中樞神經(jīng)系統(tǒng)華勒氏變性的擴(kuò)散磁共振成像研究進(jìn)展

王君昕，崔羽楠，邴雨，苗延巍

作者單位：大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，大連116000

華勒氏變性(Wallerian degeneration，WD)是指神經(jīng)細(xì)胞體或近端軸突受損后，遠(yuǎn)端軸突逐漸解體并伴有脫髓鞘的過程，由Waller 等[1]在1850 年首次于青蛙喉嚨水平單側(cè)切除舌咽神經(jīng)，觀察到損傷遠(yuǎn)端軸突的變化中所描述。WD 最常見于缺血性腦卒中后，多種疾病過程，如腫瘤、出血、手術(shù)、癲癇和白質(zhì)疾病也會(huì)導(dǎo)致WD，發(fā)生部位通常見于皮質(zhì)脊髓束(corticospinal tract，CST)，其他一些不太常見的神經(jīng)束也可以觀察到相關(guān)變化，包括腦橋小腦束、齒狀核-紅核-下橄欖核通路、胼胝體和邊緣回路。

1 WD的病理變化及演變

在組織病理學(xué)水平上，WD 的進(jìn)展經(jīng)歷了一系列階段。最開始受累后，髓鞘首先在郎氏結(jié)處從軸突縮回，然后軸突變性。接著髓鞘在結(jié)構(gòu)上分解成更小的顆粒而退化。進(jìn)一步是髓鞘蛋白質(zhì)成分的化學(xué)分解，最后是脂質(zhì)的降解[2]。采用磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)可以實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)地觀察早期WD 變化。20 世紀(jì)90 年代多項(xiàng)研究報(bào)道了常規(guī)序列上WD 的變化，其中kuhn 等[3]結(jié)合常規(guī)MRI 表現(xiàn)和連續(xù)病理改變于1989 年描述了四個(gè)階段WD 的變化。此研究主要集中在CST，第一階段以物理性軸突解體為特征，髓鞘生化改變最小，沒有常規(guī)MRI 序列上的信號(hào)改變，此階段被認(rèn)為發(fā)生于前4 周。第二階段是髓鞘蛋白降解，髓鞘脂質(zhì)保存，主要發(fā)生在4～14 周。這個(gè)階段會(huì)表現(xiàn)為CST 通路呈T2 高信號(hào)。第三階段包括隨后的髓質(zhì)脂質(zhì)崩解，細(xì)胞膠質(zhì)增生，此階段T2 信號(hào)增高。第四階段描述了幾年后大腦腳的萎縮。MRI上WD分期的定義存在一定差異，但基本的事件順序保持不變。

2 WD擴(kuò)散磁共振成像影像學(xué)研究進(jìn)展

自20 世紀(jì)90 年代以來，許多新興的擴(kuò)散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging，dMRI)序列逐漸應(yīng)用在WD 的測(cè)量分析中，例如擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)和擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)等在許多領(lǐng)域顯示出越來越重要的臨床和研究?jī)r(jià)值。軸突變性的成像對(duì)于理解其機(jī)制和開發(fā)新的治療方法很重要。

2.1 DWI在WD中的應(yīng)用

在亞急性腦卒中早期，DWI能夠顯示內(nèi)囊后肢和腦干錐體束的高信號(hào)，此時(shí)該區(qū)域可能誤診為缺血性病變。然而，涉及中腦和腦橋的病變分布以及這些區(qū)域DWI信號(hào)的升高與WD相符，而不是缺血性損傷。缺血性或出血性卒中后WD 的MRI 信號(hào)改變的機(jī)制多種多樣。這包括水含量增加，膠質(zhì)增生，細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)水質(zhì)子的分隔。這些信號(hào)變化通常在缺血后約4周發(fā)生[4]。

在軸突的研究中，通過測(cè)量髓鞘和軸突膜完整性對(duì)水的局部擴(kuò)散特性的影響，提供了軸突白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性的信息[5]。水分子的擴(kuò)散受到細(xì)胞結(jié)構(gòu)的限制，這些細(xì)胞結(jié)構(gòu)為水分子的自由運(yùn)動(dòng)提供了障礙，因此表現(xiàn)出定向依賴。腦和脊髓中的白質(zhì)由于其結(jié)構(gòu)成分如軸突和髓鞘，擴(kuò)散受到高度限制[6]。先前的研究表明，橫切(垂直)到軸突的表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)反映了擴(kuò)散屏障的數(shù)量，如細(xì)胞膜和髓鞘，水分子在垂直于白質(zhì)束擴(kuò)散時(shí)遇到這些屏障[6]。Bekiesinska-Figatowska 等[7]觀察到新生兒腦損傷后遠(yuǎn)離損傷部位的CST 擴(kuò)散受限，ADC 值升高，反映了繼發(fā)性神經(jīng)元變性的早期階段，即WD。

2.2 DTI在WD中的應(yīng)用

越來越多的證據(jù)表明，無創(chuàng)性的DTI 檢測(cè)技術(shù)，有潛力定量測(cè)量缺血性事件發(fā)生后錐體束的微結(jié)構(gòu)改變。這與以往體外分析不同，DTI 可以可視化錐體束，并且能構(gòu)建腦內(nèi)錐體束通路，獲取整個(gè)錐體束通路的相關(guān)數(shù)據(jù)。研究表明，平行于錐體束的水?dāng)U散比垂直擴(kuò)散快，這就導(dǎo)致了各向異性擴(kuò)散[8]，它的程度和錐體束的完整性有關(guān)，以及Ca2+、軸突膜和不同組織對(duì)水?dāng)U散的限制程度有關(guān)。與DWI 給出的非定向擴(kuò)散測(cè)量相比，DTI 提供了水?dāng)U散的定向信息。計(jì)算各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotrophy，F(xiàn)A)作為擴(kuò)散方向依賴性的標(biāo)量，定量地獲得水分子在不同擴(kuò)散方向上的數(shù)據(jù)。

CST 起源于大腦皮層，纖維穿過同側(cè)放射冠、內(nèi)囊后肢和大腦腳，在髓質(zhì)進(jìn)行交叉，最后終止于脊髓灰質(zhì)[9]。在常規(guī)MRI上，缺血性腦卒中導(dǎo)致的CST損傷顯示較困難，但DTI序列可以清晰地顯示CST 的相關(guān)變化。研究表明，在卒中后急性階段，可檢測(cè)出CST 的FA 降低，但對(duì)3 個(gè)月運(yùn)動(dòng)結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值較小[10]。而在卒中后亞急性或慢性期，受影響的CST 中的FA顯著降低，與3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)更大的運(yùn)動(dòng)缺陷和更差的運(yùn)動(dòng)結(jié)局相關(guān)，并可以使用擴(kuò)散張量纖維束成像在錐體束恢復(fù)過程中檢測(cè)運(yùn)動(dòng)通路的再生和重組[11]。還有研究表示，運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)主要與腦梗死病灶累及的CST 數(shù)量相關(guān)：累及的CST 錐體束數(shù)量越多，運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)越差；而與腦梗死的面積大小無關(guān)。因此，使用DTI來評(píng)估受累的CST范圍大小比使用腦梗死總體面積來分析運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)程度更可靠[12]。

大腦皮質(zhì)額中回、顳中下回或枕葉的沖動(dòng)傳至同側(cè)腦橋核，組成腦橋小腦束交叉到對(duì)側(cè)，經(jīng)小腦中腳至對(duì)側(cè)小腦皮質(zhì)。因此，當(dāng)腦橋小腦束損傷后，會(huì)引起雙側(cè)腦橋核及小腦中腳的信號(hào)改變[13]，表現(xiàn)為小腦中腳的FA顯著降低，并且與神經(jīng)功能恢復(fù)成反比，這說明FA 可以作為預(yù)測(cè)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的相關(guān)指標(biāo)。

齒狀核-紅核-下橄欖核通路，是調(diào)節(jié)脊髓運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的重要神經(jīng)通路。該通路的組成部分包括紅核至同側(cè)下橄欖核的紅核-下橄欖束纖維，下橄欖核至對(duì)側(cè)小腦下腳和浦肯野細(xì)胞至齒狀核的纖維以及齒狀核的纖維經(jīng)過小腦上腳投射到對(duì)側(cè)紅核。這條通路的中斷會(huì)引起下橄欖核的肥大，隨著時(shí)間的推移下橄欖核逐漸萎縮，并在常規(guī)MRI 上可見觀察到相應(yīng)部位的T2 高信號(hào)，這一系列表現(xiàn)被稱為“肥大性橄欖核變性”。這些MRI 改變被認(rèn)為是由于該通路其他部位的損傷引起的WD。Orman 等[14]分析了一個(gè)患有中腦毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤的14 歲男孩，在病灶切除后使用DTI 顯示病灶同側(cè)下橄欖核的FA 在最初的3 個(gè)月降低，而平均、軸向和徑向擴(kuò)散率增加。3個(gè)月后患者下橄欖核的FA升高，各擴(kuò)散參數(shù)的擴(kuò)散率減低。Bao 等人觀察到一名單側(cè)腦橋梗死的患者同時(shí)發(fā)生了下橄欖核與雙側(cè)小腦中腳信號(hào)改變，這種肥大性橄欖核變性與小腦中腳變性并發(fā)的情況是罕見的[15]。

胼胝體連結(jié)左右大腦半球的橫行纖維，是最大的連合纖維束。有研究報(bào)道了新生兒腦損傷后遠(yuǎn)離損傷部位的胼胝體出現(xiàn)擴(kuò)散受限，反映了該區(qū)域纖維束的變性[6]。在另外一項(xiàng)研究中顯示，腦卒中后頭三個(gè)月內(nèi)胼胝體的早期動(dòng)態(tài)FA 變化可以獨(dú)立地預(yù)測(cè)卒中的恢復(fù)，早期對(duì)白質(zhì)纖維束的變化的認(rèn)識(shí)可能會(huì)改善對(duì)結(jié)局的預(yù)測(cè)[16]。這些研究中最一致的發(fā)現(xiàn)是胼胝體中FA的減少，這被認(rèn)為反映了WD中軸突和髓鞘的破壞。

起源于海馬的神經(jīng)通路經(jīng)乳頭體，丘腦前核和扣帶回的中繼，返回海馬構(gòu)成一封閉環(huán)路稱為邊緣環(huán)路。海馬纖維通過穹窿投射到乳頭體。因此，海馬神經(jīng)元的損傷可能導(dǎo)致WD后同側(cè)穹窿和乳頭體的萎縮。部分難治性顳葉癲癇的患者，在切除海馬治療后的DTI 顯示了第一周內(nèi)穹窿軸向和徑向擴(kuò)散率均明顯降低，降幅相似，隨后徑向擴(kuò)散率增加，兩者作用導(dǎo)致FA在第一周內(nèi)保持相對(duì)穩(wěn)定，僅在慢性階段急劇下降[17]。還有報(bào)道表明，急性卒中后，扣帶回FA 降低，并且該區(qū)域作為對(duì)運(yùn)動(dòng)指數(shù)敏感區(qū)域顯示與運(yùn)動(dòng)功能之間存在顯著的正相關(guān)[18]。DTI 指標(biāo)的這些時(shí)間變化被認(rèn)為反映WD 的基本演變，急性變化可能反映軸突變性和相關(guān)水腫，慢性變化反映髓鞘降解。

2.3 DKI在WD中的應(yīng)用

相比較傳統(tǒng)具有高斯分布擴(kuò)散位移的DTI 測(cè)量，DKI 具有非高斯擴(kuò)散特性，可以提供水?dāng)U散過程的高階描述。因?yàn)榉宥仁菙U(kuò)散位移分布偏離高斯分布的量度，DKI分析在沒有任何生物物理假設(shè)的情況下量化了擴(kuò)散限制或組織復(fù)雜性的程度，在評(píng)價(jià)白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)復(fù)雜性方面更為全面。通過估計(jì)擴(kuò)散率和峰度，它可以提高神經(jīng)組織磁共振擴(kuò)散特征的敏感度和特異度[19]。Yu等[20]發(fā)現(xiàn)，腦梗死后第1周，大腦腳內(nèi)平均峰度(mean kurtosis，MK)、軸向峰度(axial kurtosis，K||)升高，軸向擴(kuò)散(axial diffusivity，λ||)降低。K||的升高和λ||的減少表明水沿軸突方向的擴(kuò)散受到限制。軸突退變病理的特征是在細(xì)胞骨架發(fā)生災(zāi)難性的顆粒狀解體之前發(fā)生珠狀和腫脹[21]。軸突方向的擴(kuò)散變化可能代表了軸突珠狀和腫脹的早期過程。峰度參數(shù)提供了使用傳統(tǒng)DTI 無法獲得的微觀結(jié)構(gòu)信息。并且有研究表明，峰度指標(biāo)可能證明在確定運(yùn)動(dòng)通路完整性方面有價(jià)值，MK/K||升高提示預(yù)后不良，而MK 和K||與3 個(gè)月上肢Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)量表(FM-UE)的相關(guān)性最強(qiáng)[22]。

2.4 其他成像序列在WD中的研究

神經(jīng)突方向分散度和密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)相比于傳統(tǒng)的DTI和DKI 模型，能夠區(qū)分出細(xì)胞內(nèi)間隙、細(xì)胞外間隙和腦脊液等三種微結(jié)構(gòu)環(huán)境，可以用于評(píng)估髓鞘及軸突的破壞。相比于DTI，能更直接更準(zhǔn)確地反映腦組織的微結(jié)構(gòu)。根據(jù)高斯各向同性擴(kuò)散(Fiso)、神經(jīng)突體積(Fic)、神經(jīng)突外高斯各向異性擴(kuò)散和推導(dǎo)出的纖維方向分散度(ODI))對(duì)NODDI 參數(shù)的研究，為CST 中分析的ROIs 的結(jié)構(gòu)完整性提供了新的見解。Mastropietro 等[23]的研究表明患側(cè)內(nèi)囊后肢和大腦腳中ODI明顯升高，而Fic沒有明顯變化，也就是說，在亞急性期，纖維擴(kuò)散(ODI 所示)是主要的改變，尚未伴有結(jié)構(gòu)的改變。然而，在慢性期，F(xiàn)ic呈顯著降低，表明纖維體積的減少，同時(shí)ODI 值持續(xù)升高，表明纖維解體同時(shí)也在發(fā)生。

擴(kuò)散間隔成像(diffusion compartment imaging，DCI)是一種基于擴(kuò)散加權(quán)磁共振成像對(duì)神經(jīng)組織微結(jié)構(gòu)進(jìn)行成像的新方法。與DTI不同，DCI認(rèn)為在每個(gè)體素中存在多個(gè)微觀結(jié)構(gòu)環(huán)境，并為每個(gè)體素產(chǎn)生的信號(hào)提供一個(gè)單獨(dú)的參數(shù)。Taquet 等[24]利用最新開發(fā)的DCI 模型DIAMOND 在小鼠WD 研究中標(biāo)記了體內(nèi)反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞。在這項(xiàng)研究中，當(dāng)軸突外限制擴(kuò)散的分?jǐn)?shù)增加時(shí)，擴(kuò)散率降低可能代表了從小的腦脊液殘留環(huán)境到較大的小膠質(zhì)細(xì)胞環(huán)境的過渡，這些環(huán)境限制了水分子的擴(kuò)散。這項(xiàng)工作將自由各向同性擴(kuò)散系數(shù)和有限各向同性擴(kuò)散系數(shù)相結(jié)合，有助于識(shí)別出腦脊液和軸突萎縮的存在，還可以識(shí)別出小膠質(zhì)細(xì)胞增生和神經(jīng)炎癥的存在。此外，Benjamini等[25]證明了使用2D-DCI識(shí)別并直接繪制脊髓軸突損傷后微結(jié)構(gòu)改變的可行性。研究發(fā)現(xiàn)，體素平均DTI-DKI衍生的度量標(biāo)準(zhǔn)的常規(guī)圖會(huì)受到部分體積的影響，使得它們對(duì)這種形態(tài)變化不具有特異性。相比之下，DCI分析可識(shí)別具有不同表觀遷移率和不同方向的多個(gè)體素內(nèi)部擴(kuò)散成分，從而能夠揭示和直接量化亞體素微觀各向異性成分。因此可以使用DCI提供對(duì)軸突損傷和擴(kuò)散MRI改變的更多的信息。

3 總結(jié)與展望

自WD首次被報(bào)道以來，WD的病理生理學(xué)過程及相關(guān)通路分子變化研究取得了一定進(jìn)展，并且通過對(duì)WD 的活體評(píng)估，獲得了中樞神經(jīng)系統(tǒng)WD 病程的相關(guān)改變。盡管根據(jù)不同神經(jīng)束的本質(zhì)不同，WD 這些變化的時(shí)間過程上可能有差異，但MRI 變化的順序和信號(hào)特征改變是基本一致的。近年來的研究表明，越來越多新興的dMRI技術(shù)不僅能提供WD的早期錐體束變性的相關(guān)信息，還能預(yù)測(cè)患者遠(yuǎn)期運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)，這也許會(huì)為未來臨床對(duì)WD患者的早期干預(yù)和治療提供了幫助。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。