不典型結(jié)核性腦膜炎三例誤診原因分析

葛向華，李保勝，劉 芳，喬 民

結(jié)核性腦膜炎(結(jié)腦)是由結(jié)核分枝桿菌引起的腦膜非化膿性炎癥，常累及蛛網(wǎng)膜、腦實質(zhì)及腦血管等[1-2]。該病通常起病隱匿，進展緩慢，發(fā)病初期可缺少特征性癥狀和體征導(dǎo)致病情易被忽視，從而耽誤疾病的早期治療[3]，降低治愈率，增加致殘率和病死率，因此該病的早期診斷至關(guān)重要。我科自2010年1月1日—2018年12月31日共收治結(jié)腦患者61例，其中3例表現(xiàn)不典型而誤診，現(xiàn)總結(jié)分析如下。

1 病例資料

【例1】女，42歲。因間斷發(fā)熱半年，伴頭暈、惡心、嘔吐1 d住院?；颊甙肽昵盁o誘因出現(xiàn)發(fā)熱(最高達38.7℃)，無其他不適，在外地醫(yī)院按上呼吸道感染靜脈滴注左氧氟沙星治療1周無效，后每日下午發(fā)熱，體溫37.2～38℃，無明顯其他不適，間斷口服速效感冒膠囊后，體溫可降至正常，半年來大部分時間癥狀與上述類似，2個月前曾試用中藥半個月，仍無效。1 d前出現(xiàn)頭暈、惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，體溫升至39℃，遂就診我院，門診以發(fā)熱待查收住院。既往體健。查體：體溫39℃，無陽性體征，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。血常規(guī)正常。皮膚結(jié)核菌素試驗(-)，自身抗體(-)，血培養(yǎng)(-)。骨髓穿刺未見異常。X線胸片未見異常，腹部超聲未見異常，心臟超聲示心包腔極少量積液。給予頭孢替安及喜炎平治療1周無效，且1周后出現(xiàn)頭痛，再次查體出現(xiàn)頸部抵抗，頦胸距4橫指。遂行腰椎穿刺檢查示：顱壓380 mmH2O，腦脊液白細胞140/μl，中性分葉核細胞0.04，淋巴細胞0.96，蛋白2.23 g/L，氯101.5 mmol/L，糖2.27 mmol/L，細菌學檢測(-)，抗酸染色(-)，墨汁染色(-)。頭顱MRI示：左側(cè)頂深部見一小圓形明顯增強信號影，直徑0.3 cm，邊界清晰，周圍未見水腫信號，腦室稍大，印象：左頂深部炎性結(jié)節(jié)。結(jié)合臨床考慮結(jié)核球，輕度腦積水。根據(jù)腦脊液改變及頭顱MRI檢查結(jié)果初步診斷為結(jié)腦，腦結(jié)核球。遂予HRZE(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇)抗結(jié)核治療，間斷腰椎穿刺椎管注射異煙肼，體溫逐步下降，1周后體溫降至正常，頭暈惡心及飲食逐步好轉(zhuǎn)，治療2個月后顱壓恢復(fù)正常，但腦脊液蛋白時升時降，波動在1.9～3.3 g/L，病程遷延不愈(考慮與腦膜增厚、藥物通透性差有關(guān))，治療約3個月后，出現(xiàn)意外死亡。

【例2】男，37歲。因間斷發(fā)熱10 d住院。10 d前患者無誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38～39.5℃，熱型無規(guī)律，無其他不適，在當?shù)蒯t(yī)療機構(gòu)輸液治療(具體不詳)無效，遂來我院就診，以發(fā)熱待查收住院。既往體健。查體：體溫38.1℃，無陽性體征。血常規(guī)正常。自身抗體(-)。皮膚結(jié)核菌素試驗弱陽性。胸部CT示肺紋理重。初步診斷為急性支氣管炎，給予左氧氟沙星抗感染治療1 d后體溫恢復(fù)正常，無任何不適，共抗感染治療1周，病情穩(wěn)定出院。出院后約10 d，患者又突然出現(xiàn)發(fā)熱，體溫40℃，無頭痛及其他不適，再次住院，此時(病程約1個月時)腰椎穿刺顱壓及腦脊液化驗無異常，頭顱MRI未見異常，應(yīng)用莫西沙星抗感染治療約2周后體溫明顯下降，但仍間斷低熱，遂轉(zhuǎn)上級醫(yī)院,該院建議回家停藥觀察除外藥物熱，回家后發(fā)熱又逐步加重，出現(xiàn)高熱、多汗，應(yīng)用冰塊降溫，發(fā)熱病程約兩個半月時出現(xiàn)嘔吐、嗜睡、煩躁，無頭痛，第三次入我院。查體：意識尚清，煩躁，頸軟無抵抗。腰椎穿刺檢查示：顱壓350 mmH2O，腦脊液白細胞0.01×109/L，多核細胞百分比0.20，單核細胞百分比0.80，糖2.58 mmol/L，蛋白0.59 g/L，氯117 mmol/L，細菌學檢測(-)，抗酸染色(-)，墨汁染色(-)，基因X-pert(-)，TB-DNA(-)，瘤細胞(-)，病毒檢測(-)。血清自身抗體檢測(-)，血清腫瘤標志物檢測(-)。皮膚結(jié)核菌素試驗(-)，結(jié)核感染T細胞檢測(-)。初步診斷為結(jié)腦，開始HRZE抗結(jié)核治療，體溫逐步恢復(fù)正常，抗結(jié)核治療3個月后病情穩(wěn)定出院，院外繼續(xù)抗結(jié)核治療，療程2年停藥，觀察至今病情穩(wěn)定。

【例3】女，53歲。因發(fā)熱，惡心，不能進食6 d住院?；颊? d前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.5℃，伴惡心、嘔吐，不能進食，無明顯其他不適，來我院就診。既往體健，無其他病史。查體無陽性體征。血常規(guī)正常。胸部CT未見明顯病變。初步診斷為細菌感染，門診給予左氧氟沙星、萘普生靜脈滴注3 d，療效不顯，以發(fā)熱待查收住院。查體：體溫38℃左右，午后明顯，無陽性體征。查血紅細胞沉降率96 mm/h，白細胞9.92×109/L，紅細胞3.11×1012/L，血紅蛋白98 g/L,血小板243×109/L，感染、自身免疫及血清腫瘤標志物均(-)。全身影像檢查未見明顯異常。皮膚結(jié)核菌素試驗(-)，結(jié)核感染T細胞檢測(-)。骨髓穿刺無重要發(fā)現(xiàn)。腰椎穿刺檢查示：顱壓150 mmH2O，有核細胞40/μl，中性分葉核細胞0.38，淋巴細胞0.62，糖2.65 mmol/L，蛋白0.53 g/L，氯116.20 mmol/L，細菌學檢測(-)，抗酸染色(-)，墨汁染色(-)。先后給予頭孢孟多、亞胺培南西司他丁、頭孢哌酮/舒巴坦抗感染治療2周無效，患者仍每日發(fā)熱，午后明顯，體溫波動在38℃左右，復(fù)查腰椎穿刺檢查示：顱壓105 mmH2O，有核細胞16/μl，糖3.27 mmol/L，蛋白0.62 g/L，氯117.70 mmol/L，細菌學檢測(-)?？紤]結(jié)核不除外，遂開始給予異煙肼注射液靜脈滴注診斷性抗結(jié)核治療，約8 d后體溫逐步下降至接近37℃，惡心減輕，食欲好轉(zhuǎn)，考慮抗結(jié)核治療有效，遂加用利福平繼續(xù)抗結(jié)核治療1周后，體溫恢復(fù)正常，此時復(fù)查腰椎穿刺示：顱壓100 mmH2O，有核細胞2/μl，糖2.94 mmol/L，蛋白0.94 g/L，氯117.70 mmol/L，細菌學檢測(-)。腦脊液蛋白繼續(xù)上升。支持結(jié)腦診斷，因治療有效，加用莫西沙星(吡嗪酰胺不能耐受)及乙胺丁醇加強抗結(jié)核治療，抗結(jié)核總療程1個月時復(fù)查腰椎穿刺示：顱壓95 mmH2O，有核細胞8/μl，糖3.25 mmol/L，蛋白1.66 g/L，氯121.50 mmol/L，細菌學檢測(-)?；颊唧w溫穩(wěn)定正常，惡心癥狀消失，飲食恢復(fù)正常，出院繼續(xù)口服抗結(jié)核藥物治療。抗結(jié)核治療半年時腰椎穿刺腦脊液檢查完全恢復(fù)正常，療程2年后停藥，觀察至今無復(fù)發(fā)。

2 討論

2.1病例分析 結(jié)腦預(yù)后取決于早期診斷及盡早治療，幾天的延遲都可能導(dǎo)致預(yù)后的極大差異。但部分病例早期表現(xiàn)缺乏特異性，容易誤診或漏診。本文3例表現(xiàn)均極不典型，均長期誤診為不明原因發(fā)熱。

本文例1表現(xiàn)為單純發(fā)熱長達半年之久，午后發(fā)熱明顯，半年后病情突然加重，出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭暈，而仍無頭痛，無腦膜刺激征，因此接診醫(yī)生忽略了結(jié)腦的可能，繼續(xù)行抗菌藥物治療1周后才出現(xiàn)頭痛及腦膜刺激征，腰椎穿刺檢查發(fā)現(xiàn)顱壓高，腦脊液糖、氯低，蛋白增高，皮膚結(jié)核菌素試驗陰性，胸部影像學檢查正常，初步診斷為結(jié)腦，直至診斷性抗結(jié)核治療有效才最后確診。

例2以發(fā)熱起病，熱型無規(guī)律，無其他伴隨癥狀及體征，曾先后2次應(yīng)用喹諾酮類藥物抗感染治療暫時有效，但病情不穩(wěn)，間斷發(fā)熱兩個半月時出現(xiàn)煩躁、嗜睡，仍無頭痛，無腦膜刺激征。腰椎穿刺檢查發(fā)現(xiàn)顱壓高，腦脊液呈混合細胞反應(yīng)，多核細胞百分比0.20，單核細胞百分比0.80，腦脊液糖、氯低，蛋白輕度增高。皮膚結(jié)核菌素試驗陰性。胸部影像學檢查無重要發(fā)現(xiàn)。初步診斷為結(jié)腦，直至診斷性抗結(jié)核治療有效方確診。

例3以發(fā)熱、惡心起病，無頭痛及其他不適，無腦膜刺激征，腰椎穿刺檢查示：顱壓高，腦脊液呈混合細胞反應(yīng)，中性分葉核細胞0.38，淋巴細胞0.62，腦脊液糖、氯低，蛋白輕微升高。皮膚結(jié)核菌素試驗陰性。胸部影像學檢查無重要發(fā)現(xiàn)。反復(fù)抗感染治療無效，后間斷復(fù)查腰椎穿刺示腦脊液蛋白持續(xù)升高。考慮結(jié)腦不除外，直至診斷性抗結(jié)核治療有效才最后確診為結(jié)腦。

2.2誤診原因分析

2.2.1目前結(jié)腦缺乏理想的檢測手段：結(jié)腦行病原學檢查的陽性率很低[4-5]，不能滿足臨床診斷的需要。該病的診斷主要依據(jù)患者癥狀、體征以及血常規(guī)檢查、腦脊液檢查等結(jié)果，抗結(jié)核治療有效也是重要的診斷依據(jù)。因本病在疾病早期缺乏特異性的癥狀體征，故容易出現(xiàn)誤漏診情況。

2.2.2臨床醫(yī)生對結(jié)腦認識度及關(guān)注度不足：接診醫(yī)生誤以為患者無神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀及體征，如頭痛及腦膜刺激征等，就不考慮神經(jīng)系統(tǒng)感染，因此未及時行腰椎穿刺檢查。本文例1，發(fā)熱半年后才出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，導(dǎo)致長期誤診，病程遷延，且療效差。文獻報道，結(jié)腦發(fā)病早期，可無頭痛、嘔吐等高顱壓癥狀，隨著病情進展，才逐漸出現(xiàn)明顯顱內(nèi)壓增高癥狀及腦膜刺激癥狀[6]。甚至有些神經(jīng)系統(tǒng)感染可以表現(xiàn)為長期不明原因發(fā)熱而缺乏神經(jīng)系統(tǒng)體征[7]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，大部分結(jié)腦患者有結(jié)核中毒癥狀，且為主要首發(fā)癥狀，僅有約一半患者存在神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)[8]。故在中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核感染的診斷上僅依靠臨床癥狀及體征極易導(dǎo)致漏誤診，因為結(jié)腦的臨床表現(xiàn)是基底腦膜纖維化和血管炎性反應(yīng)的結(jié)果，可能缺乏細菌性腦膜炎的一些典型癥狀，如頸部強直[9-11]。

2.2.3結(jié)腦早期腦脊液改變不典型甚至正常：本文例2發(fā)病約1個月時腰椎穿刺顱壓及腦脊液無異常，發(fā)病兩個半月時才出現(xiàn)顱壓增高，腦脊液出現(xiàn)輕微異常。例3初期腦脊液檢查亦不典型，隨著病程的延長，腦脊液蛋白才逐步增高。且例2和例3腦脊液細胞學表現(xiàn)亦不典型，因此難以及時確診。有個別報道結(jié)腦患者反復(fù)腦脊液檢查正常[12]。亦有文獻報道，在一些結(jié)腦患者發(fā)病早期，其腦脊液檢查并不具有特異性，與病毒性腦膜炎、化膿性腦膜炎無法準確鑒別，此時需要反復(fù)多次動態(tài)觀察腦脊液變化[8，13-14]。另有報道，結(jié)腦腦脊液細胞學檢查以混合細胞反應(yīng)為主，其次為淋巴細胞反應(yīng)，病毒性腦膜炎以淋巴細胞反應(yīng)為主，化膿性腦膜炎以多形粒細胞反應(yīng)為主，以腦脊液混合細胞反應(yīng)診斷結(jié)腦的準確率高達83.78%[15-16]。因為結(jié)核桿菌侵入人體后通常寄生在單核巨噬細胞上，在繁殖復(fù)制過程中會出現(xiàn)混合細胞反應(yīng)，一般持續(xù)2周左右，隨病程的延長，單核細胞比例及嗜中性粒細胞比例降低，淋巴細胞比例上升，故腦脊液混合細胞反應(yīng)可作為結(jié)腦診斷的有效手段。

2.2.4喹諾酮類藥物抗感染治療干擾了疾病的發(fā)展過程：本文例2在確診前先后2次應(yīng)用喹諾酮類藥物抗感染治療，該類藥物對結(jié)核菌有效，盡管未完全對癥，但是也在一定程度上干擾了疾病的自然發(fā)展過程，增加了診斷的難度，雖然可暫時性改善病情，但是對本病診治及預(yù)后產(chǎn)生了重大的影響[17-18]。

2.2.5初步結(jié)核感染相關(guān)檢查無陽性發(fā)現(xiàn)：本文3例皮膚結(jié)核菌素試驗陰性或弱陽性，胸部影像未發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核，不支持結(jié)核病診斷。皮膚結(jié)核菌素試驗陽性是結(jié)核感染的標志，但皮膚結(jié)核菌素試驗陰性不能排除結(jié)核感染，免疫功能低下人群亦可能造成皮膚結(jié)核菌素試驗假陰性結(jié)果。有研究表明，皮膚結(jié)核菌素試驗陰性是重癥結(jié)核病的危險因素，建議對于存在免疫功能低下危險因素的人群使用皮膚結(jié)核菌素試驗篩查結(jié)核感染時，對陰性者需考慮重癥結(jié)核病的可能[19]。結(jié)腦屬于重癥結(jié)核，此時患者免疫功能低下，可以出現(xiàn)皮膚結(jié)核菌素試驗陰性結(jié)果而導(dǎo)致誤診[11]。

2.3防范誤診措施 ①臨床醫(yī)生應(yīng)加強對結(jié)腦的學習，提高對該病的認識。②對于不明原因發(fā)熱患者，無論有無神經(jīng)系統(tǒng)受累臨床表現(xiàn)，均應(yīng)常規(guī)行腰椎穿刺檢查。③對腦脊液改變不典型者，應(yīng)動態(tài)觀察腦脊液變化。④對發(fā)熱伴嘔吐原因不明者、發(fā)熱伴煩躁原因不明者均應(yīng)行腰椎穿刺檢查。⑤當臨床高度懷疑結(jié)腦時，可給予診斷性抗結(jié)核治療，一旦開始診斷性抗結(jié)核治療，建議完成足夠療程[20]。文獻報道,凡有以下情況亦應(yīng)高度懷疑結(jié)腦，需及時反復(fù)行腰椎穿刺檢查明確診斷：發(fā)熱1周以上伴困倦無欲狀者，不明原因嗜睡或哭鬧、失眠等腦部癥狀者，出現(xiàn)不明原因神經(jīng)定位癥狀者，癲癇樣抽搐伴發(fā)熱者，持續(xù)2周以上的不明原因頭痛者，神經(jīng)系統(tǒng)外有活動性結(jié)核者[21]。