乙酰氨基酚代替，并同時聯(lián)用胃黏膜保護(hù)藥[6]。

泌尿系統(tǒng)藥物：①老年心力衰竭患者或肌酐清除率<30 mL·min-1者使用螺內(nèi)酯(>25 mg·d-1)，用藥后出現(xiàn)高鉀血癥風(fēng)險較高，尤其是用量>25 mg·d-1，或合并使用非甾體抗炎藥、ACEI、ARB者[6]，所以應(yīng)避免使用，這類患者可選用袢利尿藥；②血清K+<3.0 mmol·L-1、血清Na+<130 mmol·L-1、校正血清鈣>2.65 mmol·L-1者或有痛風(fēng)史者不宜首選噻嗪類利尿藥[5]。

呼吸系統(tǒng)藥物：異丙托溴銨或噻托溴銨避免用于閉角型青光眼或有膀胱流出道梗阻史者[5]。

3.1.3審核是否存在藥品使用禁忌證 ①吡格列酮、羅格列酮因可能增加體液潴留致心力衰竭加重，應(yīng)避免用于心力衰竭者[4]，可代替使用的降糖藥有格列奈類或α-糖苷酶抑制藥等[12]；②西洛他唑因可能增加體液潴留致心力衰竭加重，應(yīng)避免用于心力衰竭者[4]，可根據(jù)疾病種類選用阿司匹林或氯吡格雷代替。

3.1.4審核選用藥品的劑型是否適宜 中、重度慢性阻塞性肺疾病患者維持治療在吸入糖皮質(zhì)激素有效時，應(yīng)避免全身使用糖皮質(zhì)激素[5]。對于依從性差的老年患者，可考慮將短效制劑改為控釋制劑。

3.2審核聯(lián)合用藥的適宜性 藥物聯(lián)合使用后常會因藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、藥物結(jié)合蛋白或藥物基因多態(tài)性等因素影響，發(fā)生藥動學(xué)和(或)藥效學(xué)變化，臨床可表現(xiàn)為藥效減弱或不良反應(yīng)加重。老年人由于常多病共存，聯(lián)用藥品種類繁雜，出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)概率增加，所以審核藥物聯(lián)用適宜性非常重要，當(dāng)病情需要使用超過5種藥物時，應(yīng)評估是否所有藥物都是必需的，并根據(jù)處方精簡和藥物重整的要點(diǎn)進(jìn)行用藥治療方案的優(yōu)化[14]。

3.2.1聯(lián)合用藥致不良反應(yīng)疊加 ①ACEIs：與阿米洛利、氨苯喋啶合用有升高血鉀風(fēng)險，需避免常規(guī)聯(lián)合使用，低鉀血癥患者除外[4]；②外周α-1受體拮抗藥：與袢利尿藥合用增加老年女性尿失禁風(fēng)險，如非疾病狀況需要，應(yīng)避免合用[4]；③賴諾普利：與阿托伐他汀謹(jǐn)慎合用，與奧氮平避免合用，因合用增加胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險[15]；④普伐他?。号c帕羅西汀合用可能協(xié)同升高血糖，需謹(jǐn)慎合用，尤其是糖尿病患者應(yīng)避免使用[15]；⑤瑞舒伐他?。号c胺碘酮合用可能導(dǎo)致血清氨基轉(zhuǎn)移酶異常，需謹(jǐn)慎合用，聯(lián)用時需監(jiān)測血清氨基轉(zhuǎn)移酶[15]；⑥華法林：避免與頭孢曲松合用，有報道合用后導(dǎo)致國際標(biāo)準(zhǔn)化比值升高[15]；⑦阿司匹林：與雷尼替丁、SSRIs、羅非昔布、布洛芬等合用可能致心血管風(fēng)險或胃腸道風(fēng)險增加，需謹(jǐn)慎合用[15]；⑧維生素K抑制藥、直接凝血酶抑制藥或Xa因子抑制藥：與非甾體抗炎藥合用存在胃腸道大出血風(fēng)險，應(yīng)避免使用[5，16]；⑨維格列汀：與ACEIs合用可能致血管神經(jīng)性水腫風(fēng)險增加，需謹(jǐn)慎合用，可根據(jù)ACEIs種類選擇其他無藥物相互作用的降糖藥[15]；⑩二甲雙胍：與造影劑合用可導(dǎo)致二甲雙胍蓄積而誘發(fā)乳酸酸中毒，需避免合用，如確需使用造影劑，應(yīng)在檢查前暫時停服二甲雙胍[15]；阿片類受體激動藥類鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥、苯二氮類藥物及非苯二氮-苯二氮受體激動藥：當(dāng)≥2種其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物合用時，增加跌倒風(fēng)險，需避免同時使用≥3種中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥[4]；≥2種非甾體抗炎藥合用：使用2種非甾體抗炎藥用于抗炎鎮(zhèn)痛，未見療效提高，但發(fā)生不良反應(yīng)風(fēng)險增加，避免合用[6]。

3.2.2聯(lián)合用藥致藥動學(xué)變化，引起不良反應(yīng)發(fā)生率升高 ①地高辛：與阿卡波糖合用可能影響地高辛吸收；與胺碘酮合用可能影響地高辛在組織和血漿中的再分布過程；與克拉霉素合用可能提高地高辛生物利用度；與奧美拉唑合用可能增加地高辛吸收程度；如確需與上述藥物合用，均需監(jiān)測地高辛血濃度，并及時調(diào)整地高辛用量[15]；②華法林：磺胺甲唑(sulfamethoxazole，SMZ)與非甾體抗炎藥通過競爭結(jié)合血漿蛋白引起華法林血藥濃度不同程度升高，因此應(yīng)避免與SMZ聯(lián)合使用，與非甾體類抗炎藥需謹(jǐn)慎合用[4，17]。

3.2.3聯(lián)合用藥因肝藥酶代謝影響致血藥濃度變化 ①華法林：避免與大環(huán)內(nèi)酯類(阿奇霉素除外)聯(lián)合使用，與辛伐他汀、胺碘酮需謹(jǐn)慎合用，因與上述藥物聯(lián)用后通過抑制肝藥酶影響華法林在體內(nèi)的代謝[4，17]。②美托洛爾：與胺碘酮、帕羅西汀合用，去乙基胺碘酮與帕羅西汀通過抑制CYP2D6減慢美托洛爾代謝，使房室傳導(dǎo)阻滯風(fēng)險增加，需謹(jǐn)慎合用[15]。③阿托伐他?。号c克拉霉素合用，克拉霉素抑制肝臟和腸道CYP3A4減慢阿托伐他汀代謝，增加阿托伐他汀的生物利用度，需避免合用[15]。④氟伐他?。号c奧美拉唑合用，存在底物水平競爭CYP2C19代謝，需謹(jǐn)慎合用[15]。⑤辛伐他?。号c胺碘酮合用，胺碘酮干擾辛伐他汀經(jīng)CYP3A4代謝，有增加肌肉毒性風(fēng)險，需避免合用，或辛伐他汀劑量≤20 mg·d-1[15]。⑥氯吡格雷：與奧美拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑、右蘭索拉唑、氟西汀合用，后者均可抑制CYP2C19而影響氯吡格雷代謝活化過程，影響其抗血小板聚集作用，需避免合用[15]。⑦氯吡格雷：與磺脲類降血糖藥需謹(jǐn)慎合用，可能與磺脲類藥物和氯吡格雷存在細(xì)胞色素酶競爭代謝有關(guān)[15]。⑧茶堿：與西咪替丁合用可使茶堿中毒風(fēng)險增加[4]；與阿奇霉素合用，有報道使茶堿血藥濃度升高[15]；與左氧氟沙星合用可能降低茶堿清除率[15]。因此與上述藥物均需謹(jǐn)慎合用；與環(huán)丙沙星聯(lián)用增加茶堿中毒風(fēng)險，應(yīng)避免合用[4]；⑨布地奈德：與克拉霉素合用，克拉霉素可能抑制CYP3A4，減慢布地奈德代謝，從而誘導(dǎo)庫欣綜合征，需謹(jǐn)慎合用[15]。⑩氟伏沙明：與奧美拉唑合用，能顯著抑制CYP2C19而減慢奧美拉唑代謝，需避免合用；與蘭索拉唑合用通過抑制CYP2C19而影響蘭索拉唑代謝，需謹(jǐn)慎合用[15]。

3.2.4聯(lián)合用藥獲益不明顯或藥效下降 ①阿司匹林：與氯吡格雷合用尚無證據(jù)顯示優(yōu)于氯吡格雷單一療法，需避免作為腦卒中的二級預(yù)防，但在之前12個月內(nèi)植入過冠狀動脈支架、或并發(fā)急性冠狀動脈綜合征、或有重度的癥狀性頸動脈狹窄患者除外[5]。②維生素K抑制藥、直接凝血酶抑制藥或Xa因子抑制藥：對于有穩(wěn)定的冠狀動脈、腦血管或外周動脈疾病者需避免與抗血小板藥物合用，因兩藥聯(lián)合不增加獲益；慢性房顫者避免與阿司匹林合用，因比起單用阿司匹林并不增加獲益[5]；③沙美特羅：與沙丁胺醇需謹(jǐn)慎合用，因沙美特羅預(yù)處理能降低支氣管對沙丁胺醇的敏感性，對已使用沙美特羅的患者再應(yīng)用沙丁胺醇，可能需要加大沙丁胺醇劑量[15]。

3.2.5其他不適宜聯(lián)合用藥 ①華法林：避免與環(huán)丙沙星聯(lián)合使用；與莫西沙星、左氧氟沙星、格列本脲、丙戊酸需謹(jǐn)慎合用，確需聯(lián)用時應(yīng)監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值[4，17]。②普伐他?。号c克拉霉素合用使普伐他汀藥-時曲線下面積(AUC)增加約2倍，需謹(jǐn)慎合用[15]。③美托洛爾：與胰島素合用可能掩蓋胰島素所致低血糖癥狀，也可能導(dǎo)致血栓，需謹(jǐn)慎合用，確需合用時應(yīng)密切監(jiān)測血糖[15]。④瑞格列奈：與克拉霉素合用可能出現(xiàn)低血糖，需謹(jǐn)慎合用[15]。⑤氨茶堿：與卡馬西平合用能顯著降低卡馬西平血藥濃度，確需聯(lián)合應(yīng)監(jiān)測卡馬西平血藥濃度[15]。

3.3審核使用的療程是否適宜 ①PPI連續(xù)使用超過8周，有艱難梭狀芽孢桿菌感染、骨質(zhì)流失和骨折風(fēng)險[4]，除非用于高危人群(如口服糖皮質(zhì)激素或長期使用非甾體抗炎藥、腐蝕性食管、Barrett食管、病理性胃酸分泌過多)；或有證據(jù)表明需要持續(xù)治療(如藥物終止試驗(yàn)失敗或H2受體阻斷藥治療失敗)者；②短效和中效苯二氮類藥物如阿普唑侖、艾司唑侖、勞拉西泮、奧沙西泮、替馬西泮或三唑侖，不宜首選用于治療失眠、激動或譫妄，尤其是伴有癡呆或認(rèn)知功能受損者。即使病情確需使用，應(yīng)避免應(yīng)用超過4周，因老年人對苯二氮類藥物敏感性增高，對長效制劑代謝減慢，長時間使用有造成長時間鎮(zhèn)靜、意識障礙、損害平衡能力、跌倒、發(fā)生交通事故的風(fēng)險[4-5]；③非苯二氮-苯二氮受體激動藥如右旋佐匹克隆、唑吡坦雖可用于老年失眠患者，但長期使用(>90 d)仍存在風(fēng)險[18]，如譫妄、跌倒、骨折、增加急診就診率和住院率、交通事故、催眠及延長睡眠時間效果差[4]。

3.4審核用藥是否根據(jù)腎功能情況調(diào)整劑量 老年慢病用藥劑量不適宜，主要指藥物劑量未根據(jù)老年患者年齡、體質(zhì)量或肝腎功能等情況調(diào)整。其中腎臟作為主要排泄器官，大部分藥物或其代謝產(chǎn)物都通過腎臟排泄，因此根據(jù)腎臟清除率調(diào)整藥物使用劑量至關(guān)重要。尤其是老年人存在以下生理狀態(tài)時需重點(diǎn)審核用藥劑量是否調(diào)整。①依諾肝素：肌酐清除率<30 mL·min-1增加出血風(fēng)險，避免使用[4]；②依度沙班：肌酐清除率30～50 mL·min-1增加出血風(fēng)險[4]；③加巴噴?。杭◆宄?60 mL·min-1增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率[4]；④普瑞巴林：肌酐清除率<60 mL·min-1增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率[4]；⑤曲馬多速釋制劑：肌酐清除率<30 mL·min-1增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率[4]；⑥西咪替?。杭◆宄?50 mL·min-1增加精神狀態(tài)異常風(fēng)險[4]；⑦法莫替?。杭◆宄?50 mL·min-1增加精神狀態(tài)異常風(fēng)險[4]；⑧尼扎替?。杭◆宄?50 mL·min-1增加精神狀態(tài)異常風(fēng)險[4]；⑨雷尼替?。杭◆宄?50 mL·min-1增加精神狀態(tài)異常風(fēng)險[4]；⑩地高辛用于心房顫動或心力衰竭治療劑量不宜超過0.125 mg·d-1，并且4或5期慢性腎臟疾病患者仍需減量[4]。