術(shù)后譫妄病人腦部變化的研究進(jìn)展

余智馗 王鵬霞 王學(xué)軍

術(shù)后譫妄(POD)是一種急性、可逆性精神障礙，以精神狀態(tài)的急性改變、注意力障礙、思維混亂及不同程度的意識(shí)水平障礙為主要特點(diǎn)[1]。據(jù)報(bào)道，外科手術(shù)后POD的發(fā)生率為11%～51%[2-3]，主要受病人年齡、手術(shù)類型及譫妄診斷標(biāo)準(zhǔn)的影響。ICU病人POD的發(fā)生率甚至可達(dá)70%以上[4]。雖然大部分POD是暫時(shí)性和自限性的，但POD會(huì)對(duì)病人預(yù)后產(chǎn)生很多不利的影響，比如延長(zhǎng)病人住院時(shí)間，造成額外護(hù)理費(fèi)用，導(dǎo)致認(rèn)知衰退，降低病人生活質(zhì)量，甚至增加病人出院后的死亡風(fēng)險(xiǎn)等[5]。近年來，隨著我國(guó)人口老齡化速度加快，這一問題將更加突出。

為了提高POD的早期診斷和治療水平，根據(jù)譫妄的病理生理機(jī)制，已經(jīng)有許多研究致力于探尋POD發(fā)生期間腦部變化情況[6-7]。近年來，功能磁共振成像(FMRI)、近紅外光譜(NIRS)、經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)和腦電雙頻指數(shù)(BIS)等新技術(shù)的出現(xiàn)，提高了我們對(duì)POD病人腦代謝、血流動(dòng)力學(xué)、大腦網(wǎng)絡(luò)功能連接障礙的認(rèn)識(shí)，促進(jìn)了我們對(duì)POD發(fā)病機(jī)制的理解。本文擬對(duì)近幾年關(guān)于POD病人腦部變化的臨床研究作一綜述，為今后研究方向的選擇提供思路。

1 腦結(jié)構(gòu)改變

1.1 腦白質(zhì)完整性改變 腦白質(zhì)是大腦內(nèi)部神經(jīng)纖維聚集的地方，其組成包括神經(jīng)元軸突、髓鞘。腦白質(zhì)中的中樞神經(jīng)細(xì)胞的髓鞘損害，會(huì)引起腦白質(zhì)病[8]。擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是一種MRI技術(shù)，擴(kuò)散張量以三維立體分解，量化了分子向各個(gè)方向彌散距離不等的信號(hào)數(shù)據(jù)，使組織微結(jié)構(gòu)也能精細(xì)顯示，在腦白質(zhì)完整性受損區(qū)域，其擴(kuò)散方向也會(huì)發(fā)生改變。Cavallari等[9]對(duì)136例高齡無譫妄病人的術(shù)前DTI掃描結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)小腦、扣帶回、胼胝體、丘腦、基底前腦、枕葉、頂葉和顳葉(包括海馬)的DTI異常與譫妄的發(fā)生率和嚴(yán)重程度相關(guān)，且在排除了術(shù)前認(rèn)知狀態(tài)異常后，這些影響在小腦、海馬、丘腦和基底前腦中仍持續(xù)存在。Kyeong等[10]通過對(duì)57例老年股骨頸骨折病人術(shù)前解剖和靜息狀態(tài)FMRI數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，病人譫妄嚴(yán)重程度總分與外囊部分各向異性(fractional anisotropy, FA)值呈負(fù)相關(guān)，而且病人術(shù)后知覺障礙和情緒障礙的嚴(yán)重程度與顳中回、海馬、視交叉上核以及外囊FA值顯著相關(guān)。這些研究結(jié)果表明，DTI改變可能與譫妄病人這些結(jié)構(gòu)中白質(zhì)完整性受損有關(guān)。

1.2 腦白質(zhì)高信號(hào) 腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensities，WMH)也被稱為腦白質(zhì)疏松，是白質(zhì)中的非特異性改變，其發(fā)生原因包括動(dòng)脈粥樣硬化、大腦缺血性改變和血腦屏障的破壞[11]。于曉燕等[12]研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于無譫妄病人，POD病人WMH評(píng)分顯著增高，且WMH程度越重，POD程度越重。Hatano等[13]同樣發(fā)現(xiàn)，重度WMH的發(fā)生率在POD病人中顯著高于無譫妄病人。這些結(jié)果表明，在單變量分析中，WMH的嚴(yán)重程度可能與POD有關(guān)，但多變量分析時(shí)，WMH與POD的發(fā)生沒有獨(dú)立的相關(guān)性，臨床上還需要大樣本的試驗(yàn)做進(jìn)一步研究證明。

1.3 腦萎縮 腦萎縮通常被認(rèn)為與高齡和認(rèn)知功能受損有關(guān)，其意味著腦組織體積的喪失和神經(jīng)元的破壞。腦萎縮可以通過MRI圖像檢測(cè)腦室與腦的比率(ventricle-to-brain ratio, VBR)來計(jì)算，相比測(cè)量總腦體積，VBR能更準(zhǔn)確地反映腦萎縮程度，比率越高表明萎縮越嚴(yán)重[14]。Gunther等[15]對(duì)ICU住院病人研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷譫妄的病人出院時(shí)的VBR比56～65歲正常成年人的VBR要大得多，而且譫妄持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)與出院時(shí)額葉的體積損失及海馬的體積縮小有關(guān)。在一項(xiàng)老年骨科POD病人的研究中，Rolandi等[16]發(fā)現(xiàn)，相比無譫妄病人，POD病人杏仁核、顳中回和前扣帶皮層的灰質(zhì)體積較小。但由于這些研究者年齡普遍偏大，腦萎縮的發(fā)現(xiàn)也可能是由于衰老和先前存在的認(rèn)知障礙的影響。

1.4 默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default-mode network，DMN)功能連接 DMN是一個(gè)由相互連接的大腦區(qū)域組成的系統(tǒng)。DMN和皮層下區(qū)域內(nèi)的功能連接在控制覺醒水平和維持清醒方面起著至關(guān)重要的作用[17]。Tanabe等[18]通過對(duì)圍術(shù)期病人的相位延遲指數(shù)頻譜分析比較發(fā)現(xiàn)，POD的形成與額葉和后腦區(qū)域之間的連接性顯著降低有關(guān)，而且連接性改變還與慢波活動(dòng)、譫妄嚴(yán)重程度、炎性細(xì)胞因子IL-10及單核細(xì)胞趨化蛋白1水平相關(guān)。在一項(xiàng)對(duì)58例股骨頸骨折病人進(jìn)行靜息狀態(tài)FMRI掃描的研究中，Oh等[19]發(fā)現(xiàn)紋狀體與前扣帶回皮質(zhì)和島葉的連接性增加，皮質(zhì)下區(qū)域(包括神經(jīng)遞質(zhì)來源)與上層紋狀體及丘腦之間存在連接中斷。以上研究表明，與神經(jīng)傳遞相關(guān)的異常連接和關(guān)鍵大腦網(wǎng)絡(luò)之間調(diào)節(jié)控制的中斷可能是導(dǎo)致POD發(fā)生的重要機(jī)制。

2 腦灌注變化

當(dāng)POD發(fā)生時(shí)，腦血流量(CBF)和腦灌注均勻減少，并且隨著POD的改善而改善。但Hshieh等[20]對(duì)146例接受各種擇期手術(shù)認(rèn)知完整的病人進(jìn)行的術(shù)前MRI顯示，整體CBF與POD的發(fā)生率或嚴(yán)重程度之間沒有關(guān)聯(lián)。Caplan等[21]對(duì)44例老年病人進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，譫妄狀態(tài)持續(xù)時(shí)CBF顯著減少，譫妄消失后CBF有所改善，這可能提示POD本身是引起CBF短暫變化的原因。在一項(xiàng)199例55歲以上非緊急心臟手術(shù)病人隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究中，Brown等[22]發(fā)現(xiàn)，體外循環(huán)期間病人平均動(dòng)脈壓高于個(gè)體腦自動(dòng)調(diào)節(jié)下限可以降低心臟手術(shù)后POD的發(fā)生率，提示術(shù)中控制平均動(dòng)脈壓在腦自動(dòng)調(diào)節(jié)范圍內(nèi)可能有助于降低心臟手術(shù)后POD的發(fā)生。

眾所周知，大腦氧耗占全身的20%左右，大腦功能極易受到低氧血癥的影響。大腦氧代謝降低會(huì)引起各種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的異常，導(dǎo)致大腦功能障礙和譫妄等行為癥狀。在一項(xiàng)納入113例>60歲行心臟瓣膜手術(shù)病人的前瞻性研究中，Soh等[23]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中局部腦氧飽和度(regional cerebral oxygen saturation，rScO2)基線較低的病人POD風(fēng)險(xiǎn)增加7倍。李熊剛等[24]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中腦氧飽和度較基礎(chǔ)值下降的最大百分?jǐn)?shù)(maximum percentage drop in rSO2，rSO2%max)是老年病人術(shù)后發(fā)生POD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且rSO2%max>15.59%可以作為預(yù)測(cè)POD發(fā)生的指標(biāo)，其特異度和靈敏度分別為79.31%和91.67%。在一項(xiàng)接受體外循環(huán)心臟手術(shù)>60歲病人的前瞻性對(duì)照試驗(yàn)中，Lei等[25]使用近紅外反射光譜(NIRS)，在圍術(shù)期測(cè)量rScO2并實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腦缺血時(shí)發(fā)現(xiàn)，基線rScO2≤50%的病人相比基線rScO2>50%的病人譫妄風(fēng)險(xiǎn)增加53%，當(dāng)術(shù)中rScO2比基線降低25%時(shí)進(jìn)行干預(yù)措施并不能明顯降低POD的發(fā)生。由此可以認(rèn)為，較高的基線rScO2對(duì)POD有保護(hù)作用，術(shù)中避免rScO2降低可以減少POD的發(fā)生，但術(shù)后rScO2的恢復(fù)并不能減少POD的發(fā)生。

3 腦部生物標(biāo)記物

3.1 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF) BDNF是一種在神經(jīng)傳遞和神經(jīng)可塑性中起重要作用的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，其主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)，海馬和皮層的含量最高，在學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知上起著關(guān)鍵的作用。BDNF水平降低會(huì)影響大腦神經(jīng)元發(fā)育、存活以及損傷后的再生修復(fù)[26]。BDNF能穿過血腦屏障，臨床上一般通過檢測(cè)血漿BDNF水平反映腦內(nèi)的相應(yīng)水平。Wyrobek等[27]研究發(fā)現(xiàn)，與無譫妄病人相比，POD病人BDNF較基線下降的百分比更大，但BDNF基線中位數(shù)在譫妄病人與非譫妄病人之間卻沒有明顯差異。Williams等[28]也發(fā)現(xiàn)，BDNF水平與譫妄的發(fā)生無關(guān)，但持續(xù)較低BDNF水平的病人從譫妄中恢復(fù)的比例較小。由于樣本量較小，這些結(jié)果尚需進(jìn)一步研究確認(rèn)。

3.2 S100β蛋白 S100β是一種特異性蛋白，一般存在于中樞神經(jīng)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞中，在正常成年人血清中含量<0.05μg/L。腦脊液和血漿中的S100β蛋白可以作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷比較特異和敏感的標(biāo)志物, 其含量變化可反映損傷的程度。Hughes等[29]研究發(fā)現(xiàn)，較高的S100β濃度與較長(zhǎng)的譫妄持續(xù)時(shí)間相關(guān)。Van Munster等[30]的研究顯示，譫妄病人的S100β蛋白水平顯著升高，提示譫妄與腦損傷相關(guān)。

3.3 神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE) NSE是主要存在于大腦神經(jīng)元中的一種特異性烯醇酶。當(dāng)神經(jīng)元受損或壞死后，NSE從神經(jīng)元內(nèi)溢出，進(jìn)入腦脊液和血液中，NSE濃度常作為創(chuàng)傷和缺氧性腦損傷的預(yù)后指標(biāo)[31]。Anderson等[32]在一項(xiàng)納入124例膿毒癥病人的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，NSE濃度每增加1倍，POD風(fēng)險(xiǎn)就增加5.2%，NSE濃度>12.5μg/L是發(fā)生POD和術(shù)后30 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但關(guān)于NSE與譫妄的關(guān)系還需要更多的研究進(jìn)一步確認(rèn)，因?yàn)檫@些蛋白質(zhì)(包括S100β蛋白)不僅會(huì)隨著腦細(xì)胞損傷而增加，也會(huì)隨著腦細(xì)胞通透性的增加而增加。

3.4 磷酸化神經(jīng)絲重亞單位(phosphorylated neurofilament heavy subunit，pNF-H) pNF-H是中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突的主要結(jié)構(gòu)蛋白，對(duì)檢測(cè)脊髓損傷敏感性較高。因此，pNF-H有可能作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的有效生物標(biāo)志物。Inoue等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在臨床診斷為POD的病人中，大約三分之二的病人pNF-H呈陽性，且血清pNF-H水平與譫妄的嚴(yán)重程度相關(guān)。Mietani等[34]研究發(fā)現(xiàn)，在117例受試者中，41例臨床診斷為POD，其中30例血清pNF-H陽性，POD病人血清pNF-H檢測(cè)的敏感性和特異性分別為56%和90%。因此，檢測(cè)血清pNF-H有望成為臨床上一種簡(jiǎn)單、客觀的譫妄診斷評(píng)估方法。

4 小結(jié)

綜上所述，譫妄發(fā)生受大腦自我調(diào)節(jié)平衡、腦代謝功能、腦部結(jié)構(gòu)狀態(tài)等因素影響，BDNF、S100β蛋白、NSE及pNF-H均可能成為POD的預(yù)測(cè)因子。目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)POD的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明。因此，通過對(duì)POD病人腦部變化的研究，對(duì)深入理解POD的潛在病理生理機(jī)制有重大意義，可早期識(shí)別譫妄并評(píng)估其嚴(yán)重程度，同時(shí)也有助于譫妄的預(yù)防及治療。