子宮內(nèi)膜癌保育治療孕激素耐藥分子機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展

王露露（綜述） 呂巧英 羅雪珍（審校）

（復(fù)旦大學(xué)大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科 上海 200011）

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）是最常見的女性生殖系統(tǒng)腫瘤之一，其發(fā)病率逐年增高，并呈低齡化趨勢(shì)，44歲以下的年輕患者約占發(fā)病總?cè)藬?shù)的7%［1］。對(duì)于有強(qiáng)烈的生育愿望，并經(jīng)嚴(yán)格篩選的早期（Ⅰa期，G1）子宮內(nèi)膜樣癌患者，可采用高效孕激素進(jìn)行保留生育功能治療。孕激素能夠拮抗雌激素刺激，抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)分化，逆轉(zhuǎn)惡性表型，發(fā)揮抗癌作用，但是治療過(guò)程中出現(xiàn)的耐藥，卻使得30%左右患者治療失敗，甚至出現(xiàn)了病情惡化。臨床薈萃分析顯示，孕激素治療子宮內(nèi)膜不典型增生患者的完全治愈率為66%～74%，早期子宮內(nèi)膜樣癌的完全逆轉(zhuǎn)率為49%～72%［2］。解析子宮內(nèi)膜孕激素敏感性的調(diào)控機(jī)制是解決孕激素耐藥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。孕激素主要通過(guò)激活孕激素受體（progesterone receptor，PR）下游的信號(hào)通路發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，接受孕激素保育治療的子宮內(nèi)膜不典型增生和早期子宮內(nèi)膜癌患者中，PR陰性患者往往孕激素治療反應(yīng)性不佳［3］。也有幾項(xiàng)小樣本前瞻性臨床試驗(yàn)表明，PR陰性組存在部分患者（18%～50%）對(duì)孕激素有反應(yīng)性，孕激素治療有效［4-6］。因此，歐洲婦科腫瘤學(xué)會(huì)（ESGO）提出可對(duì)PR陰性的患者試行孕激素保育治療［7］。但目前大多數(shù)指南仍然建議在接受保育治療前監(jiān)測(cè)患者癌組織PR表達(dá)情況，對(duì)于PR弱表達(dá)或者陰性的患者，不推薦進(jìn)行保育治療［8］。所以，子宮內(nèi)膜癌患者孕激素敏感性高低很大程度上取決于PR的水平和功能。本文旨在通過(guò)對(duì)孕激素受體的作用機(jī)制進(jìn)行闡述，對(duì)影響子宮內(nèi)膜孕激素效應(yīng)的因素進(jìn)行分析總結(jié)，從而指引子宮內(nèi)膜癌孕激素耐藥的干預(yù)新策略。

孕激素受體及其功能PR是類固醇受體超家族的一員，可分為核受體和膜受體。未被激活的核受體位于胞質(zhì)內(nèi)，與孕激素結(jié)合后入核，作為核轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控靶基因的表達(dá)水平，這也是孕激素的主要作用途徑。而位于細(xì)胞表面的孕激素受體與孕激素的結(jié)合力弱，其確切的生物學(xué)功能尚存在爭(zhēng)議。所以本文主要針對(duì)核孕激素受體的生物學(xué)功能展開討論。

PR主要可以分為A亞型（progesterone receptor A，PRA）和B亞型（progesterone receptor B，PRB）。PRA（94 000）和PRB（116 000）是由位于11號(hào)染色體（11q22-q23）的PGR基因在不同啟動(dòng)子的控制下轉(zhuǎn)錄生成的兩種在結(jié)構(gòu)上極為相似的蛋白。二者唯一的不同在于PRB氨基端起始比PRA多了164個(gè)氨基酸，這可能是造成PRA和PRB功能差異的關(guān)鍵。

既往研究認(rèn)為PRA和PRB具有相反的生物學(xué)作用，PRB是高度活躍的核轉(zhuǎn)錄因子，而PRA則會(huì)抑制PRB的轉(zhuǎn)錄活性，子宮內(nèi)膜孕激素敏感性與PRA/PRB會(huì)呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)趨勢(shì)，即PRA/PRB越低，孕激素敏感性越高。但陸續(xù)有研究證實(shí)，PRA和PRB之間的相互作用更為復(fù)雜。利用全基因表達(dá)分析技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)PRA、PRB都具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性，可以作用于多種內(nèi)源性啟動(dòng)子，調(diào)節(jié)不同的靶基因。人子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞（human endometrial stromal cells，HESCs）可同時(shí)表達(dá)PRA和PRB。Kaya等［9］利 用siRNA技 術(shù) 靶 向 敲 低HESCs的PR水平，再通過(guò)腺病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)，使其特異性表達(dá)PRA或者PRB，以此來(lái)研究PRA、PRB的生物學(xué)作用差異。Chip-seq結(jié)果顯示，PRA、PRB分別有6552和13407個(gè)全基因組結(jié)合位點(diǎn)，包括5177個(gè)共有位點(diǎn)。另外，PRB還可作用于PGR上的PRA啟動(dòng)子序列，直接上調(diào)PRA的表達(dá)。接下來(lái)作者利用微陣列分析對(duì)兩種亞型所調(diào)控的基因集進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)與敲除PGR的HESCs相比，PRA陽(yáng)性、PRB陽(yáng)性、PRA和PRB雙陽(yáng)性的間質(zhì)細(xì)胞直接或間接調(diào)控的基因數(shù)量分別為451、1724、1636，三者之間存在不同程度的交集。PRA特異性調(diào)控某些蛋白激酶和凋亡相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，例如TNFSF12，BCL 6，MCL 1等。PRB特異性抑制包括CDK1，CCNB1，CCNB在內(nèi)的多種細(xì)胞周期相關(guān)調(diào)控分子水平，發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖的作用。兩種受體同時(shí)表達(dá)時(shí)，差異基因主要與PRB相關(guān)，但PRA對(duì)于PRB的轉(zhuǎn)錄活性存在抑制作用，因?yàn)檠芯拷Y(jié)果表明，相較于單獨(dú)表達(dá)PRB，同時(shí)存在兩種亞型的情況下，部分PRB靶基因表達(dá)量出現(xiàn)了不同程度的下調(diào)。以上研究證實(shí)，PRA、PRB均具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性，二者所調(diào)控的下游基因網(wǎng)絡(luò)存在交叉，但也不乏各自的特異性。并且，兩種亞型相互影響，表現(xiàn)在PRB對(duì)于PRA表達(dá)水平的調(diào)控，以及PRA對(duì)于PRB轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)控。

PRA和PRB的表達(dá)水平具有組織細(xì)胞特異性，在子宮內(nèi)膜上皮和間質(zhì)細(xì)胞中發(fā)生周期性動(dòng)態(tài)變化，使得子宮內(nèi)膜對(duì)于孕激素的反應(yīng)性呈周期性變化。子宮內(nèi)膜增生期，在高雌激素作用下，子宮內(nèi)膜上皮和間質(zhì)細(xì)胞處于增殖狀態(tài)，PRA和PRB水平在雌激素作用下也逐步上升，此時(shí)，子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中PRA/PRB≈1，子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中PRA/PRB>1，孕激素敏感性增高，為分泌期做好準(zhǔn)備。子宮內(nèi)膜分泌期，黃體分泌孕激素逐漸增多，子宮內(nèi)膜間質(zhì)在孕激素的作用下分泌反應(yīng)增加，增殖受到抑制，即雌激素的促增殖效應(yīng)被孕激素所拮抗。同時(shí)，孕激素作用下PRB的表達(dá)水平在兩種組織類型中均出現(xiàn)降低，而PRA的表達(dá)水平僅僅在上皮細(xì)胞中明顯降低，間質(zhì)細(xì)胞PRA表達(dá)量仍然維持高水平，孕激素敏感性出現(xiàn)回落［10-11］。

由此可知，PR的亞型表達(dá)水平、組織定位、功能活性都是影響子宮內(nèi)膜癌孕激素敏感性的重要因素。

影響子宮內(nèi)膜癌孕激素敏感性的分子機(jī)制

受體水平PR表達(dá)水平降低以及亞型失衡 孕激素主要通過(guò)激活PR發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化的生物學(xué)效應(yīng)。所以，子宮內(nèi)膜PR蛋白表達(dá)水平與其孕激素敏感性息息相關(guān)，低表達(dá)PR或者治療過(guò)程中出現(xiàn)的PR表達(dá)水平下調(diào)可能是產(chǎn)生子宮內(nèi)膜癌孕激素耐藥的分子機(jī)制之一。最新的臨床薈萃分析研究報(bào)道，PR陽(yáng)性的子宮內(nèi)膜不典型增生和早期內(nèi)膜癌患者對(duì)于孕激素保育治療的反應(yīng)性更高［12］。PRA和PRB在孕激素治療過(guò)程中都可以作為預(yù)測(cè)激素敏感度的生物學(xué)標(biāo)志，但是哪一亞型在孕激素抗腫瘤效應(yīng)中起主要作用，仍存在爭(zhēng)議。目前大部分研究認(rèn)為，相較于PRA，PRB在孕激素抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲中起主導(dǎo)作用［12］。但Conneely等［13］通過(guò)研究證實(shí)了PRA在拮抗雌激素方面的重要地位。研究人員特異性敲除小鼠子宮內(nèi)膜PRA，在PRB單獨(dú)作用下，孕激素抗細(xì)胞增殖作用減弱，子宮內(nèi)膜出現(xiàn)不典型增生過(guò)長(zhǎng)。子宮內(nèi)膜中PR亞型的分布具有細(xì)胞特異性，間質(zhì)細(xì)胞主要表達(dá)PRA，而上皮細(xì)胞主要表達(dá)PRB，兩種亞型在不同細(xì)胞類型中的下游信號(hào)以及靶基因調(diào)控有所不同，受體表達(dá)水平也隨著內(nèi)膜微環(huán)境改變發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，共同調(diào)節(jié)內(nèi)膜細(xì)胞增殖、分化［14］。相較于研究某一種亞型，PRA、PRB在上皮、間質(zhì)中的比例失衡、孕激素受體上皮-間質(zhì)間的信號(hào)傳導(dǎo)差異和相互作用是未來(lái)的研究重點(diǎn)。目前多數(shù)研究對(duì)PR亞型的組織細(xì)胞特異性不夠重視，盡管對(duì)于PR亞型進(jìn)行了區(qū)分，但很少針對(duì)組織類型進(jìn)行區(qū)分研究，體外試驗(yàn)也主要是利用子宮內(nèi)膜上皮腫瘤細(xì)胞系，存在很大的局限性。

PGR的表觀修飾 PGR啟動(dòng)子的5’上游區(qū)域包含Cp G島，Cp G島的異常甲基化會(huì)引起相關(guān)基因的沉默。在子宮內(nèi)膜癌中，DNA啟動(dòng)子和外顯子區(qū)域的異常甲基化會(huì)導(dǎo)致PGR表達(dá)下降，在轉(zhuǎn)錄水平抑制孕激素受體的表達(dá)，下調(diào)腫瘤細(xì)胞的孕激素敏感性，并且與子宮內(nèi)膜癌不良的預(yù)后結(jié)局相關(guān)［15］。雖然PRA與PRB都由PGR基因轉(zhuǎn)錄生成，但是二者由不同的啟動(dòng)子進(jìn)行調(diào)控，這可能會(huì)導(dǎo)致兩種受體亞型的表觀修飾模式存在差異。通過(guò)對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系和腫瘤組織進(jìn)行研究，學(xué)者證實(shí)了PGR甲基化修飾在PRB啟動(dòng)子區(qū)域尤為顯著，并伴隨PRB表達(dá)下降和孕激素敏感性減弱［16］。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和組蛋白去乙?；种苿┦褂每梢蕴岣咦訉m內(nèi)膜癌細(xì)胞PRB的表達(dá)，增強(qiáng)孕激素受體對(duì)FOXO1，p21，p27等靶基因的調(diào)控［17］。導(dǎo)致PGR甲基化的機(jī)制尚不明確，可能與PTEN、KARS等基因突變，長(zhǎng)鏈非編碼RNA（HOTAIR）過(guò)表達(dá)有關(guān)［18-19］。

PR的翻譯后修飾 翻譯后修飾（posttranslational modification，PTMs）會(huì)影 響孕激素受體的穩(wěn)定性、亞細(xì)胞定位、轉(zhuǎn)錄活性以及靶基因的選擇。常見的PTMs形式包括磷酸化修飾、泛素化修飾、類泛素化（SUMO化）修飾。孕激素受體氨基端存在多個(gè)絲氨酸（serine，Ser）磷酸化位點(diǎn)，可以被MAPK、CDK2、CK2等多種激酶選擇性磷酸化，對(duì)孕激素受體的功能結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不同的影響。例如，MAPK可選擇性磷酸化PRB的Ser294和Ser345位點(diǎn)，促進(jìn)PR入核，激活其對(duì)靶基因的調(diào)控［20］。與此同時(shí)，Ser294的磷酸化可誘導(dǎo)PR發(fā)生泛素化修飾，下調(diào)PR表達(dá)，引起泛素化-26S蛋白酶體介導(dǎo)的配體依賴性PR蛋白降解［21］。泛素化雖然可導(dǎo)致PR水平快速下調(diào)，但研究表明，泛素化降解也是PR活化下游信號(hào)通路的重要條件。Yang等［22］使用MAPK抑制劑PD0325901抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞PR磷酸化，24h后檢測(cè)癌細(xì)胞PR蛋白表達(dá)水平。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，磷酸化被抑制后，泛素化介導(dǎo)的PR蛋白降解隨之減少，子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞PR水平得以維持。但后續(xù)實(shí)驗(yàn)表明未降解的PR并不具備轉(zhuǎn)錄激活作用，PR靶基因AREG、PAEP mRNA表達(dá)水平在孕激素作用下未出現(xiàn)相應(yīng)的升高。研究人員還收集了子宮內(nèi)膜患者孕激素治療前后的癌組織標(biāo)本，免疫組化結(jié)果顯示，在孕激素作用下，內(nèi)膜癌組織病理類型出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，同時(shí)伴有子宮內(nèi)膜癌組織中PR水平的明顯下調(diào)，驗(yàn)證了上述結(jié)論。所以PR陽(yáng)性并不等于孕激素敏感，“無(wú)功能”PR不能被泛素化降解，無(wú)法正常調(diào)控下游基因。SUMO化也是類固醇受體重要的翻譯后修飾形式。ABDEL-HAFIZ等報(bào)道［23］，PR氨基端的K388位點(diǎn)存在SUMO結(jié)合共有序列，并且該位點(diǎn)的SUMO化依賴于孕激素與PR的結(jié)合。SUMO化會(huì)抑制PR的轉(zhuǎn)錄活性，相較于未經(jīng)SUMO化的孕激素受體，SUMO化孕激素受體的轉(zhuǎn)錄活性會(huì)降低6～10倍。目前PR翻譯后修飾的研究背景以乳腺癌居多，但PR在乳腺組織和子宮內(nèi)膜組織中具有不同的生物學(xué)功能，所以需要更多的研究來(lái)分析翻譯后修飾在內(nèi)膜癌中所扮演的角色。

受體后水平協(xié)同調(diào)節(jié)因子異常表達(dá) 類固醇受體需要通過(guò)募集協(xié)同調(diào)節(jié)因子完成其對(duì)靶基因的調(diào)控，可分為促進(jìn)轉(zhuǎn)錄的協(xié)同刺激因子和抑制轉(zhuǎn)錄的協(xié)同抑制因子。協(xié)同調(diào)節(jié)因子復(fù)合體具備染色質(zhì)重塑酶活性，可以引起局部染色質(zhì)乙?；蛘呷ヒ阴；?。乙?；瘯?huì)使得染色質(zhì)松弛或開放，所以在高乙酰化位點(diǎn)觀察到轉(zhuǎn)錄活性增加，而在低乙?；瘏^(qū)域觀察到活性降低?？梢?，協(xié)同調(diào)節(jié)因子在PR與染色質(zhì)DNA之間起到了“橋梁”作用。多項(xiàng)研究表明，在乳腺癌、前列腺癌等激素依賴性腫瘤中存在SRCs等協(xié)同調(diào)節(jié)因子表達(dá)水平異常增高或降低，可繼發(fā)腫瘤對(duì)激素治療不敏感或抵抗［24］。SRC家族是較早發(fā)現(xiàn)的協(xié)同刺激因子，主要包括3個(gè)成員——SRC-1、SRC-2、SRC-3，對(duì)于調(diào)節(jié)PR的轉(zhuǎn)錄活性和子宮內(nèi)膜孕激素反應(yīng)性至關(guān)重要［25］。多項(xiàng)研究證實(shí)子宮內(nèi)膜癌微環(huán)境中存在PR協(xié)同調(diào)節(jié)因子表達(dá)異常，表現(xiàn)為SRC-2、SRC-3表達(dá)異常增高，SRC-1表達(dá)降低，伴孕激素受體表達(dá)下降，孕激素反應(yīng)性減弱［26-27］。因此，子宮內(nèi)膜癌微環(huán)境中孕激素受體協(xié)同調(diào)節(jié)因子的異常表達(dá)很可能介導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞孕激素反應(yīng)性的降低，相關(guān)分子機(jī)制尚不明確，可能與孕激素受體AF1功能區(qū)突變，協(xié)同因子招募功能減弱有關(guān)［28］。

PR下游靶基因的改變 PR在核外與c-SRC相互作用后可以激活ERK/MAPK和AKT通路，間接調(diào)控下游靶基因。這是PR所介導(dǎo)的快速、間接的基因調(diào)控。而PR經(jīng)典作用機(jī)制是作為核轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控下游靶基因，發(fā)揮對(duì)抗細(xì)胞增殖、促進(jìn)分化的作用。目前已知的PR下游靶基因包括IHH、HOXA 10、FOXO1、DKK1、IGFBP-1、CyclinD1（CCND1）、p27（CDKN1B）、p21（CDKN1A）等［10，25］。靶基因表達(dá)產(chǎn)物以自分泌和旁分泌的形式實(shí)現(xiàn)上皮-間質(zhì)細(xì)胞增殖分化的調(diào)節(jié)，下文中以靶基因IHH和FOXO1為例作簡(jiǎn)要說(shuō)明。子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞PR激活之后可上調(diào)IHH表達(dá)，而IHH通過(guò)誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞COUPTFII、Ptch1、Hand2等下游信號(hào)分子，抑制FGFs等生長(zhǎng)因子激活上皮細(xì)胞ERK/MAPK、AKT通路，從而拮抗雌激素的作用［29］。另一個(gè)PR關(guān)鍵性靶基因FOXO1主要是由子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞PRB調(diào)控的一類轉(zhuǎn)錄因子。有報(bào)道［30］，PRB可通過(guò)上調(diào)FOXO1，抑制子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞分化。FOXO1與IGFBP-1啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合后，引起IGFBP-1水平升高，對(duì)于PR介導(dǎo)的抗上皮細(xì)胞增殖至關(guān)重要。研究人員利用siRNA敲低子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞FOXO1后發(fā)現(xiàn)，低表達(dá)FOXO1時(shí)，孕激素抑制細(xì)胞增殖的能力被大大削弱。近期有研究初步證實(shí)，孕激素耐藥的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中，F(xiàn)OXO1的mRNA水平顯著降低［31］。PR其他的靶基因，如HOXA 10、p21、p27等，也是PR相關(guān)信號(hào)通路重要的效應(yīng)執(zhí)行分子。

綜上所述，作為PR相關(guān)信號(hào)通路的效應(yīng)分子，PR下游的靶基因如果發(fā)生突變或被異常修飾，喪失功能，即使內(nèi)膜組織中PR表達(dá)為陽(yáng)性，其對(duì)孕激素反應(yīng)性仍然不佳。

PR相關(guān)信號(hào)通路異常 PR介導(dǎo)的信號(hào)通路還會(huì)與其他的分子信號(hào)通路存在交互作用，某些信號(hào)通路的異常激活或抑制可能對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的PR表達(dá)水平以及孕激素敏感性產(chǎn)生影響。目前已知與孕激素敏感性相關(guān)的信號(hào)通路主要包括：

（1）腫瘤凋亡通路。富有成效的孕激素治療一般伴有腫瘤細(xì)胞的增殖抑制、凋亡等現(xiàn)象。FASFASL相互作用是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的重要途徑之一。有研究證實(shí)［32］，孕激素可通過(guò)上調(diào)子宮內(nèi)膜腺上皮FAS、FASL的表達(dá)，發(fā)揮抗癌作用。對(duì)孕激素不敏感的內(nèi)膜癌患者腫瘤組織中FAS、FASL的表達(dá)明顯下調(diào)，這可能是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生耐藥的機(jī)制之一。

（2）EGFR信號(hào)通路。AI等［33］研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌孕激素耐藥的發(fā)生伴有腫瘤微環(huán)境中內(nèi)源性生長(zhǎng)因子TGFa/EGF、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、EGFR酪氨酸激酶（EGFR-TK）表達(dá)增高。生長(zhǎng)因子可引起EGFR自身磷酸化，EGFRTK活性增強(qiáng)，進(jìn)一步活化細(xì)胞內(nèi)MAPK信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞分裂增殖，同時(shí)還可導(dǎo)致PR表達(dá)下降。

（3）PI3K-AKT信號(hào)通路。PI3K/AKT信號(hào)通路與細(xì)胞增殖和凋亡密切相關(guān)。Gu等［34］報(bào)道了PI3K/AKT信號(hào)通路活化對(duì)于PR的抑制作用。長(zhǎng)期使用孕激素治療可引起PR的下調(diào)，此時(shí)孕激素可通過(guò)非PR途徑活化PI3K/AKT信號(hào)通路，促進(jìn)內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖，抑制其凋亡，引起腫瘤的進(jìn)展。同時(shí)，異?；罨腜I3K/AKT信號(hào)通路會(huì)進(jìn)一步下調(diào)PR的表達(dá)，促進(jìn)孕激素敏感度進(jìn)一步下降。應(yīng)用AKT通路抑制劑LY 294002后，內(nèi)膜癌PRB表達(dá)水平升高，對(duì)孕激素的敏感性增強(qiáng)。

（4）其他。多項(xiàng)研究報(bào)道了survivin、HE4、GloI、SIRT 1等分子表達(dá)異常，可調(diào)節(jié)PR表達(dá)水平，影響腫瘤細(xì)胞對(duì)于孕激素敏感性，可應(yīng)用于孕激素治療效果的預(yù)測(cè)［35-37］，但具體的信號(hào)分子機(jī)制和臨床試驗(yàn)還未開展，對(duì)于孕激素反應(yīng)性預(yù)測(cè)的敏感度和特異性尚不清楚。另外，利用微陣列分析、基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析，Li等［35］發(fā)現(xiàn)了可能與孕激素耐 藥 相 關(guān) 的 基 因 ，包 括ANO1、SOX17、CGNL 1、DACH 1、RUNDC3B、SH 3YL 1和CRISPLD1，這些基因表達(dá)產(chǎn)物可能對(duì)PGR表達(dá)水平或者PR下游信號(hào)通路產(chǎn)生負(fù)性調(diào)控作用，誘導(dǎo)孕激素耐藥。

代謝-免疫-腫瘤微環(huán)境子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展與代謝息息相關(guān)，已證實(shí)，肥胖、胰島素抵抗等代謝異常均為其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近期有學(xué)者證實(shí)，存在胰島素抵抗、體重超標(biāo)的子宮內(nèi)膜不典型增生患者接受孕激素治療需要更長(zhǎng)的治療周期，表明代謝紊亂可抑制機(jī)體的孕激素反應(yīng)性［38］。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，胰島素增敏劑二甲雙胍可以提高內(nèi)膜癌以及非典型增生病人保育治療的效果。所以，肥胖和胰島素抵抗可能協(xié)同導(dǎo)致了孕激素耐藥的發(fā)生［39］。肥胖和胰島素抵抗可能主要通過(guò)以下兩種機(jī)制導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌發(fā)生孕激素治療耐藥：（1）外周以及局部雌激素生成過(guò)多。研究表明，肥胖可以促進(jìn)卵巢以及周圍脂肪組織中雌激素的產(chǎn)生，并且可間接下調(diào)性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG），引起循環(huán)中雌二醇水平升高［40-41］。另外，高胰島素微環(huán)境能夠上調(diào)內(nèi)膜癌細(xì)胞G蛋白耦聯(lián)雌激素受體（G-proteincoupled estrogen receptor，GPER）的表達(dá)水平，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)雌激素的敏感性，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖［42］。（2）子宮內(nèi)膜微環(huán)境的慢性炎癥狀態(tài)。肥胖和胰島素抵抗是多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者常合并的代謝異常。研究人員收集了PCOS患者與正常女性分泌期內(nèi)膜組織進(jìn)行差異基因分析，結(jié)果表明PCOS患者內(nèi)膜組 織 中PR下 游 靶 基 因 ，如GAB1、LIF、GAB2，mRNA表達(dá)水平明顯低于正常內(nèi)膜組織，驗(yàn)證了PCOS患者的孕激素抵抗性［43］。后續(xù)研究表明，PCOS患者孕激素反應(yīng)性低下可能與代謝異常引起的子宮內(nèi)膜微環(huán)境慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)，免疫微環(huán)境的改變可引起子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞無(wú)法正常蛻膜化，出現(xiàn)孕激素抵抗［44］。LI等［35］利用微陣列分析技術(shù)對(duì)孕激素耐藥和敏感的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞差異基因進(jìn)行篩選，再通過(guò)GO/KEGG對(duì)差異基因進(jìn)行富集分析，發(fā)現(xiàn)差異基因主要富集于脂肪代謝、免疫功能調(diào)節(jié)和炎癥相關(guān)通路，驗(yàn)證了孕激素耐藥與代謝、免疫之間的聯(lián)系。胰島素抵抗和肥胖可誘發(fā)機(jī)體的慢性炎癥狀態(tài)，影響腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞等的增殖分化以及免疫活性，同時(shí)伴隨有促炎細(xì)胞因子、趨化因子的釋放，促進(jìn)腫瘤發(fā)展。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，即M 2型巨噬細(xì)胞，是慢性炎癥微環(huán)境中重要的免疫細(xì)胞。GALVAN等［45］研究發(fā)現(xiàn)，在前列腺腫瘤中，肥胖相關(guān)性腫瘤微環(huán)境可募集巨噬細(xì)胞，并且通過(guò)COX-2/PGE2途徑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表型向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化。而在子宮內(nèi)膜癌中，與正常增生期內(nèi)膜相比，M 2型巨噬細(xì)胞在子宮內(nèi)膜癌中浸潤(rùn)增多。M 2型巨噬細(xì)胞可通過(guò)釋放多種細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6和氧自由基，促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌進(jìn)展。TNF-α和IL-1β可能通過(guò)表觀修飾直接下調(diào)PR的表達(dá)水平。促炎因子還可與PR競(jìng)爭(zhēng)協(xié)同調(diào)節(jié)因子、干擾PR與FOXO1的相互作用，從而影響孕激素發(fā)揮調(diào)節(jié)作用［38］。另外，自由基的生成和氧化應(yīng)激信號(hào)通路的激活，可通過(guò)改變PR翻譯后修飾的形式改變受體的功能狀態(tài)［46］。因此，M 2型巨噬細(xì)胞可通過(guò)分泌細(xì)胞因子、自由基抑制內(nèi)膜孕激素敏感性，誘導(dǎo)孕激素治療不敏感。

綜上所述，代謝因素可通過(guò)改變腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞的免疫活性影響孕激素受體信號(hào)通路中的中間環(huán)節(jié)，促成了代謝-免疫-腫瘤耐藥的過(guò)程。異常代謝背景下，腫瘤微環(huán)境中的其他免疫細(xì)胞對(duì)于孕激素受體是否存在類似的抑制效應(yīng)還有待研究，是十分具有潛力的研究方向。

結(jié)語(yǔ)子宮內(nèi)膜癌是一種與激素水平、代謝異常密切聯(lián)系的女性生殖系統(tǒng)腫瘤。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究驗(yàn)證了代謝紊亂對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響。然而，目前對(duì)孕激素耐藥方面的研究較為松散和片面，往往只針對(duì)某個(gè)分子、某個(gè)通路，不同的研究之間很少有關(guān)聯(lián)或者遞進(jìn)。另外，子宮內(nèi)膜干細(xì)胞異常在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展、孕激素耐藥中發(fā)揮的作用亦是目前的研究熱點(diǎn)。子宮內(nèi)膜干細(xì)胞內(nèi)部異?；罨盘?hào)與孕激素受體下游通路間存在多交叉現(xiàn)象，可能干擾子宮內(nèi)膜癌對(duì)孕激素的敏感性。

今后對(duì)于子宮內(nèi)膜癌孕激素耐藥機(jī)制的研究可以子宮內(nèi)膜癌患者的代謝特征為背景，將腫瘤微環(huán)境的代謝-免疫特征與孕激素受體上下游信號(hào)通路相關(guān)分子相結(jié)合，同時(shí)可對(duì)子宮內(nèi)膜干細(xì)胞與孕激素敏感性之間的關(guān)系開展相關(guān)研究，為從根本上解決孕激素耐藥現(xiàn)象提供新靶點(diǎn)、新思路。

作者貢獻(xiàn)聲明王露露 數(shù)據(jù)采集，論文構(gòu)思、撰寫和修訂。呂巧英，羅雪珍 論文構(gòu)思和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。