甲狀腺激素及自身抗體對(duì)女性生殖功能的影響*

閆哲 楊斯琪 綜述 黃慧 審校

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科；2.四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)中心華西臨床醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610041)

下丘腦-垂體-甲狀腺軸在調(diào)節(jié)女性生殖功能上起著重要作用。無(wú)論甲狀腺功能異?；蜃陨砻庖咝约谞钕偌膊?autoimmune thyroid disease,AITD)均會(huì)對(duì)女性生育產(chǎn)生不利影響[1]。在育齡期女性中，甲狀腺激素(thyroid hormone,TH)水平異?；蛘呖辜谞钕僮陨砜贵w(anti-thyroid autoantibodies,ATA)陽(yáng)性的患者約占7.5%～29%[2]。TH及ATA除了存在于血液循環(huán)和周?chē)M織外，也被證實(shí)存在于卵泡液(follicular fluid,FF)中，可能對(duì)卵泡的生長(zhǎng)分化、卵母細(xì)胞質(zhì)量、早期胚胎發(fā)育以及隨后的妊娠均產(chǎn)生影響[3]。因此，是否可以通過(guò)檢測(cè)妊娠期婦女FF中TH及ATA的水平來(lái)評(píng)估妊娠期甲狀腺疾病引起了學(xué)者們的廣泛關(guān)注。目前已有研究證實(shí)，卵泡液中TH或ATA異常對(duì)預(yù)測(cè)體外受精結(jié)果、評(píng)價(jià)胚胎質(zhì)量以及評(píng)估妊娠率有重要意義。

1 TH與女性生殖功能

TH是由甲狀濾泡上皮細(xì)胞所分泌，主要包括甲狀腺素(thyroxine,T4)及三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine,T3)。TH與垂體分泌的促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)以及下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin-releasing hormone,TRH)互相作用，不僅可以影響人體生長(zhǎng)發(fā)育以及能量代謝，還可影響女性生殖功能。下丘腦-垂體-卵巢軸的穩(wěn)定性依賴(lài)于適量的甲狀腺激素，同時(shí)甲狀腺功能障礙也會(huì)影響性激素的分泌和女性卵巢功能，導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)、卵巢功能低下，更有甚者可直接導(dǎo)致不孕等不良妊娠結(jié)局[4]。Monteleone P等[5]首次用免疫細(xì)胞化學(xué)方法分離了人卵巢卵泡顆粒細(xì)胞中的甲狀腺過(guò)氧化物酶，支持了人卵巢卵泡可能是一個(gè)獨(dú)立的TH產(chǎn)生單元的假設(shè)，這也提示FF中TH會(huì)對(duì)卵母細(xì)胞的成熟產(chǎn)生影響。研究發(fā)現(xiàn)，TSH受體和甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptor)在卵巢、早期胚胎、子宮內(nèi)膜、子宮和胎盤(pán)中均有表達(dá)，TPO-Ab的存在與受精和胚胎質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)，提示了甲狀腺激素對(duì)卵巢的直接作用[6]。此外，甲狀腺激素可以增加性激素結(jié)合球蛋白 (sex hormone binding globulin,SHBG)的水平，調(diào)節(jié)血液循環(huán)中性激素的活性，進(jìn)而影響女性生殖功能[7]。

無(wú)論是甲減、甲亢，抑或單純TSH水平異常均可導(dǎo)致女性生育能力下降，其他已得到充分證實(shí)的產(chǎn)婦甲狀腺功能障礙后遺癥包括月經(jīng)不規(guī)律、無(wú)排卵、流產(chǎn)、早產(chǎn)、子癇前期、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、產(chǎn)后甲狀腺炎和兒童智力遲鈍[8-9]。研究證實(shí)，在自發(fā)性流產(chǎn)和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的女性絨毛滋養(yǎng)層組織中甲狀腺激素受體THRα1、THRα2、THRβ1和THRβ2的蛋白水平下降，提示了母體TH的缺乏與早期流產(chǎn)有關(guān)[10]。Orouji JT等[11]通過(guò)一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)12年的觀察研究發(fā)現(xiàn)患有不明原因不育癥的女性較正常人群有更高的TSH水平。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)當(dāng)給亞臨床甲減(TSH>3 mU/L)的不孕女性予以L-T4治療后，超過(guò)84%的女性在1年內(nèi)自然受孕，并且這些女性的流產(chǎn)率和早產(chǎn)率也明顯降低[12]。

甲狀腺功能還可影響輔助生殖的治療結(jié)局[13]。已有研究發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism,SCH)可對(duì)體外受精(in vitro fertilization,IVF)的結(jié)局產(chǎn)生影響，而通過(guò)治療SCH可以改善IVF的結(jié)局，包括增加植入率、臨床妊娠率和分娩率等[14]。一項(xiàng)針對(duì)孕前SCH患者的Meta分析顯示(包括14846名受試者)，當(dāng)TSH被切斷至2.5 mU/L時(shí)，不同TSH水平組間的輔助生殖技術(shù)(assisted reproduction technology,ART)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)無(wú)顯著性差異；但當(dāng)使用更寬的TSH切斷范圍(3.5～5 mU/L)時(shí)，孕前SCH組的流產(chǎn)率顯著高于正常對(duì)照組[15]。但仍有研究給出了不同的結(jié)論，鄧華麗等[16]發(fā)現(xiàn)TSH>4 mU/L的患者IVF妊娠結(jié)局與TSH正常組比并無(wú)明顯差異。最新的一項(xiàng)薈萃分析也發(fā)現(xiàn)SCH與反復(fù)流產(chǎn)無(wú)關(guān)，并且給予L-T4治療也無(wú)法改善這類(lèi)患者的妊娠結(jié)局[17]。

2 自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)與女性生殖功能

免疫反應(yīng)在體內(nèi)時(shí)刻發(fā)生，影響自身免疫的因素有很多，包括年齡、環(huán)境、感染、內(nèi)分泌、遺傳等，當(dāng)免疫反應(yīng)失衡時(shí)就可導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。這類(lèi)疾病的發(fā)生與體內(nèi)自身抗體的異常分泌有關(guān)。研究已證實(shí)多種自身抗體異?？梢鹪缙诼殉补δ芩ソ?，導(dǎo)致生殖功能紊亂[18]。由ATA水平升高引起的AITD在育齡期婦女中非常普遍。流行病學(xué)顯示約有12%～25%的育齡期女性合并存在有AITD[19]，主要表現(xiàn)為血清甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)和/或甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TgAb)結(jié)果呈陽(yáng)性。這種免疫紊亂一方面會(huì)直接導(dǎo)致甲狀腺功能異?；騺喤R床異常狀態(tài)；另一方面還因?yàn)檫^(guò)多的自身抗體結(jié)合甲狀腺過(guò)氧化物酶后觸發(fā)補(bǔ)體效應(yīng)，激活淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞溶解作用，破壞甲狀腺細(xì)胞并發(fā)展為甲狀腺功能減退癥，影響女性生殖功能[20-22]。將山東地區(qū)不孕女性的甲狀腺功能進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)不孕女性存在更高的ATA陽(yáng)性率[23]。TgAb陽(yáng)性也被認(rèn)為是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。在ATA陽(yáng)性的不孕女性卵泡液中發(fā)現(xiàn)有較高的炎性因子表達(dá)[10]，合并有AITD的女性患者卵泡液中血管緊張素原蛋白及胎球蛋白B的含量增加[25]，這些均可能是AITD影響生殖功能的潛在因素。

除上述因素外，目前研究考慮AITD影響女性生殖功能的可能機(jī)制還有以下幾種：①AITD導(dǎo)致T細(xì)胞功能障礙，降低子宮內(nèi)膜容受性并因此干擾胚胎著床。②在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，TH可通過(guò)胎盤(pán)抗原，影響白細(xì)胞介素-2和干擾素-γ的基因和蛋白表達(dá)，影響滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖分化和遷移動(dòng)力。③TH及其受體可能通過(guò)影響胎盤(pán)激素(如人絨毛膜促性腺激素)的分泌及其活性來(lái)阻止妊娠，從而導(dǎo)致流產(chǎn)和死產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。④決定胚胎植入過(guò)程的靶基因HOXA10受維生素D的調(diào)節(jié)和激活，而研究發(fā)現(xiàn)AITD的育齡期女性維生素D缺乏的發(fā)病率為正常女性的2.5倍[26]，提示了兩者之間可能存在相關(guān)性。

盡管大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為甲狀腺自身免疫伴或不伴有甲狀腺功能異常均會(huì)對(duì)生殖功能帶來(lái)不良影響[27]，然而仍有一些研究得出了不同的結(jié)論。Tan S等[28]對(duì)接收ICSI(卵母細(xì)胞漿內(nèi)單精子注射)治療的女性進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)存在甲狀腺自身免疫(TPOAb或TgAb>100 U/L)并不影響甲功正常女性的妊娠率。另外一項(xiàng)共納入497例行宮腔內(nèi)人工授精女性的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論是亞臨床甲減還是甲狀腺自身抗體陽(yáng)性均不影響臨床妊娠率[29]。因此，不良的生殖功能和妊娠結(jié)局是否可以完全用女性甲狀腺功能異?；駻ITD解釋尚存爭(zhēng)議。

3 FF中TH、ATA與女性生殖功能

近年來(lái)，逐漸有學(xué)者提出由于TH的生物學(xué)效應(yīng)受周?chē)M織中脫碘酶(DIO)的調(diào)控，認(rèn)為血清TH水平并不能完全預(yù)測(cè)靶器官的組織特異性效應(yīng)，局部TH可能直接參與生理功能[30]。因此，F(xiàn)F中的TH是否對(duì)女性生殖功能產(chǎn)生直接影響，也成為研究者思考的熱點(diǎn)問(wèn)題。

3.1 FF與生殖功能 FF最初來(lái)源于毛細(xì)血管膜血清并與其成分相似[31]，由外周顆粒細(xì)胞分泌的分泌物和局部毛細(xì)血管擴(kuò)散的血清組成。它還含有穿過(guò)血濾泡屏障的血漿成分、顆粒細(xì)胞以及膜細(xì)胞所分泌的活性產(chǎn)物[32]。在排卵過(guò)程中，F(xiàn)F瞬間浸潤(rùn)卵巢表面和輸卵管上皮，會(huì)促進(jìn)類(lèi)固醇生成、細(xì)胞反應(yīng)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期以及活化蛋白激酶C,有利于卵母細(xì)胞發(fā)育及其對(duì)胚胎著床潛能[33]。FF一方面可以給卵母細(xì)胞的發(fā)育成熟提供適宜的微環(huán)境。它的組成體現(xiàn)了卵母細(xì)胞與其微環(huán)境的溝通交換，在卵泡發(fā)育、卵母細(xì)胞成熟以及排卵、受精與胚胎發(fā)育等生理過(guò)程中起著重要作用；另一方面可直接影響卵母細(xì)胞的質(zhì)量，參與形成一個(gè)相對(duì)局部環(huán)境，保護(hù)配子不受局部或全身病理?xiàng)l件的影響，從而影響其發(fā)育潛能[34]。此外，F(xiàn)F還可影響卵母細(xì)胞能力的獲得，保護(hù)卵母細(xì)胞不受有害的全身及盆腔因素的影響，對(duì)臨床治療不孕癥的決策具有重要意義。

3.2 FF中的TH與生殖功能 激素是FF的重要組成部分之一。FF中的激素濃度既可以直接(通過(guò)基因組和非基因組作用)影響卵母細(xì)胞的分化，也可以間接(通過(guò)卵泡內(nèi)的體細(xì)胞)影響卵母細(xì)胞的分化。了解FF中激素的作用，以及它們與女性生殖功能的關(guān)系，將有益于我們預(yù)防和治療女性生殖相關(guān)疾病[35]。

其實(shí)早在1993年，就有研究證實(shí)了人FF中有TH的存在[36]。該研究還發(fā)現(xiàn)FF中T3和T4的水平與血清中TH的水平相近，故而推測(cè)FF中的TH是由血液循環(huán)彌散而來(lái)，而非卵泡自行分泌生成的。有研究在卵巢過(guò)度刺激后經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下抽吸FF,發(fā)現(xiàn)FF中的TH與獲得的卵母細(xì)胞數(shù)量之間存在相關(guān)性[37]。目前普遍認(rèn)為T(mén)3對(duì)早期卵泡發(fā)育、分化和顆粒細(xì)胞的類(lèi)固醇生成能力有直接作用。另外，一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)不育女性FF中的游離T4(FT4)水平明顯高于健康人群[38]。因此推測(cè)FF中的TH濃度可能對(duì)女性生殖功能特別是擬進(jìn)行IVF治療的結(jié)局產(chǎn)生直接影響。王雪瑩等[39]發(fā)現(xiàn)接受IVF-ET治療的患者FF中TSH水平可能對(duì)生殖結(jié)局有一定的預(yù)測(cè)作用。Cai YY等[40]全面分析了血清和FF中各項(xiàng)TH的水平對(duì)IVF生殖結(jié)局的影響。該研究收集了165名進(jìn)行IVF治療的女性患者的血清和FF,研究發(fā)現(xiàn)FF中的TSH、T3、T4、FT3和FT4表達(dá)量均在血清TH的參考值范圍內(nèi)，但T4/T3比值較血清中明顯降低，考慮FF中可能存在獨(dú)立的5’-DIO系統(tǒng)可產(chǎn)生較多的T3。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)經(jīng)IVF治療后成功受孕的患者FF可檢測(cè)到較高的FT4水平，然而這一結(jié)果無(wú)法解釋另外一項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)—不育女性FF中的FT4水平明顯高于健康人群[38]。

3.3 FF中的ATA與生殖功能 Monteleone P等[41]通過(guò)對(duì)接受IVF治療的不孕癥女性研究發(fā)現(xiàn)，合并有AITD的女性患者FF中可檢測(cè)到ATA,且濃度為血清中ATA濃度的一半左右，而血清ATA陰性的女性患者FF中沒(méi)發(fā)現(xiàn)有ATA的存在。因此研究認(rèn)為，F(xiàn)F中的ATA與TH一樣，是由血液循環(huán)中的ATA透過(guò)“血-卵”屏障彌散而來(lái)，通過(guò)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性對(duì)卵泡生長(zhǎng)、成熟產(chǎn)生影響，從而導(dǎo)致不育。但近期另一項(xiàng)研究同樣是對(duì)接受IVF治療的不孕癥女性的研究卻得出不同的結(jié)論。該研究發(fā)現(xiàn)，血清ATA陰性的不孕癥患者FF中同樣可以檢測(cè)到TPOAb和TgAb的表達(dá)，只是滴度明顯低于血清陽(yáng)性患者，兩組患者進(jìn)行促排卵治療后雖然獲卵數(shù)、受精率、高質(zhì)量胚胎數(shù)、胚胎移植成功率均無(wú)顯著差異，但血清ATA陰性組的妊娠率明顯較高[42]。

4 小結(jié)

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為血清甲狀腺激素水平異常及自身免疫性甲狀腺疾病可影響女性生殖功能。近期研究考慮卵泡液中的甲狀腺激素和抗甲狀腺自身抗體可能對(duì)女性生殖功能產(chǎn)生更直接的影響。然而，對(duì)于血清中甲狀腺激素如何透過(guò)“血-卵”屏障，以及卵泡液中的甲狀腺激素對(duì)卵巢等生殖器官的作用機(jī)制目前尚無(wú)相關(guān)研究。因此，開(kāi)展卵泡液中甲狀腺激素及甲狀腺自身抗體對(duì)于生殖功能影響的研究將為臨床提供更多的理論依據(jù)和新思路，為生殖功能的預(yù)測(cè)尤其是輔助生殖技術(shù)方面提供新的靶點(diǎn)。