探析葛根類(lèi)方在糖尿病及其并發(fā)癥中的應(yīng)用

談鈺濛，胡駿，吳倩，倪青

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100053；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院心血管科，北京 100053；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100053）

糖尿病屬于中醫(yī)“消渴病”的范疇，從古至今一直是嚴(yán)重困擾人類(lèi)的代謝性疾病，目前已和心腦血管疾病、惡性腫瘤并稱(chēng)世界3大疾病。葛根是糖尿病治療中的常用中藥，關(guān)于它“主消渴”的功用早有記載。而以其為主藥的一類(lèi)方劑被稱(chēng)為葛根類(lèi)方，這類(lèi)方劑起源于《傷寒論》，在當(dāng)時(shí)并非專(zhuān)為消渴病所創(chuàng)立，但經(jīng)過(guò)臨床實(shí)踐及拓展應(yīng)用，筆者發(fā)現(xiàn)這類(lèi)方劑在糖尿病及其并發(fā)癥的治療中也扮演著重要角色。

1 葛根“主消渴”及現(xiàn)代藥理研究

葛根最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，“味甘平，主消渴，身大熱，嘔吐，諸痹，起陰氣，解諸毒”。葛根治療消渴的功效在后世醫(yī)家中也得到了闡述，其中《本草崇原》[1]認(rèn)為葛根“主治消渴身大熱者，從胃府而宣達(dá)水谷之津，則消渴自止”；汪昂[2]曰“葛根故能止渴者，以其能升胃氣入肺生津耳”，一方面葛根可直接生津液，補(bǔ)充胃陰，另一方面葛根入陽(yáng)明經(jīng)，稟天地清陽(yáng)生發(fā)之氣，鼓舞胃氣，通過(guò)氣化作用宣達(dá)津液。當(dāng)然除了消渴外，黃煌教授總結(jié)《傷寒論》中葛根的主治證為頸項(xiàng)強(qiáng)痛、下利而渴者[3]，此外有學(xué)者認(rèn)為“乏力”也是葛根的藥證之一[4]。

現(xiàn)代藥理研究證實(shí)異黃酮類(lèi)化合物是葛根中的主要活性成分[5]，包括葛根素、大豆苷、大豆苷元、3'-羥基葛根素、染料木苷、染料木素等物質(zhì)，其中葛根素含量較高，活性較好。目前，大量研究已經(jīng)表明葛根及其有效化學(xué)成分在治療糖尿病方面有著巨大作用。葛根主要通過(guò)改善胰島素抵抗，減輕β細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，促進(jìn)糖代謝，影響胰島素和胰高血糖素受體信號(hào)通路等途徑發(fā)揮降糖作用[6]。目前臨床治療糖尿病的多種有效中成藥里均含有葛根，如玉泉丸、芪藥消渴膠囊、通脈降糖膠囊、葛根芩連湯、復(fù)方葛根膠囊等。

此外，研究發(fā)現(xiàn)葛根素[6]可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞凋亡等作用機(jī)制對(duì)糖尿病引起的心、腦、肺、腎、視網(wǎng)膜、周?chē)窠?jīng)等部位的損害起到較好的防治作用。陳秀芳等[7]研究證實(shí)，葛根素可通過(guò)影響糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)組織神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS）的信使核糖核酸（mRNA）的表達(dá)，增強(qiáng)一氧化氮合酶（NOS）活性，一氧化氮（NO）含量，使超氧化物歧化酶（SOD）、Ca2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶活性升高，對(duì)糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)起到一定的保護(hù)作用。李強(qiáng)翔等[8]發(fā)現(xiàn)葛根素能降低糖尿病大鼠的P-選擇素、膽固醇、低密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白水平，降低主動(dòng)脈血管細(xì)胞粘附分子（VCAM）mRNA表達(dá)，起到保護(hù)主動(dòng)脈的作用。

2 葛根類(lèi)方與糖尿病及其并發(fā)癥

葛根類(lèi)方是指以葛根為主藥的一類(lèi)方劑，其中徐靈胎在《傷寒論類(lèi)方》中將葛根湯、葛根加半夏湯、葛根芩連湯歸納為葛根湯類(lèi)方，也有部分醫(yī)家把《傷寒論》中的桂枝加葛根湯及后世醫(yī)家的柴葛解肌湯、七味白術(shù)散等列入葛根類(lèi)方[4]。現(xiàn)淺析葛根湯、葛根加半夏湯、桂枝加葛根湯、葛根芩連湯在糖尿病及其并發(fā)癥中應(yīng)用如下。

2.1 葛根湯和葛根加半夏湯

2.1.1 方證理解 根據(jù)《傷寒論》條文，“太陽(yáng)病，項(xiàng)背強(qiáng)幾幾，無(wú)汗，惡風(fēng)，葛根湯主之”“太陽(yáng)與陽(yáng)明合病者，必自下利，葛根湯主之”“太陽(yáng)與陽(yáng)明合病，不下利，但嘔者，葛根加半夏湯主之”，其中涉及病癥“項(xiàng)背強(qiáng)幾幾”“無(wú)汗惡風(fēng)”“下利”“嘔”，一方面因外邪客于太陽(yáng)經(jīng)輸，導(dǎo)致經(jīng)氣不利證候；另一方面，由于太陽(yáng)、陽(yáng)明兩經(jīng)同病，在外邪束表同時(shí)兼有里氣升降失常的病癥。歷代醫(yī)家對(duì)于葛根湯證的認(rèn)識(shí)也存在頗多爭(zhēng)議，如方有執(zhí)認(rèn)為該方由麻黃湯加葛根化裁而來(lái)，從太陽(yáng)、陽(yáng)明兩經(jīng)論治，而沈明宗等認(rèn)為此方由桂枝湯加葛根、麻黃而來(lái)，嘔利多屬陽(yáng)明，葛根湯之意重在陽(yáng)明，當(dāng)屬陽(yáng)明經(jīng)[9]。

“項(xiàng)背強(qiáng)幾幾”指后項(xiàng)連及背部的拘急不適，甚至疼痛感，該癥是應(yīng)用葛根及葛根湯的關(guān)鍵癥，但在指導(dǎo)現(xiàn)代臨床應(yīng)用中，“強(qiáng)幾幾”的部位不僅局限于頸項(xiàng)部，可以擴(kuò)到其他太陽(yáng)經(jīng)的循行部位，頭面部的一些病證也可看作頸項(xiàng)的延伸，所以有患者可出現(xiàn)腰背肢體酸痛，也可能伴頭昏、頭重、頭痛等癥狀，甚至出現(xiàn)全身困重。田淑梅[9]通過(guò)葛根湯相關(guān)文獻(xiàn)研究，梳理了該方應(yīng)用涉及的主癥有頸背拘急、發(fā)熱惡寒、無(wú)汗、偏頭痛、眩暈、背痛、肩痛、頭項(xiàng)強(qiáng)痛等。

2.1.2 現(xiàn)代研究 在現(xiàn)代應(yīng)用中痹證、頭痛、痙病、眩暈是葛根湯主治的中醫(yī)疾病譜[10]。在糖尿病中該方主要用于糖尿病合并高血壓的治療，糖尿病屬于中醫(yī)的“消渴病”，陰虛貫穿了消渴病的整個(gè)病程，久病消渴，陰虛陽(yáng)亢生風(fēng)，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)或因外感風(fēng)邪引動(dòng)內(nèi)風(fēng)，上擾清竅等。時(shí)振聲曾認(rèn)為葛根湯證“風(fēng)寒外束，邪入太陽(yáng)經(jīng)輸……而見(jiàn)項(xiàng)背強(qiáng)幾幾的緊張拘急感，為陰虛風(fēng)動(dòng)的前兆。”葛根湯中葛根外散風(fēng)寒，祛除外邪，內(nèi)升津舒經(jīng)，麻黃、桂枝助葛根祛邪解肌，芍藥、大棗、甘草又可滋津化陰。

臨床研究中蔡玲等[11]通過(guò)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在西藥治療的基礎(chǔ)上加用葛根湯治療糖尿病合并高血壓危象，療效顯著，治療組在空腹血糖和血壓水平上均低于對(duì)照組。孫赟等[12]研究證實(shí)糖尿病合并高血壓危象患者聯(lián)合葛根湯治療比單純西藥治療所帶來(lái)的降壓效果更明顯，同時(shí)能緩解中醫(yī)證候，減少血糖波動(dòng)。藥理研究表明，葛根湯可擴(kuò)張腦血管，降低腦血管阻力，增加腦部血流量，對(duì)抗血小板聚集，在改善心腦血管疾病方面優(yōu)勢(shì)突出。

2.2 桂枝加葛根湯

2.2.1 方證理解 該方是在桂枝湯的基礎(chǔ)上加上了四兩葛根，“太陽(yáng)病，項(xiàng)背強(qiáng)幾幾，反汗出惡風(fēng)者，桂枝加葛根湯主之”。該方涉及病癥“項(xiàng)背強(qiáng)幾幾”“汗出惡風(fēng)”，不同于葛根湯“項(xiàng)背強(qiáng)幾幾”的患者均為表實(shí)之人，體質(zhì)偏壯實(shí)。而桂枝加葛根湯證因風(fēng)邪侵襲，表虛汗出，營(yíng)衛(wèi)失和，伴太陽(yáng)經(jīng)輸不利，患者為表虛之人，體質(zhì)偏瘦弱。

2.2.2 現(xiàn)代研究 在糖尿病中桂枝加葛根湯可用于糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（DPN）的治療，DPN屬中醫(yī)學(xué)“痹癥”“血痹”等范疇，《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)》痹論篇“……病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，故不通，皮膚不營(yíng)，故為不仁……”提示營(yíng)衛(wèi)失和是痹癥發(fā)生的原因之一。桂枝加葛根湯既調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，又解肌生津，柔潤(rùn)筋脈。

王武軍[13]在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用桂枝加葛根湯干預(yù)DPN，在臨床總有效率和改善神經(jīng)電生理指標(biāo)方面有顯著優(yōu)勢(shì)，同時(shí)能降低神經(jīng)癥狀和體征積分。敬鴻博等[14]在DPN患者自身前后對(duì)照的研究中發(fā)現(xiàn)在降糖藥的基礎(chǔ)上，予桂枝加葛根湯加減治療，臨床有效率可達(dá)87.8%。在藥理上對(duì)桂枝加葛根湯整方的研究相對(duì)缺乏，但桂枝湯的相關(guān)研究可在一定程度上反映該方的藥理學(xué)作用。目前已證實(shí)桂枝湯具有降糖作用，且主要活性成分為桂皮醛[15]，李靜華等[16]證實(shí)桂枝湯水煎液對(duì)糖尿病模型大鼠有降糖作用，且煎煮達(dá)到240 min時(shí)降糖效果最強(qiáng)。桂枝湯還能調(diào)節(jié)糖尿病大鼠的自主神經(jīng)系統(tǒng)，提高迷走神經(jīng)功能、減輕自主神經(jīng)損傷[17]。此外桂枝湯還具有抗炎、抗菌、鎮(zhèn)靜、改善免疫，雙向調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)、汗液分泌、體溫等作用[18]。

2.3 葛根芩連湯

2.3.1 方證理解 “太陽(yáng)病，桂枝證，醫(yī)反下之，利遂不止，脈促者，表未解也，喘而汗出，葛根黃芩黃連湯主之”，在原條文中葛根芩連湯的相關(guān)癥狀有“利遂不止”“脈促”“喘而汗出”，如汪苓友所言：“誤下虛其腸胃，為熱所乘，遂利不止，此非腸胃真虛證，乃胃有邪熱，下通于腸而作泄也，”因太陽(yáng)表證誤用下法，表邪內(nèi)陷于里，胃腸熱盛，里熱迫肺則喘，迫津外瀉則汗出，熱迫腸腑則所泄瀉不止。

關(guān)于本方證的諸多爭(zhēng)議主要集中于表證存在與否，尤在涇認(rèn)為：“邪陷于里者十之七，而留于表者十之三，其病為表里并受之病?！睈凌F樵則認(rèn)為“太陽(yáng)病，醫(yī)反下之，利遂不止，脈促者，表未解也，葛根湯主之；喘而汗出者，表已解也，葛根黃芩黃連湯主之?！痹?gòu)囊苑綔y(cè)證的角度分析，葛根芩連湯中的解表藥只有葛根一味，同時(shí)葛根還具有清熱升陽(yáng)止瀉之功，全方解表之力弱而清熱之力強(qiáng)，本方的運(yùn)用不必拘泥于表證[19]?！跋吕卑Y在現(xiàn)代臨床中不僅指泄瀉，也可擴(kuò)展為便溏、大便不成形，另外該方證的下利主要為熱利，可同時(shí)伴有大便臭穢，肛門(mén)灼熱感，口渴等癥狀。

2.3.2 現(xiàn)代研究 葛根芩連湯可用于糖尿病、糖尿病性泄瀉等屬于胃腸濕熱證的患者。糖尿病患者平素嗜食肥甘，胃納太過(guò)，脾運(yùn)不及，水谷津液代謝失常，積于中焦，久蘊(yùn)化熱，濕熱內(nèi)生，阻于中焦，氣機(jī)升降失調(diào)而致病。方中葛根與黃連、黃芩同用，一清一散，一降一升，調(diào)理氣機(jī)使清者以升，濁者以降，清升濁降，然則邪氣得去，病證得除。

仝小林教授在臨床實(shí)踐中將葛根芩連湯用于肥胖2型糖尿病腸道濕熱證的治療，該類(lèi)患者常表現(xiàn)為脘腹痞滿(mǎn)、大便黏滯不爽或臭穢、舌苔黃膩、脈滑數(shù)[20]，并從“癥-證-病”的角度，結(jié)合患者病情，調(diào)整葛根芩連湯的劑量。曾藝鵬等[21]臨床研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病濕熱證患者通過(guò)短期胰島素強(qiáng)化治療聯(lián)合葛根芩連湯加味治療，不僅可減少胰島素用量，還能改善患者的胰島素抵抗水平，促進(jìn)胰腺β細(xì)胞的功能恢復(fù)。臨床觀察及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[22]證實(shí)葛根芩連湯有明確的降糖作用，其中降糖的主要成分有葛根素、葛根總黃酮、大豆苷元、黃芩苷、黃芩素、小檗堿等多種化合物，機(jī)制上涉及以下幾方面：改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善氧化應(yīng)激、調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)，同時(shí)影響缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、VEGF mRNA等基因的表達(dá)。隋淼[23]經(jīng)動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯可通過(guò)抑制微核糖核酸-146B（microRNA-146B），上調(diào)SIRT1水平，降低叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子（FoxO1）的乙?；瘉?lái)改善肝臟胰島素抵抗水平。武志黔[24]發(fā)現(xiàn)該方不僅改善2型糖尿病大鼠的癥狀（如乏力、津虧等）及血糖水平，且其作用與GLP-1的生物學(xué)機(jī)制相一致，由此推測(cè)葛根芩連湯可能通過(guò)影響GLP-1相關(guān)機(jī)制來(lái)干預(yù)糖尿病。

3 小結(jié)

葛根類(lèi)方在糖尿病的臨床運(yùn)用中，首先要抓主癥，“項(xiàng)背強(qiáng)幾幾”“下利”及上文所述的相關(guān)拓展癥狀可視為葛根類(lèi)方的主癥。其次要方證對(duì)應(yīng)，而方證對(duì)應(yīng)的核心就是抓病機(jī)：葛根湯和葛根加半夏湯病機(jī)為風(fēng)寒外閉、經(jīng)氣不利；桂枝加葛根湯病機(jī)為營(yíng)衛(wèi)不和，葛根芩連湯病機(jī)為胃腸濕熱。這也體現(xiàn)了中醫(yī)“同病異治”的思想，同為“下利”癥，葛根湯的“下利”重點(diǎn)在表，雖下利次數(shù)并不多，且瀉出無(wú)臭穢黏著之物，而葛根芩連湯的“下利”是熱利，來(lái)勢(shì)急迫，排泄物臭穢黃褐黏著，表證輕或無(wú)。反之，如糖尿病合并高血壓與糖尿病并發(fā)周?chē)窠?jīng)病變的患者，都有“項(xiàng)背強(qiáng)幾幾”相關(guān)拓展表現(xiàn)，或頭痛，或肢體的酸疼，只要病機(jī)均為營(yíng)衛(wèi)不和，“異病同治”采用桂枝加葛根湯未嘗不可。

葛根類(lèi)方雖然在《傷寒論》中未涉及消渴病的治療，但在抓主癥、方證對(duì)應(yīng)原則地指導(dǎo)下，該類(lèi)方的應(yīng)用充分體現(xiàn)中醫(yī)“同病異治，異病同治”的思想，其在治療糖尿病及其并發(fā)癥中的獨(dú)特作用值得深入思考和挖掘。