鉀競爭性酸阻斷劑應(yīng)用研究進展

買娟娟， 韓 莉

1.暨南大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510632；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科；3.暨南大學(xué)第一附屬醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科

消化系統(tǒng)疾病發(fā)生與胃酸分泌過多密切相關(guān)，主要包括胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)、消化性潰瘍(peptic ulcer, PU)、Zolling-Ellison綜合征、消化道出血等。抑酸劑的發(fā)展也經(jīng)歷了漫長的進化，最初始于1976年H2受體拮抗劑西咪替丁問世，1988年第1個質(zhì)子泵抑制劑(PPI)奧美拉唑誕生后，截至目前已經(jīng)研發(fā)了雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑等數(shù)十種抑酸藥物，大多數(shù)仍廣泛運用于臨床。近年來新研發(fā)的強效抑酸新藥—鉀競爭性酸阻斷劑(potassium-competitive acid blockers，P-CABs)也開始運用于臨床，顯著的抑酸功效對于常見消化性疾病的療效不斷引發(fā)醫(yī)學(xué)界的關(guān)注與討論。以下我們從P-CABs的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用兩大方面介紹新藥的研究運用情況。

1 P-CABs基礎(chǔ)研究

1.1 作用機制胃壁細(xì)胞分泌小管細(xì)胞膜中的H+/K+ATP酶即質(zhì)子泵，是胃分泌H+的最終共同途徑，酶表面存在E1和E2兩個重要構(gòu)象。E1構(gòu)象對H+親和性高，K+親和性低，而E2構(gòu)象對H+親和性低，K+親和性高。E1構(gòu)象獲取H+轉(zhuǎn)變?yōu)镋2構(gòu)象并進行質(zhì)子泵的磷酸化獲能，完成H+從細(xì)胞膜側(cè)進入分泌小管側(cè)的轉(zhuǎn)運；同時E2構(gòu)象又脫H+綁定K+，進行H+/K+交換，完成酸分泌并脫磷酸化；之后，E2構(gòu)象進入胞漿脫去K+轉(zhuǎn)變?yōu)镋1構(gòu)象再重新獲取H+，繼續(xù)重復(fù)以上構(gòu)象之間的轉(zhuǎn)變循環(huán)以維持胃酸分泌[1]。因此，K+對質(zhì)子泵的脫磷酸化及酶構(gòu)象轉(zhuǎn)化過程具有重要意義，阻滯質(zhì)子泵上K+通道也將阻斷酸分泌的循環(huán)。P-CABs的作用機制正是如此，在酸性環(huán)境中質(zhì)子化以氫鍵和靜電相互作用的方式競爭性可逆地與質(zhì)子泵結(jié)合并同時抑制其靜息與激活兩種狀態(tài)，在其表面高度濃集以阻斷H+/K+交換，持久抑制胃酸分泌，短時間內(nèi)升高胃內(nèi)pH[2]。

1.2 藥物代謝動力特點P-CABs具有親脂、弱堿、解離常數(shù)高的特點，在堿性和氧化應(yīng)激情況下易降解，而在酸性、熱性和光降解情況下具有穩(wěn)定性[3]。沃諾拉贊在口服后1.5～2.0 h達到最高濃度，吸收速度較快，因沃諾拉贊結(jié)構(gòu)中的甲胺基和磺酰基可分別與質(zhì)子泵的Glu795和Try799形成氫鍵，該藥從質(zhì)子泵上解離的相對慢，半衰期約為7.7 h，血漿蛋白結(jié)合率為80%[4]。口服主要經(jīng)過細(xì)胞色素P450(CYP)3A4，部分經(jīng)過同工酶CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6和SULT2A1代謝為無活性的產(chǎn)物，腎排泄為主要排泄方式，最終約67%隨尿液排出[4]。有趣的是，Wang等[5]的體內(nèi)外研究表明，沃諾拉贊對CYP3A4、CYP2C9、CYP2D6和CYP2B6同工酶也有明顯的抑制作用，經(jīng)過以上同工酶代謝的其他藥物如咪達唑侖、安非他酮、右美沙芬和甲苯磺丁酰胺等，臨床應(yīng)避免同時使用。長期服用沃諾拉贊可縮短凝血酶原時間，與華法林同時服用時，應(yīng)定期監(jiān)測[6]。

1.3 功效特點P-CABs具有強大的抑酸特性，約為蘭索拉唑的350倍；抑酸功效持久可達24 h，每日服用1次即可，不受進食影響[4]；瑞伐拉贊基本可達到首劑全效，無需多次服用維持血藥穩(wěn)態(tài)[7]。

1.4 安全性P-CABs不良反應(yīng)主要是輕到中度的胃腸道反應(yīng)如便秘和腹瀉，出現(xiàn)的頻率為8%～17%，暫時未發(fā)現(xiàn)肝毒性和神經(jīng)毒性的報道[4]。動物研究表明，沃諾拉贊在大鼠和家兔低、中、高劑量組均未表現(xiàn)出致畸作用，但最高劑量治療會導(dǎo)致家兔輕微的母體毒性和胎兒生長遲緩，目前還未報道對人類妊娠結(jié)局的影響[8]。日本的一項單中心回顧的臨床研究表明，使用沃諾拉贊2周或更長時間所致血小板減少的幾率為0.127%(2/1 577)，停止使用對癥治療后均可以恢復(fù)[9]。

1.5 與PPI的區(qū)別PPI于1988年開始使用，截至目前全球共上市8種臨床藥物。PPI屬于苯并咪唑類衍生物，能迅速穿過胃壁細(xì)胞膜，不可逆地結(jié)合酸性分泌小管中質(zhì)子泵并被轉(zhuǎn)化為次磺酰胺類化合物后再與質(zhì)子泵上的巰基共價結(jié)合，使質(zhì)子泵失活而抑制中樞或外周介導(dǎo)的胃酸分泌，PPI主要通過肝臟細(xì)胞色素P450酶的同功酶CYP2C19、3A4代謝，但CYP2C19具有基因多態(tài)性，15%～20%亞洲人缺失CYP2C19酶，這也就意味著PPI潛在的不良風(fēng)險將大大增加，個體間代謝差異更明顯，該藥經(jīng)腎臟的消除可忽略不計[10-11]。PPI處于全球處方藥銷售前十，臨床應(yīng)用廣泛但也存在嚴(yán)重濫用和潛在風(fēng)險關(guān)注不足等問題，就其嚴(yán)重的不良反應(yīng)如髖部骨折、社區(qū)獲得性肺炎、艱難梭菌感染、急性腎損傷等近年來已被廣泛研究報道[12]。目前來看，同PPI相比較，P-CABs具有更強的抑酸效果、更快的起效速率、抗分泌變異少、安全性高、耐受性好等優(yōu)勢，但長期運用尚需大量臨床及實驗研究證實其科學(xué)性[13]。

2 P-CABs臨床應(yīng)用研究

2.1 胃食管反流病胃食管反流病是胃和/或十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起以燒心、反酸、反胃為主要特征的臨床綜合征，根據(jù)內(nèi)鏡下黏膜有無糜爛分為非糜爛性胃食管反流病(NERD)和反流性食管炎(RE)，而RE可能進展為有癌變風(fēng)險的Barret食管，臨床治療中降低胃內(nèi)pH有助于緩解反流癥狀[14]。Gotoh等[15]觀察沃諾拉贊治療RE、NERD和PPI耐藥胃食管反流病共200例患者的臨床療效，結(jié)果表明，初治時三組的改善率/治愈率分別為83.0%/67.0%、66.7%/60.4%、76.0%/60.4%。去除32例初治后未繼續(xù)服藥的患者，三組維持治療24周后不復(fù)發(fā)率分別為66.7%、60.0%和50.0%，24周的治愈率分別為38.9%、45.0%和30%，治療中有4例發(fā)生不良反應(yīng)，包括腹瀉2例、瘙癢1例和上腹部不適1例，均未服用藥物而自行緩解。對于亞洲糜爛性食管炎的患者，Xiao等[16]評價468例患者使用沃諾拉贊20 mgvs蘭索拉唑30 mg治療2、4、8周后的臨床療效，治愈率分別為75.0%/67.8%、85.3%/83.5%、92.4%/91.3%，兩種藥物的治愈率隨著干預(yù)時間延長均不斷提高，但療效差異不斷減弱，治療中不良緊急事件發(fā)生率為38.1%/36.6%。另一項前瞻性多中心RCT也表明，埃索美拉唑20 mg qdvs沃諾拉贊20 mg qd，治療RE 4周后的緩解率為88.0%/81.8%，兩組治療效果在服藥后的第1、3、7、14、28天組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[17]。一項評價沃諾拉贊20 mg與PPI治療胃食管反流病療效與安全性的Meta分析認(rèn)為，雖然二者的整體療效與安全方面相似，但在重度食管炎患者的治療方面,沃諾拉贊療效明顯高于蘭索拉唑(RR=1.14,95%CI:1.06～1.22)，對于難治性重度的反流性食管炎,沃諾拉贊可能是最有效的藥物[18]。

2.2 幽門螺旋桿菌(H.pylori)根除H.pylori是一種定居于上消化道的微厭氧革蘭氏陰性螺旋狀細(xì)菌，被公認(rèn)為致癌細(xì)菌，中國人平均感染率約為55%，H.pylori持續(xù)感染可產(chǎn)生多種毒力因子并創(chuàng)造含有大量炎癥因子以及含活性氧、氮物質(zhì)的微環(huán)境，誘導(dǎo)黏膜損傷甚至細(xì)胞突變，與PU、胃MALT淋巴瘤、胃癌等消化疾病的產(chǎn)生密切相關(guān)[19-20]。Lee等[21-22]的實驗研究表明，瑞伐拉贊不僅可通過阻斷IκB-α磷酸化和Akt信號傳導(dǎo)通路抑制H.pylori誘導(dǎo)的COX-2表達及活性，抑制黏膜細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，還能減輕黏膜內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，改善應(yīng)激性黏膜損傷，效果優(yōu)于PPI或胃黏膜保護劑。臨床上目前根除H.pylori的方案有四聯(lián)(PPI+鉍劑+2種抗菌藥物)、三聯(lián)(PPI+2種抗菌藥物)等可供選擇。與PPI三聯(lián)療法相比，沃諾拉贊聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素的一線療法也能顯著提高非老年患者H.pylori根除成功率[23]；對克拉霉素耐藥的H.pylori感染者，7 d療程的沃諾拉贊聯(lián)合阿莫西林根除率顯著高于二者聯(lián)合克拉霉素的三聯(lián)方案(92.3%vs76.2%，P=0.048)[24]；Sue等[25]的RCT研究也表明，對于一線和二線方案治療失敗的H.pylori感染者，沃諾拉贊聯(lián)合阿莫西林、西他沙星7 d療法H.pylori根除率(83.3%)也優(yōu)于PPI三聯(lián)療法(57.1%)。整體而言，一項納入5篇RCTs共2 753例患者的Meta分析結(jié)果表明，沃諾拉贊為基礎(chǔ)的H.pylori根除方案比PPI為主的治療方案有著更低的失敗率[26]。

2.3 PUPU是黏膜局限性組織缺損，炎癥與壞死深達黏膜肌層的病變。發(fā)病與H.pylori感染、非甾體類抗炎藥(NSAIDs)等關(guān)系密切，普通人群中PU的終生患病率為5%～10%，目前的治療措施以消除病因、抑酸保護胃黏膜等為主，通常治療4～8周，特殊類型潰瘍適當(dāng)延長治療時間[27]。Sugawara等[28]觀察162例PU患者口服沃諾拉贊20 mg治療6～8周后的療效，結(jié)果表明，H.pylori相關(guān)PU治愈率(93.5%)>NSAIDs相關(guān)性PU(77.8%)>H.pylori感染合并NSAIDs類PU(74.3%)>特發(fā)性PU(71.4%)，總體有效率約85.1%(胃潰瘍以及復(fù)合潰瘍84.6%，十二指腸潰瘍92.3%)。小劑量阿司匹林通常用于預(yù)防缺血性心腦血管疾病患者血栓的形成，但長期使用會造成胃黏膜損傷引發(fā)潰瘍，Baker[29]在臨床研究中比較了沃諾拉贊和蘭索拉唑?qū)π┝堪⑺酒チ窒嚓P(guān)PU復(fù)發(fā)預(yù)防的效果，結(jié)果表明，蘭索拉唑15 mg、沃諾拉贊10 mg、20 mg治療24周PU復(fù)發(fā)率分別為2.8%、0.5%和1.5%，延長治療2年后，無論在潰瘍愈合率或是在胃腸道出血方面，沃諾拉贊均優(yōu)于蘭索拉唑，兩種藥物均具有良好的耐受性和依從性，可用于PU的二級預(yù)防。

2.4 上消化道出血上消化道出血是臨床常見病，無論何種原因引起的上消化道出血，最重要的治療措施之一就是抑制胃酸的分泌。近期一項日本的數(shù)據(jù)研究表明，對于使用2種及以上抗血栓藥物的缺血性心臟病患者，服用沃諾拉贊和PPI后發(fā)生上消化道出血事件的幾率分別為3.14%(70/2 226)和4.17%(591/14 189)，沃諾拉贊效果不比PPI差，二者效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義[30]；Hamada等[31]RCT研究表明，服用蘭索拉唑8周治療內(nèi)鏡下ESD術(shù)后潰瘍，遲發(fā)性出血幾率為5.7%，服用沃諾拉贊遲發(fā)性出血幾率為4.3%，沃諾拉贊略優(yōu)于蘭索拉唑；但一項Meta分析認(rèn)為，對于內(nèi)鏡下ESD術(shù)后的潰瘍在合并H.pylori感染時，治療前2周應(yīng)用沃諾拉贊比PPI更有助于黏膜愈合，在預(yù)防ESD后遲發(fā)性出血方面，二者療效相當(dāng)[32]。目前對于食管胃底靜脈曲張破裂、腫瘤等原因?qū)е碌纳舷莱鲅瑫簾o相關(guān)的臨床研究佐證沃諾拉贊的治療效果。

3 總結(jié)與展望

P-CABs對消化系多種與酸相關(guān)的疾病均展現(xiàn)出良好的治療和預(yù)防作用，強大的抑酸效果和良好的安全性使P-CABs有望成為難治性酸分泌相關(guān)疾病以及非耐受PPI制劑患者的候補藥物。但值得指出的是：首先，新藥目前的研究暫局限于治療胃食管反流病、PU、H.pylori根除以及上消化道出血等消化系疾病，P-CABs是否仍有效于消化系之外的疾病治療和預(yù)防，仍需進一步的研究報道。其次，日本制藥對亞洲市場P-CABs從藥物組合物及制劑、制備方法、新藥物用途等多個領(lǐng)域已經(jīng)進行了專利布局，我們期待中國在制劑形式、給藥途徑、合成工藝等專利技術(shù)空白方面積極研發(fā)突破，爭取早日攻破專利壁壘，讓中國及全球患者共享新藥福利[33]。