左卡尼汀治療老年慢性心力衰竭的研究進(jìn)展

張永滿（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院濱海醫(yī)院，天津 300480）

臨床上多采用美托洛爾等β 受體阻滯劑、利尿劑、地高辛等常規(guī)抗心力衰竭藥物治療老年慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF），與年輕患者相比，老年患者心肌供氧不足，且老年患者多伴慢性消耗性疾病等，長(zhǎng)期服藥致使患者對(duì)常規(guī)抗心力衰竭藥物存在較高的耐藥性，降低了治療效果，致使預(yù)后不良［1］。 左卡尼汀可運(yùn)載長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體基質(zhì)，促進(jìn)長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化分解， 從而為機(jī)體細(xì)胞供給能量，可以輸出線粒體內(nèi)產(chǎn)生的短鏈脂?；龠M(jìn)脂類代謝，對(duì)機(jī)體缺乏脂肪代謝紊亂而產(chǎn)生的骨骼肌、心肌等組織的功能障礙具有一定的緩解作用［2］。 近年來(lái)，關(guān)于左卡尼汀在CHF 中的應(yīng)用報(bào)道相對(duì)較多，但2014 年中國(guó)心力衰竭指南中列出左卡尼汀治療心力衰竭尚需可靠循證證明其臨床療效［3］。本研究主要從左卡尼汀的藥理機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)特征、臨床應(yīng)用、安全性四個(gè)方面綜述左卡尼汀治療老年CHF 的研究進(jìn)展，為臨床治療老年CHF 提供借鑒。

1 左卡尼汀藥理機(jī)制

1.1 促進(jìn)長(zhǎng)鏈脂肪酸代謝，增加機(jī)體能量 左卡尼汀是一種主要分布在骨骼肌、心肌中的天然的機(jī)體能量代謝必需物質(zhì)，主要功能是運(yùn)載長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體基質(zhì)，并氧化分解長(zhǎng)鏈脂肪酸，可促進(jìn)脂肪酸代謝，改善機(jī)體糖代謝情況，為細(xì)胞供能［4］。

1.2 改善糖代謝，防止機(jī)體酸中毒 左卡尼汀可以維持脂肪酸/葡萄糖氧化功能，調(diào)控?；o酶A/輔酶A 的比值，增強(qiáng)丙酮酸脫氫酶（Pyruvate Dehydrogen ase，PDH）作用，可以提高腺嘌呤核甘三磷酸（Adenosine Triphosphate，ATP）水平，降低磷酸果糖激酶活性，有利于恢復(fù)糖原儲(chǔ)備功能，提高對(duì)缺血的抵抗能力［5］。

1.3 清除和緩解心肌游離脂肪酸（Free Fat Acid，F(xiàn)FA）及其有害產(chǎn)物的毒性 心肌細(xì)胞在缺血缺氧情況下，脂酰輔酶A（脂酰CoA）、游離脂肪酸、線粒體內(nèi)的長(zhǎng)鏈脂?？嵬〈嬖诙逊e情況，血漿FFA 水平升高，會(huì)增加傳導(dǎo)障礙、室性心律失常等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；而且，脂酰CoA 堆積，會(huì)抑制腺核苷酸轉(zhuǎn)位酶（Adenine Nucleotide Translocase，ANT）活性，降低 ATP水平。而線粒體內(nèi)的長(zhǎng)鏈脂?？嵬《逊e，提高了細(xì)胞膜、亞細(xì)胞膜通透性，且脂酰CoA 堆積，也導(dǎo)致細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，致使膜相崩解而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，游離脂肪酸發(fā)生堆積，心肌細(xì)胞能量供給從脂肪酸氧化轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟茄趸?，抑制ATP 水平，阻礙了氧化磷酸化，致使心臟功能受損，增加了CHF 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［6］。 而左卡尼汀可以有效維持機(jī)體脂肪酸代謝循環(huán)穩(wěn)定，對(duì)心肌細(xì)胞從無(wú)氧酵解轉(zhuǎn)化為脂肪酸β氧化過(guò)程具有促進(jìn)性，進(jìn)而提高對(duì)心肌能量的供給速率，而且左卡尼汀可以降低老年CHF 患者心肌細(xì)胞H+水平，對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣超載反應(yīng)具有緩解作用，進(jìn)而可降低心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)左卡尼汀可提高ATP 水平，維持ATP 對(duì)心肌細(xì)胞的能量供給，促進(jìn)心功能恢復(fù)［6］。

2 藥代動(dòng)力學(xué)特征

臨床上應(yīng)用左卡尼汀治療老年CHF 患者時(shí)多采用口服給藥的方式，健康受試者一次口服0.5g，其血漿最大濃度為48.5μmol·L， 靜脈或單一口服左卡尼汀0.5～0.2g 時(shí)，健康受試者的生物半衰期在2～15h，左卡尼汀排泄途徑與給藥方式有關(guān)，左卡尼汀與血漿蛋白不產(chǎn)生結(jié)合，以原形經(jīng)腎臟清除，靜脈給藥12h 內(nèi)，尿液中左卡尼汀回收約70%，24h 內(nèi)尿液中回收約80%，口服給藥，尿液中左卡尼汀回收約10%［6，7］。

3 臨床應(yīng)用

左卡尼汀適用于左卡尼汀缺乏的患者。 李廣志等［8］研究提出，心力衰竭早期患者心肌細(xì)胞糖酵解速率、葡萄糖攝取率提高，在糖代謝轉(zhuǎn)位氧化磷酸化過(guò)程中，代償性心肌肥厚會(huì)逐漸向失代償性心力衰竭演變，葡萄糖氧化磷酸化過(guò)程也會(huì)增加心肌細(xì)胞凋亡速率，加重心肌損傷程度，進(jìn)而增加CHF 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 分析CHF 的發(fā)病機(jī)制認(rèn)為：（1）正常情況下，機(jī)體在靜息狀態(tài)時(shí)心臟跳動(dòng)所需35kg 的ATP，其中50%～70%的ATP 來(lái)源于脂肪酸氧化，而CHF 患者線粒體內(nèi)長(zhǎng)鏈脂?？嵬?、脂酰-CoA 存在堆積情況，致使心肌細(xì)胞能量供給來(lái)源由脂肪酸氧化轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟茄趸?，致使機(jī)體ATP 水平降低，心肌能量代謝異常，增加心肌細(xì)胞凋亡速率［9］。（2）線粒體在氧化磷酸化等下游底物氧化過(guò)程中存在功能障礙，增加了循環(huán)中?；鈮A水平，導(dǎo)致心肌能量代謝和中間體代謝異常［10］。 汪海燕等［11］研究表明，對(duì)照組給予常規(guī)藥物治療（抗凝藥物、血管緊張素受體拮抗劑、抗血小板藥物、強(qiáng)心劑藥物等），觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予左卡尼汀注射液治療，治療后，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，患者水腫、乏力、氣促和胸悶恢復(fù)狀況更好，治療后C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、B 型利鈉肽（Brain Natriuretic Peptide，BNP）水平均低于對(duì)照組。 文海燕等［12］研究表明，A 組給予利尿劑、β 受體阻滯劑、ACEI/ARB 等常規(guī)慢性心力衰竭藥物治療，B 組在A 組基礎(chǔ)上加用左卡尼汀注射液治療，B 組CRP、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）、肌酸激酶（Creatine Kinase，CK）、白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌鈣蛋白 I（cardiac troponin，cTnI）水平均低于 A 組，左室舒張末期內(nèi)徑、左室后壁舒張末期厚度均小于A 組，左心室射血分?jǐn)?shù)、最大血流速度比高于A 組，且治療總有效率高于A 組。以上研究均表明，左卡尼汀治療心力衰竭可有效改善心功能指標(biāo)，降低炎癥反應(yīng)。分析上述研究結(jié)果后認(rèn)為，左卡尼汀可清除氧自由基，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而降低炎癥因子表達(dá)；左卡尼汀對(duì)血管內(nèi)皮具有一定的保護(hù)作用，可促進(jìn)心肌細(xì)胞利用葡萄糖代謝攝取能力，促進(jìn)機(jī)體分泌ATP，維持心肌能量供給，促進(jìn)血流灌注，緩解心室結(jié)構(gòu)重塑，進(jìn)而改善及修復(fù)受損的心肌細(xì)胞，改善心功能。

4 安全性

近年來(lái)，臨床上關(guān)于左卡尼汀治療CHF 的報(bào)道較多，左卡尼汀可改善心功能，降低炎癥反應(yīng)，促進(jìn)病情恢復(fù)，提高老年CHF 患者的生活質(zhì)量。 張曉惠等［13］研究顯示，對(duì)照組給予美托洛爾、螺內(nèi)酯片治療，觀察組在其基礎(chǔ)上加用左卡尼汀口服液治療，治療后，觀察組總有效率高于對(duì)照組，生活質(zhì)量、心功能改善情況高于對(duì)照組，且兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較并無(wú)明顯差異。盛洋等［14］研究顯示，對(duì)照組給予酒石酸美托洛爾片治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予靜脈滴注左卡尼汀注射液治療，治療后，試驗(yàn)組半乳糖凝集素-3、糖類抗原125、N 末端腦鈉肽前體水平均低于對(duì)照組，兩組不良反應(yīng)比較并無(wú)明顯差異。 以上研究均表明，左卡尼汀治療老年CHF的臨床效果較好，且安全性較高。

左卡尼汀可以通過(guò)促進(jìn)長(zhǎng)鏈脂肪酸代謝、改善糖代謝、清除和緩解心肌FFA 及其有害產(chǎn)物的毒性等來(lái)提高心肌能量供給速率，緩解細(xì)胞內(nèi)鈣超載反應(yīng)，降低心肌細(xì)胞H+水平，改善心肌缺血再灌注損傷情況，提高ATP 水平，進(jìn)而有效糾正及維持心肌能量代謝正常，改善患者的心肌功能。且左卡尼汀對(duì)大多數(shù)老年CHF 患者較為耐受，但部分患者應(yīng)用后仍會(huì)存在一定的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故臨床上應(yīng)綜合考量患者病情后確定治療方案，今后仍需大規(guī)模研究，以進(jìn)一步證實(shí)左卡尼汀的安全性。