膽囊癌輔助治療的研究進(jìn)展

蔡 晨 綜述 龔 偉 審校

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院普外科 上海市膽道疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室上海市膽道疾病研究中心 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院膽道疾病研究所，上海 200092）

膽囊癌是膽道系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率居消化道惡性腫瘤第6位[1-2]。膽囊癌的顯著特征是惡性程度高、預(yù)后極差，總體5年生存率＜5%[3]。盡管目前對(duì)于膽囊癌的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，但已證實(shí)其有明確的發(fā)病危險(xiǎn)因素，如膽囊結(jié)石、膽囊息肉樣病變、膽囊慢性炎癥、膽道感染、糖尿病及肥胖等[4]。膽囊癌的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的地區(qū)差異，亞洲及拉丁美洲發(fā)病率明顯高于世界其他地區(qū)。膽囊癌高發(fā)病率國家為智利、波蘭、韓國、日本、印度北部、尼泊爾等，其中以智利發(fā)病率(女性約27/10萬)最高[5]。膽囊癌因發(fā)病隱匿，缺乏早期診斷方法，故大多數(shù)病人發(fā)現(xiàn)時(shí)即為晚期，僅19%左右的病人有根治性手術(shù)機(jī)會(huì)[6]。隨著對(duì)膽囊癌生物學(xué)行為研究的不斷深入，手術(shù)聯(lián)合輔助治療的多學(xué)科治療手段在改善膽囊癌預(yù)后方面發(fā)揮重要作用。本文綜述現(xiàn)階段膽囊癌輔助治療方面的發(fā)展現(xiàn)狀。

化 療

由于缺乏大樣本、多中心的膽囊癌化療藥物臨床試驗(yàn)報(bào)道，故相對(duì)于其他惡性腫瘤，膽囊癌目前缺少療效顯著的化療藥物和系統(tǒng)、標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。但隨著近年來眾多臨床研究的開展，目前已有一些令人鼓舞的結(jié)果相繼報(bào)道，為臨床治療提供高質(zhì)量的決策指導(dǎo)依據(jù)。

一、術(shù)前新輔助化療

近年印度開展的一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估膽囊癌術(shù)前新輔助化療的獲益程度。結(jié)果顯示，T3、T4期膽囊癌病人新輔助化療的反應(yīng)率和臨床緩解率分別是52.5%和70.0%，治療后能根治性切除的病人為41.2%，且術(shù)后整體生存時(shí)間較非手術(shù)病人明顯提高 (49個(gè)月比7個(gè)月，P=0.000 1)[7]。英國開展的ABC-02臨床研究是目前針對(duì)膽道系統(tǒng)腫瘤規(guī)模最大的多中心Ⅲ期臨床研究，包括局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的膽管癌、膽囊癌和壺腹癌共410例。結(jié)果證明吉西他濱聯(lián)合順鉑方案在進(jìn)展期膽囊癌的效果顯著[8]。該研究結(jié)論確定GP方案為膽囊癌一線化療的金標(biāo)準(zhǔn)。臨床可嘗試?yán)么朔桨笧槟懩野┬螺o助化療策略?？傮w而言，膽囊癌新輔助化療的臨床試驗(yàn)非常有限，且缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，故新輔助化療的治療效果目前尚缺乏高質(zhì)量臨床研究結(jié)果支持，缺乏獲益程度及用藥方案的共識(shí)。

二、術(shù)后輔助化療

2019年CSCO膽道系統(tǒng)腫瘤診斷治療專家共識(shí)指出，基于英國BILCAP的Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明，肌層浸潤性膽囊癌病人的術(shù)后輔助化療方案推薦口服卡培他濱6個(gè)月[9-10]。一項(xiàng)日本的多中心試驗(yàn)比較單純手術(shù)與手術(shù)結(jié)合術(shù)后輔助化療，2個(gè)療程的絲裂霉素C和輸注氟尿嘧啶，之后長期口服氟尿嘧啶。結(jié)果顯示輔助化療組的5年生存率顯著提高(26%比14%)。然而，按照手術(shù)類型分層時(shí)，術(shù)后輔助化療僅對(duì)非根治性切除病人，才顯示有明顯的臨床獲益(9%比0，P=0.02)，而對(duì)于根治性切除病人，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(46%比 31%，P=0.15)[11]。 此外，法國 PRODIGE-12/ACCORD-18的Ⅲ期臨床試驗(yàn)亦未能證明術(shù)后輔助化療的獲益。該試驗(yàn)隨機(jī)分配196例膽道惡性腫瘤(膽囊癌占19%)已切除者6個(gè)月的吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療方案或單純隨訪監(jiān)測(cè)。在中位隨訪47個(gè)月時(shí)，輔助化療組未能顯著提高無復(fù)發(fā)生存率和總生存率(化療組和監(jiān)測(cè)組的3年生存率：60%比65%)，且復(fù)發(fā)后試驗(yàn)組反而有更差的生存率(8.0個(gè)月比15.2個(gè)月，P=0.06)[12]。盡管缺乏高質(zhì)量證據(jù)支持術(shù)后輔助治療，部分Ⅱ期臨床研究結(jié)果及專家共識(shí)仍建議膽囊癌病人術(shù)后應(yīng)用卡培他濱、吉西他濱或氟尿嘧啶類單藥，或吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑、替吉奧等化療方案。

三、晚期膽囊癌的輔助化療

多項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明，對(duì)于晚期不可切除膽囊癌病人行輔助化療有助于延長生存時(shí)間。吉西他濱聯(lián)合順鉑是晚期不可切除膽囊癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，尤其適用于無高膽紅素血癥的病人?；谟鳤BC-02多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，吉西他濱聯(lián)合順鉑組相比于吉西他濱單藥組，中位總生存期(11.7個(gè)月比8.1個(gè)月)和中位無進(jìn)展生存期(8個(gè)月比5個(gè)月)均有明顯延長[8]。此外，吉西他濱聯(lián)合順鉑組的腫瘤控制率顯著提高(81.4%比71.8%，P=0.049)，兩組的不良反應(yīng)無明顯差異。日本FUGA-BT(JCOG1113)多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，吉西他濱聯(lián)合替吉奧(S-1)療效不劣于相同劑量吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，前者較后者惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率略低，故可作為晚期膽囊癌的一線化療方案[13]。一項(xiàng)納入40例膽囊癌病人的Ⅱ期多中心臨床試驗(yàn)，比較在吉西他濱基礎(chǔ)上聯(lián)用氟尿嘧啶/亞葉酸鈣的效果是否優(yōu)于吉西他濱單藥。結(jié)果顯示，單藥治療組和聯(lián)合治療組的部分緩解率分別為22%和36%，中位進(jìn)展時(shí)間分別為3.4個(gè)月和4.1個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。此外，目前許多Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果也為膽囊癌姑息性化療提供不少一線化療方案之外的備選，其中包括吉西他濱聯(lián)合卡培他濱、卡培他濱聯(lián)合順鉑、奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶等[15-20]。不少研究探索三藥聯(lián)用在膽囊癌化療中的安全性和有效性，如吉西他濱+順鉑+紫杉醇、奧沙利鉑+伊立替康+替吉奧等方案，延長病人的總體生存率都有不同程度優(yōu)勢(shì)[21-22]。

放 療

放療以往多應(yīng)用于不可切除、轉(zhuǎn)移性膽囊癌或R1切除病人術(shù)后的姑息治療。隨著放療領(lǐng)域的設(shè)備創(chuàng)新和技術(shù)發(fā)展，放療在膽囊癌輔助治療中的應(yīng)用也隨之增加。

近年，不少回顧性研究評(píng)估放療對(duì)膽囊癌病人生存獲益的影響。一項(xiàng)收錄6個(gè)美國國家癌癥治療中心112例膽囊癌病人的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單純手術(shù)組與放療組的5年生存率(49.7%比52.5%，P=0.20)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。Mojica等[24]分析登記在美國SEER數(shù)據(jù)庫中3 187例膽囊癌病人信息。結(jié)果表明，輔助放療病人的中位生存期為14個(gè)月，而未放療病人的中位生存期為8個(gè)月(P＜0.001)，并在局部擴(kuò)散和腫瘤浸潤肝臟的病人中放療相關(guān)生存獲益更明顯。同樣，Hyder等[25]分析美國SEER數(shù)據(jù)庫中5 011例膽囊癌切除術(shù)的病人，通過傾向評(píng)分匹配法比較單純手術(shù)組與手術(shù)聯(lián)合放療組的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，手術(shù)聯(lián)合放療與短期生存獲益相關(guān)，有效延長病人中位生存期(18個(gè)月比 11個(gè)月，P＜0.001)和1年生存率(68.2%比 58.0%，P=0.03)，但手術(shù)聯(lián)合放療反而與較差的5年生存率相關(guān)。

盡管目前單純放療對(duì)于病人獲益尚有爭(zhēng)議，但放、化療結(jié)合的膽囊癌輔助治療策略在不少研究中呈現(xiàn)出良好的治療效果。一項(xiàng)研究分析了美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫登記的4 775例膽囊癌病人信息。結(jié)果顯示輔助放、化療的T3或淋巴結(jié)陽性腫瘤病人有早期生存獲益，但隨訪5年后生存獲益與單獨(dú)化療組接近，提示輔助放、化療可能僅對(duì)局部晚期膽囊癌病人有短期生存獲益[26]。Hoehn等[27]的研究也表明，輔助放、化療與淋巴結(jié)陽性的膽囊癌以及淋巴結(jié)狀態(tài)未知的T2、T3膽囊癌病人的生存期延長相關(guān)。另一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，輔助放、化療明顯延長膽囊癌病人總體生存期(27個(gè)月比13個(gè)月，P=0.004)[28]。綜上所述，膽囊癌在放、化療聯(lián)合方案上顯示一定的治療優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用前景。隨著更先進(jìn)的放療技術(shù)和更多放、化療聯(lián)合方案的發(fā)展，以及更多高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究的開展，未來有更多且更有效的治療策略在晚期膽囊癌及化療耐藥病人中應(yīng)用。

靶向治療和免疫治療

憑借膽囊癌生物學(xué)研究的不斷深入，新型分子靶向藥物不斷涌現(xiàn)，進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段及臨床應(yīng)用階段。對(duì)于適合分子靶向治療或免疫治療的進(jìn)展期膽囊癌病人，目前研究證據(jù)推薦可進(jìn)行錯(cuò)配修復(fù)缺陷或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的靶向檢測(cè)，以及特定分子改變的靶向檢測(cè)，以期指導(dǎo)進(jìn)一步的靶向治療[29]。法國MOSCATO-01前瞻性臨床試驗(yàn)納入34例膽道惡性腫瘤病人，進(jìn)行新鮮冷凍組織的高通量分子篩查。23例中識(shí)別可供靶向治療的分子學(xué)異常改變，其中18例接受靶向治療。結(jié)果表明，中位無進(jìn)展生存期為5.2個(gè)月，6例出現(xiàn)客觀緩解，1例完全緩解，一定程度反映靶向治療的潛在優(yōu)勢(shì)[30]。

在靶向治療聯(lián)合化療方面，國內(nèi)一項(xiàng)納入77例膽囊癌病人的回顧性研究報(bào)道PD-1抑制劑加化療的中位總體生存期為14.9個(gè)月，明顯長于PD-1抑制劑單藥治療的4.1個(gè)月(P=0.001)和單純化療的6.0個(gè)月(P=0.011)，且抗PD-1聯(lián)合治療組和單純化療組的3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)不良事件相似(34.2%比36.8%)[31]。此外，國內(nèi)開展的另一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明，卡瑞利珠單抗(camrelizumab)聯(lián)合GEMOX方案，54%的病人有客觀反應(yīng)，35%的病人疾病穩(wěn)定，8%的病人腫瘤進(jìn)展。其中中位無進(jìn)展生存期和中位總體生存期分別是6.1個(gè)月和11.8個(gè)月[32]。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為膽囊癌輔助治療手段也有許多探索。目前積累初步的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，但已報(bào)道的研究數(shù)量有限且缺少多中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)報(bào)道。一項(xiàng)美國開展的多中心單臂Ⅱ期臨床研究納入54例膽道腫瘤病人。結(jié)果顯示納武單抗(nivolumab)單用的客觀緩解率11%，疾病控制率50%，中位無進(jìn)展生存期和中位總體生存期分別是3.68個(gè)月和14.24個(gè)月，中毒性反應(yīng)發(fā)生率低，有較好的耐受性，且腫瘤中PD-L1表達(dá)量與無進(jìn)展生存期延長呈正相關(guān)[33]。

總結(jié)與展望

膽囊癌作為發(fā)病相對(duì)較少但預(yù)后極差的惡性腫瘤類型，目前輔助治療仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方案。故亟需更多的高質(zhì)量臨床研究來探討現(xiàn)有治療方案的有效性和生存獲益，期待療效確切且不良反應(yīng)低的新型抗腫瘤藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。

膽囊癌輔助治療進(jìn)展相對(duì)有限，原因有多方面。多數(shù)已發(fā)表的研究規(guī)模較小，局限于回顧性研究，缺少大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)。此外，絕大部分研究都以膽道腫瘤作為研究主體，故納入的病人為異質(zhì)性，包括膽囊癌、膽管癌病人，甚至有研究包括肝癌病人。這些受試者對(duì)輔助治療的反應(yīng)各異，故所得的研究結(jié)論缺乏膽囊癌的特異性。

目前有不少膽囊癌相關(guān)輔助治療的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行。如有更多符合條件的病人參與評(píng)估新型治療策略的臨床試驗(yàn)，將有助于產(chǎn)生高質(zhì)量臨床研究結(jié)果，為膽囊癌輔助治療提供基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的高級(jí)別決策依據(jù)。膽囊癌的輔助治療尚有許多未知的領(lǐng)域，值得廣大臨床醫(yī)師和科研工作者積極探索，為膽囊癌病人提供規(guī)范有效及個(gè)體化的治療模式，帶來生存時(shí)間獲益，提高生活質(zhì)量。