PD-1抑制劑介導(dǎo)內(nèi)分泌不良反應(yīng)報道并文獻復(fù)習(xí)

談玖婷 付聿明 吳祥 沈德峰 劉婧 周佩華 劉超

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICPIs)的出現(xiàn)是近年來腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破，這類分子通過阻斷細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA-4)、程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)或其配體(PD-L1)來調(diào)節(jié)抑制性免疫應(yīng)答。但免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events, irAEs)越來越受到人們的重視。免疫介導(dǎo)的內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)在臨床應(yīng)用中并不是最常見的，內(nèi)分泌腺體組織在遭到破壞后出現(xiàn)的癥狀不典型，多數(shù)病人病程隱匿，可能導(dǎo)致不可逆的腺體受損，遺留永久性功能缺失，少部分病人可能以內(nèi)分泌危象為首發(fā)癥狀[1]。因此，內(nèi)分泌irAEs需要得到腫瘤科醫(yī)師及內(nèi)分泌科醫(yī)師的更多關(guān)注。本文回顧性分析4例老年腫瘤病人接受PD-1抑制劑帕博利珠單抗治療后出現(xiàn)的irAEs，以期在今后的臨床工作中提高對irAEs的認識。

1 病例資料

1.1 病例1 病人男，66歲，有高血壓病史，BMI為26.5，2017年12月行“胃癌根治術(shù)”，術(shù)后病理示胃竇黏液腺癌，低分化。術(shù)后化療，2019年6月接受帕博利珠單抗200 mg，每21 d注射1次。首次使用前甲狀腺功能(甲功)、皮質(zhì)醇水平正常，抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAB)為11.7 U/mL(參考值為0～9 U/mL)，抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAB)及促甲狀腺激素受體抗體(TRAB)陰性。2019年11月，病人出現(xiàn)精神萎靡、全身乏力、惡心、嘔吐等癥狀，無明顯頭暈、頭痛、視野缺損。免疫治療后143 d復(fù)查上午8:00(8AM)皮質(zhì)醇為0.18μg/dL、8AM促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)為1.3 pg/mL，促甲狀腺激素(TSH)為36.73 pmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)為2.36 pmol/L，游離甲狀腺素(FT4)為3.79 pmol/L，TPOAB為19.4 U/mL，其余激素水平無明顯異常。垂體MRI平掃+增強未顯示有轉(zhuǎn)移或炎癥跡象，甲狀腺彩超提示內(nèi)部回聲不均。診斷與治療：病因考慮為PD-1抑制劑介導(dǎo)的垂體炎累及垂體-腎上腺軸，原發(fā)性甲狀腺功能減退癥(甲減)；免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的嚴重程度評估按照美國國立癌癥研究所《不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)》進行，評估不良反應(yīng)為2級，予以潑尼松7.5 mg/d 口服及左旋甲狀腺素(L-T4)50μg/d口服，暫停帕博利珠單抗。隨訪：經(jīng)激素替代治療后，病人癥狀逐步緩解，3周后復(fù)查甲功提示藥物過量，予以L-T4減量，甲狀腺抗體滴度無進一步升高;隨訪4個月，予潑尼松5 mg/d，L-T425μg/d維持替代治療。

1.2 病例2 病人男，70歲，有高血壓病史，BMI為31.6，2011年9月行“左胸探查術(shù)”，術(shù)后病理示左下肺中央型腺鱗癌，中-低分化。2019年8月接受帕博利珠單抗200 mg，每21 d注射1次。首次使用前甲功、皮質(zhì)醇水平正常，相關(guān)抗體陰性。治療2個月后評估疾病穩(wěn)定。2019年11月起，病人出現(xiàn)頭暈、記憶力減退、乏力等不適，無明顯頭痛、視力損害、怕熱、多汗。免疫治療后82 d復(fù)查8AM 皮質(zhì)醇為1.11μg/dL、8AM ACTH為0.55 pg/mL，TSH為0.15 pmol/L，F(xiàn)T3為6.51 pmol/L，F(xiàn)T4為19.32 pmol/L，甲狀腺相關(guān)抗體陰性，Na+為132 mmol/L，其余電解質(zhì)、生長激素、胰島素樣生長因子1(IGF-1)、性激素水平無明顯異常。垂體MRI平掃+增強及甲狀腺彩超未見明顯影像學(xué)異常。診斷與治療：病因考慮為PD-1抑制劑介導(dǎo)的垂體炎，累及垂體-腎上腺軸；原發(fā)性甲狀腺功能亢進癥(甲亢);評估垂體炎為2級，原發(fā)性甲亢為1級，予以潑尼松7.5 mg/d，暫停帕博利珠單抗治療。隨訪：予以替代治療后病人癥狀好轉(zhuǎn)，潑尼松劑量降低至5 mg/d；未予以干預(yù)的情況下，甲功逐步恢復(fù)至正常范圍，甲狀腺抗體持續(xù)為陰性。病人于2020年1月死于肺栓塞后多臟器功能衰竭。

1.3 病例3 病人男，64歲，BMI為22.4，2018年1月行“食管癌根治術(shù)”，術(shù)后病理示胃鱗癌。2019年4月接受帕博利珠單抗100 mg，每21 d注射1次。首次使用前甲功正常，TPOAB為89.42 U/mL，TgAB為201.4 U/mL(參考值為0～4 U/mL)，TRAB正常，治療期間病人無明顯加重的乏力、納差等不適，治療后70 d復(fù)診TSH為17.04 pmol/L，F(xiàn)T3為4.35 pmol/L，F(xiàn)T4為8.42 pmol/L，甲狀腺彩超提示內(nèi)部回聲不均。其余激素水平無明顯異常。診斷與治療：病因考慮為PD-1抑制劑介導(dǎo)的原發(fā)性亞臨床甲減；評估為2級，予以L-T425μg/d替代治療基礎(chǔ)上，繼續(xù)聯(lián)合原免疫治療方案。隨訪：目前病人已完成腫瘤免疫治療13個療程，評估病情部分緩解;前2個月TSH水平有所好轉(zhuǎn)，但隨療程增加，相同劑量L-T4治療下，TSH水平逐步升高，192 d復(fù)查TSH為19.95 pmol/L，TPOAB為157.1 U/mL，TgAB為473.6 U/mL，較基線升高，不除外遺留永久性損傷可能；隨訪7個月，予L-T450μg/d維持替代治療中。

1.4 病例4 病人男，61歲，BMI為26.2，2019年6月行“肺癌根治術(shù)”，術(shù)后病理示肺鱗癌，低分化。同年11月接受帕博利珠單抗200 mg，每21 d注射1次。首次使用前甲功正常，但甲狀腺抗體未查。治療75 d后病人出現(xiàn)乏力不適、納差加重，查TSH為25.56 pmol/L，F(xiàn)T3為4.27 pmol/L，F(xiàn)T4為9.38 pmol/L，TPOAB為24.3 U/mL，TgAB及TRAB正常，甲狀腺彩超提示內(nèi)部回聲不均。其余激素水平無明顯異常。診斷與治療：病因考慮為PD-1抑制劑介導(dǎo)的原發(fā)性亞臨床甲減；評估為2級，予以L-T425μg/d替代治療，繼續(xù)免疫治療。隨訪：病人乏力癥狀改善;隨訪2個月，治療后133 d復(fù)查TSH為10.71 pmol/L，F(xiàn)T3為3.22 pmol/L，F(xiàn)T4為9.65 pmol/L，TPOAB為25.7 U/mL，仍予L-T425μg/d維持替代治療中。

2 討論

老年腫瘤病人具有許多不同于年輕腫瘤病人的生理和病理特點，如老年人器官老化，生理功能逐漸減退，機體免疫能力和調(diào)節(jié)能力下降；加之多數(shù)老年人患有多種疾病，多重用藥情況不可避免；老年病人肝腎功能、體脂變化可顯著改變藥物的分布、代謝和排泄。這些特點使得一些藥物在老年病人中使用時更可能出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。加之老年腫瘤病人確診時多為中晚期，以藥物(化療或分子靶向藥物)治療為主的非手術(shù)治療地位尤為突出[2]。

免疫介導(dǎo)的內(nèi)分泌疾病可發(fā)生于任何一個或多個內(nèi)分泌組織，引起腺體破壞和下游靶器官的功能障礙[3]，導(dǎo)致病人臨床癥狀廣泛，與歸因于腫瘤疾病的癥狀(如乏力、納差等)相似。垂體炎時，垂體MRI可能會表現(xiàn)為垂體的彌漫性增大，但MRI結(jié)果正常時并不能完全排除，本研究中病例1和2的垂體MRI均未見垂體異常。既往報道PD-1/L1引起的垂體炎，特別是僅出現(xiàn)孤立性ACTH缺乏時，可能并不會引起垂體影像學(xué)改變[4]。另一方面，內(nèi)分泌irAEs中位時間高度可變，從42 d到5.5個月不等，部分病例甚至出現(xiàn)在21個月[1, 3, 5]。因此病人接受免疫治療后，若發(fā)生irAEs，不論是癥狀、影像學(xué)檢查均有可能導(dǎo)致漏診、誤診，值得臨床醫(yī)師重視。

ICPIs所介導(dǎo)的irAEs有一定的差異。本報道中PD-1抑制劑帕博利珠單抗導(dǎo)致病例1和2發(fā)生垂體炎，且為孤立的ACTH缺乏，4個病例均發(fā)生原發(fā)性甲狀腺功能異常(thyroid dysfunction，TD)，3例為原發(fā)性甲減，1例為原發(fā)性甲亢。有研究顯示，單藥治療時CTLA-4抑制劑(主要為伊匹單抗)更易引起垂體炎，而TD在PD-1/L1抑制劑中更為常見[6]。Barroso-Sousa等[7]的薈萃分析顯示，對比PD-L1抑制劑，PD-1 抑制劑具有更高的導(dǎo)致甲亢的風(fēng)險；CTLA-4抑制劑及PD-1/L1抑制劑聯(lián)用時，各類irAEs發(fā)病率均比單藥治療高。另有Faje等[8]回顧性研究顯示，垂體炎中，垂體前葉比后葉更易受累；與接受CTLA-4抑制劑治療的病人相比，接受PD-1抑制劑治療的病人中孤立的ACTH缺陷更為普遍。這些差異提示免疫應(yīng)答的復(fù)雜性，不同的ICPIs可能具有不同的作用機制，接受相同類型ICPIs的病人同樣可以引起不同的應(yīng)答，這些可能與多種因素有關(guān)，如CTLA-4在垂體中的異位表達、甲狀腺組織表達PD-L1分子、分別激活效應(yīng)T細胞的能力、抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用及補體通路的激活、病人本身基因多態(tài)性等[5-7]。

對于免疫介導(dǎo)垂體炎是否繼續(xù)使用免疫治療仍有爭議。以2020年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南為代表的學(xué)者推薦2級及以上垂體炎的病人在癥狀緩解至1級前，應(yīng)暫停使用免疫治療[3, 9]。另一部分學(xué)者認為免疫介導(dǎo)的垂體炎與原發(fā)性垂體炎相比，垂體增大可能更輕，甚至是短暫的和具有自限性的，如前文所述中PD-1抑制劑可能不會引起垂體增大，且垂體增大后幾乎均可以恢復(fù)，因此1級及多數(shù)2級不良反應(yīng)的病人在合理激素替代治療基礎(chǔ)上可繼續(xù)使用免疫治療，僅在垂體增大出現(xiàn)占位效應(yīng)或內(nèi)分泌危象時需暫停免疫治療[10-11]。

ICPIs治療后內(nèi)分泌腺體損傷的恢復(fù)在不同的報道中具有一定的差異。垂體損傷后的腎上腺軸少有恢復(fù)，而在報道中，多達50%～60%的性腺軸或甲狀腺軸損傷可以得到緩解[6, 10]。多數(shù)情況下，使用ICPIs治療后引起的為破壞性甲狀腺炎，故甲亢及甲減是同一病理下的不同臨床表現(xiàn)。甲狀腺毒血癥通常有自限性，并可能轉(zhuǎn)為甲減，甲減的病人多數(shù)需要終身進行激素替代治療[7]。

器官特異性抗體(例如針對腎上腺、甲狀腺、胰腺等的抗體)的陽性可能與器官損傷有關(guān)[5]。在本報道中，均明確累及甲狀腺，其中病例1、3、4在ICPIs治療前抗體陽性。部分理論支持ICPIs可以通過不同機制提高預(yù)先存在抗體或炎性細胞因子的水平，或者通過提高針對腫瘤以及健康組織中存在的抗原T細胞活性來誘導(dǎo)irAEs[12]。目前,雖然臨床證據(jù)提示器官特異性抗體可能與內(nèi)分泌irAEs有關(guān)，但機制不明，且這種關(guān)聯(lián)并未能完全得到論證。腫瘤與人類白細胞抗原(HLA)表位的交叉也可能是導(dǎo)致內(nèi)分泌irAEs的病因之一[13]。有研究為了測試自身免疫性疾病的遺傳易感性與irAEs是否相關(guān)，對ICPIs治療后累及多腺體的病人進行HLA單倍體分析，發(fā)現(xiàn)后者不是預(yù)測內(nèi)分泌irAEs的可靠方法[11]。目前尚未發(fā)現(xiàn)用于預(yù)測內(nèi)分泌irAEs的明確遺傳學(xué)或臨床工具，在這一方面仍值得進一步探究。

由于老年腫瘤病人的特殊性，導(dǎo)致其耐受性較年輕病人低，治療方案選擇受到限制。ICPIs通過改善腫瘤病人免疫狀態(tài)的策略在老年病人中也可獲得一定的療效。隨著ICPIs治療的普及，內(nèi)分泌irAEs也越來越受到重視，鑒于其病程的隱匿及預(yù)后的潛在不可逆性，建議在免疫治療開始時即評估基礎(chǔ)激素水平。目前雖未發(fā)現(xiàn)明確的預(yù)測指標(biāo)，但由于器官特異性抗體與內(nèi)分泌irAEs發(fā)病可能存在相關(guān)性，本文建議有條件的病人可以在治療前完善相關(guān)抗體檢測，以期評估內(nèi)分泌irAEs的發(fā)生風(fēng)險。同時，各類irAEs的發(fā)病中位時間高度可變，治療全過程中都需警惕可疑癥狀，避免內(nèi)分泌危象的發(fā)生。