蒽環(huán)類藥物致乳腺癌患者心臟毒性的具體表現(xiàn)與防治策略

趙體賀，李湘奇

(1.濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院乳甲外科，山東 濟(jì)寧 272001； 2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院乳腺外科，山東 泰安 271099)

乳腺癌是一種對女性心理和身體影響較為嚴(yán)重的常見惡性疾病，在全球范圍內(nèi)，其每年新增病例約140萬例[1]。自21世紀(jì)以來，女性乳腺癌發(fā)病率一直保持穩(wěn)定，但死亡率下降，這與蒽環(huán)類藥物在化療中的廣泛應(yīng)用具有密切聯(lián)系。然而，使用這類藥物常會導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟損害，在某些乳腺癌患者中，心血管疾病死亡的風(fēng)險遠(yuǎn)超過癌癥死亡的風(fēng)險[2]。蒽環(huán)類藥物對心臟毒性的作用機(jī)制尚不完全明確，目前普遍認(rèn)為主要通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱβ激活細(xì)胞死亡途徑和抑制線粒體的生物合成致使心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡[3]。為限制蒽環(huán)類藥物在心肌中的暴露，脂質(zhì)體包裹制劑——多柔比星脂質(zhì)體研發(fā)問世，其被認(rèn)為是迄今為止提高傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療指數(shù)最為成功的結(jié)合產(chǎn)物[4]。然而，與蒽環(huán)類藥物相關(guān)的心臟毒性仍是目前亟待解決的問題，為減少重大心血管事件的發(fā)生，需要不斷探索依從性好、準(zhǔn)確性高且經(jīng)濟(jì)、方便的監(jiān)測方式，做到及時發(fā)現(xiàn)、早期防治?，F(xiàn)就蒽環(huán)類藥物致乳腺癌患者心臟毒性的具體表現(xiàn)與防治策略予以綜述，以為臨床工作中減少、減緩乳腺癌化療患者心臟毒性的發(fā)生提供參考。

1 蒽環(huán)類藥物致乳腺癌患者心臟毒性的具體表現(xiàn)

蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性從首次接觸時即發(fā)生，一旦發(fā)生輕微或嚴(yán)重的心臟毒性，把握最佳監(jiān)測時機(jī)可在一定程度上控制心肌損傷的程度。在臨床工作中，常以心電圖、超聲心動圖、心肌損傷標(biāo)志物等作為判斷發(fā)生心臟毒性的依據(jù)，但由于多種因素的影響，不同的監(jiān)測指標(biāo)均有各自的優(yōu)缺點(diǎn)及局限性。因此，需要根據(jù)不同的檢查方式，對心臟毒性的發(fā)生及嚴(yán)重程度進(jìn)行綜合評估。

1.1心電圖表現(xiàn) 心電圖是檢測心臟損傷較為簡單、經(jīng)濟(jì)的方法之一，可無創(chuàng)性評估心臟功能，具有可重復(fù)、客觀、可靠等特點(diǎn)。研究顯示，在使用蒽環(huán)藥物化療的患者中高達(dá)20%～30%的患者發(fā)生亞急性和急性心臟毒性，心電圖主要表現(xiàn)為電生理和節(jié)律的異常，包括非特異性ST段和T波改變(低平或倒置)、QRS電壓降低、竇性心動過速(過緩)和室上性心動過速等[5]。以往有研究證實(shí)，T波改變、QRS低電壓等是使用蒽環(huán)類藥物化療后較常見的改變[6]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對于采用蒽環(huán)類藥物化療后的乳腺癌患者，心電圖出現(xiàn)較多的異常變化為T波改變、ST段改變，且心電圖異常改變的次數(shù)是發(fā)生慢性心臟毒性的重要危險因素[7]。另外，心電圖異常還可表現(xiàn)為QT間期延長，由于QT間期的測量依賴于心率的大小，故常使用校正后QT間期(QTc)來計算心室去極化至復(fù)極化時間。Porta-Sánchez等[8]報道，QTc每增加10 ms，心臟事件[包括暈厥、心臟驟停和(或)死亡]的發(fā)生風(fēng)險將增加5%～7%。目前，國際上推薦的男性QTc上限值為470 ms，女性為480 ms，一旦超過這個上限則定義為QTc延長[9]。QTc延長是發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的高危因素，這種心律失常較為罕見，一旦發(fā)生將非常嚴(yán)重，大部分患者在扭轉(zhuǎn)型室性心動過速發(fā)作前常出現(xiàn)具有預(yù)警價值的QTc極度延長(QTc>500 ms)[10]。QTc延長早于心室功能減退、心室壁的改變，可早期發(fā)現(xiàn)心室除極和復(fù)極的異常情況，將QTc延長作為監(jiān)測早期心臟毒性的指標(biāo)具有較高的臨床指導(dǎo)意義[11-12]。由于心電圖的電生理和節(jié)律常為一過性、無癥狀的異常改變[13]，故其缺點(diǎn)為只能監(jiān)測患者某一狀態(tài)下特定時間內(nèi)的心臟電生理狀態(tài)。因此，可對QTc進(jìn)行深入研究，制訂出合適的界值，以指導(dǎo)乳腺癌化療患者合理使用蒽環(huán)類藥物。

1.2超聲心動圖表現(xiàn) 超聲心動圖為反映心臟結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)的常用檢查項(xiàng)目，具有直觀性、無輻射、數(shù)據(jù)全的特點(diǎn)。其中，左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室短軸縮短率為衡量心肌收縮功能的兩種指標(biāo)，被廣泛應(yīng)用于許多心血管疾病的風(fēng)險評估和管理。LVEF的變化是確定心臟毒性的基礎(chǔ)，但其對于早期心臟功能損害的測量準(zhǔn)確度較低[14]。有指南提出，在蒽環(huán)藥物化療后，出現(xiàn)充血性心力衰竭癥狀，或LVEF較基線值降低至少10%至絕對值<55%(不伴充血性心力衰竭相關(guān)癥狀或體征)均可認(rèn)為發(fā)生了心臟毒性[15]。另一研究將LVEF降低超過10%或絕對值<50%作為評定心臟毒性的標(biāo)準(zhǔn)，對2 625例接受含蒽環(huán)類藥物治療的癌癥患者進(jìn)行5.2年的中位隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心臟毒性的發(fā)生率為9%[16]。呼改鳳等[17]通過對使用蒽環(huán)類藥物化療后的乳腺癌患者不同時間點(diǎn)的LVEF進(jìn)行監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，LVEF在化療結(jié)束后的各個階段均出現(xiàn)不同程度下降，但各個階段比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？梢姡琇EVF對于監(jiān)測心臟損傷具有一定作用，但其準(zhǔn)確性較低，一般在心臟毒性發(fā)生晚期或患者出現(xiàn)心力衰竭癥狀后，LVEF才出現(xiàn)明顯下降。與常規(guī)超聲心動圖相比，二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)對于監(jiān)測心肌損傷更為敏感。二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)是基于二維灰階圖像基礎(chǔ)之上的新型超聲技術(shù)，通過連續(xù)追蹤心肌內(nèi)聲學(xué)斑點(diǎn)的運(yùn)動軌跡，對心肌各方向的運(yùn)動狀態(tài)進(jìn)行評價。其中，整體縱向應(yīng)變可獲得心肌運(yùn)動的應(yīng)變、應(yīng)變率參數(shù)，以評價心臟的收縮及舒張功能，這對于監(jiān)測早期蒽環(huán)類藥物相關(guān)心肌功能障礙和預(yù)測LVEF降低具有重要意義[18-19]。Stylidis等[20]的研究表明，整體縱向應(yīng)變監(jiān)測心肌損害敏感性高，并在亞臨床心臟病的診斷中發(fā)揮重要作用。因此，臨床醫(yī)師需加強(qiáng)對這項(xiàng)測量方式的應(yīng)用，以助于早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌化療患者輕微的心臟功能改變。

1.3生物學(xué)標(biāo)志物表現(xiàn) 心肌損傷標(biāo)志物檢測是一種高度敏感、廣泛可用的心肌損傷檢查方法。其中，心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin，cTn)包括cTnI和cTnT兩個亞型，對心肌具有較高的敏感性和特異性，被廣泛用于心臟病的診斷和預(yù)后評價[21]。Cardinal等[22]在一項(xiàng)研究中首次表明，cTnI、cTnT可以預(yù)測LVEF的降低，并可對心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險進(jìn)行評估。2004年，美國食品藥品管理局專家委員會認(rèn)可了這一觀察結(jié)果，并允許將cTnI和cTnT列為腫瘤藥物相關(guān)心臟損傷的檢測項(xiàng)目[23]，目前已被廣泛用于蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性的早期識別、評價和監(jiān)測。心肌酶譜包括血清乳酸脫氫酶、α-羥丁酸脫氫酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，這些酶僅存在于心肌細(xì)胞中，對心肌細(xì)胞的代謝活動起到調(diào)節(jié)和催化作用，在生理狀態(tài)下心肌酶水平正常，當(dāng)心肌受到損傷時，心肌細(xì)胞破損導(dǎo)致心肌酶流入血液，使其在血液中的水平升高[24]。王銀謙等[25]通過對使用蒽環(huán)類藥物化療后的乳腺癌患者的心肌酶譜進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，化療后的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、α-羥丁酸脫氫酶水平均明顯升高。因心肌酶僅存在于心肌細(xì)胞中，故其對于監(jiān)測心肌損傷的特異性較高。此外，腦鈉肽和N端腦鈉肽前體被廣泛用于心力衰竭的輔助診斷，且當(dāng)乳腺癌患者使用蒽環(huán)類藥物化療后出現(xiàn)疑似心力衰竭癥狀時，該指標(biāo)同樣具有較高的診斷價值[26]。半乳凝素-3是一種與心臟炎癥和纖維化相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物[27]，可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白可在心臟重構(gòu)中升高，但這兩項(xiàng)指標(biāo)對心臟毒性的早期預(yù)測價值較小[28]，只有在心臟結(jié)構(gòu)明顯改變時才可出現(xiàn)異常。

1.4心臟損傷的其他相關(guān)表現(xiàn) 心臟磁共振成像在測量心室容積和射血分?jǐn)?shù)上明顯優(yōu)于超聲心動圖。它通常使用穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動脈沖序列進(jìn)行高信號噪比和組織血液對比，以提供整體和局部壁運(yùn)動的精確數(shù)據(jù)，進(jìn)而來捕捉心臟細(xì)微的功能變化，其不受限于心室形狀和重塑程度，故對于監(jiān)測心臟的結(jié)構(gòu)改變準(zhǔn)確性較高[29]。Drafts等[30]通過心臟磁共振監(jiān)測出使用蒽環(huán)類藥物化療后的部分患者存在早期和顯著的心臟結(jié)構(gòu)及功能異常，同時也表明LVEF降低與左心室擴(kuò)大相關(guān)，突出了以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療對心肌收縮功能的潛在負(fù)面影響。該研究通過利用心臟磁共振技術(shù)中的釓延遲強(qiáng)化序列未發(fā)現(xiàn)新發(fā)的梗死區(qū)域，進(jìn)一步說明蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性不是由心肌缺血或心肌梗死引起。另外，正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像-CT也為敏感性、準(zhǔn)確性較高的無創(chuàng)性影像學(xué)檢查，能夠捕捉心臟的細(xì)微變化[31]。由于這兩種影像學(xué)檢查價格昂貴、靈活性差，故臨床極少將兩者作為監(jiān)測蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的常規(guī)檢查。心內(nèi)膜心肌活檢術(shù)被認(rèn)為是診斷心肌損害的金標(biāo)準(zhǔn)[32]，對監(jiān)測蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性具有高特異性和敏感性，但由于為有創(chuàng)性檢查，操作風(fēng)險高，其在臨床難以開展。

2 蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的防治策略

為減少心臟毒性的發(fā)生，具有低復(fù)發(fā)風(fēng)險的乳腺癌人群在選擇化療方案時應(yīng)避免納入蒽環(huán)類藥物，而對于使用蒽環(huán)類藥物化療獲益較大的高復(fù)發(fā)乳腺癌患者，可在減少藥物累積劑量、擇優(yōu)選擇藥物種類及聯(lián)合使用心臟保護(hù)藥物等各方面對心臟毒性進(jìn)行預(yù)防與治療。

2.1減少蒽環(huán)類藥物的使用

2.1.1降低蒽環(huán)類藥物使用率 一項(xiàng)腫瘤學(xué)研究證實(shí)，在中、低危乳腺癌的治療上，TC(多西他賽+環(huán)磷酰胺)方案心臟毒性相較AC(蒽環(huán)類藥物+環(huán)磷酰胺)方案更低，且兩種方案在無病生存率和總生存率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義[33]。而在人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌的治療中，TCbH(多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗)或TCbHP(多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗)方案代替常規(guī)含蒽環(huán)類方案，可使心臟耐受能力較差的患者獲益更多[34-35]。因此，為減少乳腺癌患者心臟毒性的發(fā)生，可選擇避開使用蒽環(huán)類藥物，但應(yīng)綜合心臟的耐受能力和腫瘤的惡性程度謹(jǐn)慎選擇。

2.1.2減少蒽環(huán)類藥物使用劑量 蒽環(huán)類藥物的累積劑量被認(rèn)為是導(dǎo)致心臟毒性的獨(dú)立危險因素，研究顯示，阿霉素累積劑量為250 mg/m2或550 mg/m2時，9%或65%的患者會出現(xiàn)心臟事件[36]。目前的美國臨床腫瘤學(xué)會指南定義了蒽環(huán)類藥物治療后發(fā)生心功能不全風(fēng)險較高的患者[37]，包括：①接受高劑量蒽環(huán)類藥物(阿霉素>250 mg/m2或表柔比星>600 mg/m2)；②接受低劑量蒽環(huán)類藥物(阿霉素<250 mg/m2或表柔比星<600 mg/m2)，同時接受低劑量放療(<30 Gy)；③接受低劑量的蒽環(huán)類藥物，并有多種心血管危險因素(吸煙、高血壓、高脂血癥、糖尿病或肥胖)，年齡超過60歲或化療前有心功能不全(LVEF<50%)；④接受低劑量蒽環(huán)類藥物，同時聯(lián)合靶向治療。但也有文獻(xiàn)報道，大劑量表柔比星持續(xù)靜脈滴注后心臟毒性發(fā)生率與常規(guī)使用方法相當(dāng)，在合理應(yīng)用范圍內(nèi)，高劑量與低劑量組引起的心臟損害比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[38]。因此，需要進(jìn)行多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)以為乳腺癌患者選擇安全有效的劑量范圍提供更多證據(jù)。

2.2選擇心臟毒性更低的蒽環(huán)類藥物 20世紀(jì)50年代，第一代蒽環(huán)類抗腫瘤藥物——柔紅霉素從波塞鏈霉菌中分離出來，并成功應(yīng)用于急性白血病和淋巴瘤的治療。60年代末，人們逐漸認(rèn)識到柔紅霉素會產(chǎn)生致命的心臟毒性，于是研究人員開始對鏈霉菌進(jìn)行基因改造，產(chǎn)了生一種柔紅霉素C-14位羥化后的衍生物——阿霉素，即多柔比星(doxorubicin,DOX)[4]。由于此類藥物具有較廣的抗腫瘤譜和較強(qiáng)的抗腫瘤活性，其被廣泛用于多種惡性疾病的化療。盡管DOX具有較高的治療指數(shù)，但心臟毒性仍是一個主要問題。自1975年以來，第三代蒽環(huán)類藥物——表柔比星、吡柔比星(pirarubicin，THP)相繼進(jìn)入臨床，其中表柔比星是DOX的重新定向結(jié)構(gòu)體(差向化)，具有半衰期短、易與糖酸結(jié)合、毒性更低的特點(diǎn)，因此逐漸取代了DOX的使用[39]。THP是一種四氫吡喃衍生物阿霉素，療效與DOX相近[40]，有研究指出，在培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞中，THP進(jìn)入細(xì)胞的速度約是DOX的170倍[41]，這在很大程度上減少了藥物在心肌細(xì)胞中的滯留，因此具有更低的心臟毒性。此外，藥物載體包裹蒽環(huán)類藥物會改變藥物的藥理分布，從而降低心臟中的藥物水平。如目前廣泛使用的DOX脂質(zhì)體，脂質(zhì)體不能在毛細(xì)血管連接緊密的區(qū)域(心肌)逃離血管空間進(jìn)入周圍細(xì)胞，但可以在連接排列不緊密的細(xì)胞(腫瘤細(xì)胞)中留下循環(huán)，因此脂質(zhì)體包裹導(dǎo)致蒽環(huán)類藥物在腫瘤組織中水平更高，同時限制了其在心肌中的暴露[42]。在乳腺癌患者的化療中，表柔比星、THP、DOX脂質(zhì)體的使用率均較高，如不需要考慮經(jīng)濟(jì)因素，可將DOX脂質(zhì)體作為乳腺癌化療的首選蒽環(huán)類藥物。

2.3輔助藥物干預(yù)

2.3.1右丙亞胺的心臟保護(hù)作用 對于使用蒽環(huán)類藥物化療的患者，可以通過藥物干預(yù)的方式進(jìn)行預(yù)防和治療。其中，右丙亞胺作為一種有效的心臟保護(hù)劑，已在腫瘤學(xué)領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用，美國臨床腫瘤學(xué)會的臨床實(shí)踐指南和治療方案中也推薦將右丙亞胺用于蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性風(fēng)險增加的乳腺癌患者[43]。王琳等[44]研究報道，在106例進(jìn)行蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者中，聯(lián)用右丙亞胺組心電圖恢復(fù)正常有效率明顯高于未使用心臟保護(hù)藥物組。然而右丙亞胺與蒽環(huán)類藥物一起使用時，一方面可抑制活性氧類的形成，延緩心臟毒性的發(fā)生；另一方面，右丙亞胺也可通過影響拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱα與蒽環(huán)類藥物的結(jié)合，直接干擾蒽環(huán)類藥物的活性，導(dǎo)致蒽環(huán)類藥物療效降低和血液毒性增加，這在一定程度上阻礙了它在乳腺癌輔助治療中的廣泛應(yīng)用[45]。研究表明，右丙亞胺可以在不影響蒽環(huán)類藥物抗腫瘤療效的前提下安全應(yīng)用[46]。

2.3.2中藥的減毒作用 有文獻(xiàn)報道，中藥既不影響蒽環(huán)類藥物的抗腫瘤作用，也可以減少心臟毒性的發(fā)生[47]。Yang等[48]通過對多種中藥成分進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，中藥可提高谷胱甘肽過氧化物酶的水平，進(jìn)而減少氧自由基的形成，改善抗脂質(zhì)過氧化損傷；同時，也可通過減少一氧化氮生成和產(chǎn)生鈣拮抗作用，使心肌細(xì)胞的鈣離子水平降低，從而抑制心肌細(xì)胞凋亡。一項(xiàng)Meta分析顯示，中藥輔助蒽環(huán)類藥物對乳腺癌患者進(jìn)行治療，可明顯降低患者的心電圖、心臟彩色多普勒超聲及心肌酶譜等異常發(fā)生風(fēng)險，說明中藥在治療和預(yù)防蒽環(huán)類藥物引起的心肌損害方面具有顯著療效[49]。由于大多數(shù)傳統(tǒng)中藥具有抗癌作用，副作用較少，且在心臟保護(hù)方面具有明顯優(yōu)勢，故在乳腺癌的綜合治療中，輔以中藥防治蒽環(huán)相關(guān)心臟毒性越來越受到人們的重視。

2.3.3降壓降脂藥物的防治作用 近年來，以依那普利為代表的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及以卡維地洛、美托洛爾為代表的β受體阻滯劑廣泛應(yīng)用于心臟毒性的預(yù)防與治療中。這兩類藥物在減少心室重構(gòu)與長期改善左心室收縮功能方面表現(xiàn)突出，進(jìn)而延緩了發(fā)生心臟毒性的患者向心力衰竭的進(jìn)展[50]。Wittayanukorn等[51]研究發(fā)現(xiàn)，對接受蒽環(huán)類藥物化療的66歲及以上乳腺癌患者，同時進(jìn)行血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及β受體阻滯劑治療可顯著減少心臟毒性的發(fā)生。一項(xiàng)臨床回顧性研究顯示，依那普利、美托洛爾均可降低心律失常及心肌損傷的發(fā)生風(fēng)險，且兩者聯(lián)合治療的效果更為理想[52]。另外，他汀類藥物對心臟毒性的預(yù)防作用也被廣泛認(rèn)同[53]，并在臨床中逐漸開展應(yīng)用。

3 小 結(jié)

迄今為止，蒽環(huán)類藥物仍是大多數(shù)乳腺癌患者化療中的重要組成部分，由于蒽環(huán)類藥物的抗癌機(jī)制與心肌損傷機(jī)制存在一定的重合性，故尚未有統(tǒng)一的指導(dǎo)策略來管理和治療心臟毒性。使用蒽環(huán)類藥物化療后乳腺癌患者，心電圖多表現(xiàn)為電生理、節(jié)律異常，但對于進(jìn)行臨床治療的指導(dǎo)意義較小，而超聲心動圖只有在出現(xiàn)嚴(yán)重的心臟功能紊亂時才會有明顯改變。綜上可知，QTc或是一種簡便、準(zhǔn)確的心臟損傷風(fēng)險評估指標(biāo)，今后需開展更多的研究，以制訂出適合中國乳腺癌患者的QTc界值，指導(dǎo)使用右丙亞胺、中藥及降壓降脂藥物輔助化療過程，以及依據(jù)相關(guān)心臟狀態(tài)評估指標(biāo)，將蒽環(huán)類藥物使用劑量更精確化。