血小板指數(shù)與慢性阻塞性肺疾病的關(guān)系研究

謝尚余，李 文

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東 湛江 524000）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructivepulmonarydisease，COPD）是一種常見，可預(yù)防和可治療的疾病，其特征在于持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限，這是由于氣道和/或肺泡異常所致，通常是由于接觸大量有害顆?；驓怏w引起的。在感染等誘因下，COPD 患者會急性加重，導(dǎo)致呼吸衰竭甚至死亡。預(yù)計到2020 年，COPD 會成為全球第3 大死因[1]。慢性阻塞性肺疾?。–OPD）具有高凝狀態(tài)和血栓前狀態(tài)，與健康受試者相比，COPD 患者的血小板計數(shù)（PLT）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）明顯上升，而血小板分布寬度（PDW）和平均血小板體積（MPV）明顯下降[2，3]。Aleva FE 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在穩(wěn)定的COPD患者中，在不存在血小板高反應(yīng)性以及血漿凝集激活的情況下，血小板與單核細(xì)胞相互作用明顯增加。這一系列的研究都表明了血小板在慢性阻塞性肺疾病中可能起著重要作用，并與疾病有著密切的關(guān)聯(lián)。血小板與慢性阻塞性肺疾病之間的關(guān)系已引起國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，并進(jìn)行了相關(guān)的研究和探索，本文主要對這些相關(guān)研究進(jìn)行概述。

1 血小板指數(shù)

血小板指數(shù)是指血小板相關(guān)的參數(shù)，一般包括血小板數(shù)目（PLT）、血小板平均體積（MPV）、血小板分布寬度（PDW）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）以及血小板-單核細(xì)胞復(fù)合物等[5]。血小板-單核細(xì)胞復(fù)合物在慢性炎癥以及心血管疾病的發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，例如在血管損傷和內(nèi)皮剝脫之后，血液循環(huán)中的血小板被激活，血小板數(shù)目增加，從而上調(diào)細(xì)胞表面受體（例如P-選擇蛋白和CD40 配體）的表達(dá)，以促進(jìn)其與動脈壁的粘附?；罨难“蹇梢葬尫叛仔在吇蜃硬⒛技仔约?xì)胞以形成血小板單核細(xì)胞復(fù)合物，這是動脈粥樣硬化血栓形成的早期過程[6]。血小板平均體積（MPV）是血液尺寸分析儀根據(jù)常規(guī)血液形態(tài)學(xué)測試期間體積分布計算得出的精確尺寸。MPV 介于7.5～12.0 fl，而大血小板的百分比應(yīng)占整個血小板總數(shù)的0.2%～5.0%[7]。有研究表明[8]，平均血小板體積（MPV）與血栓形成和炎癥有明顯的相關(guān)性，高M(jìn)PV 與多種心腦血管疾病以及易于發(fā)生動靜脈血栓的低程度炎癥有關(guān)。活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或家族性地中海熱綜合癥發(fā)作等高度炎癥性疾病的MPV 明顯下降，在抗炎治療過程中逆轉(zhuǎn)。Endler G 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，無論冠心病有多嚴(yán)重，平均血小板體積（MPV）的增加與急性心臟事件的風(fēng)險存在明顯的相關(guān)性。大血小板和高反應(yīng)性的血小板也增加了冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂后血栓形成的風(fēng)險。另外，MPV≥11.6 fl 也可作為冠心病患者心肌梗死的獨(dú)立危險因素，并且發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險更高。PDW 是血小板異質(zhì)性的PDW 是血小板異質(zhì)性的體積指數(shù)中血小板分布的相對寬度，在血小板活化（PA）期間會增加，反映了血小板大小的變異范圍[10]。PDW 可以作為急性心肌梗死患者長期死亡的有用預(yù)后因素，并且被認(rèn)為是心血管疾病死亡的獨(dú)立危險因素[11]。此外，PDW 被研究與多種癌癥（胃癌、膽囊癌、肺癌、甲狀腺癌、乳腺癌）有密切的聯(lián)系，如在胃癌、膽囊癌以及肺癌中發(fā)現(xiàn)PDW 明顯增加。相反，在甲狀腺癌以及乳腺癌中，PDW 明顯降低[12]。有研究表明，PLR 是免疫介導(dǎo)的，代謝性，血栓性和腫瘤性疾病的炎癥標(biāo)志物，與大腸癌、炎癥性風(fēng)濕性疾病、血栓形成、代謝綜合癥等疾病的病情具有臨床相關(guān)性。另外，PLR 與中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（NLR）聯(lián)合使用對準(zhǔn)確評估炎癥活動具有潛在的價值[13]。由此可知，血小板相關(guān)指數(shù)在血栓形成、心腦血管疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥等疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

2 血小板功能

血小板是最小的血細(xì)胞，水平在（150～300）×109個/L。血小板在血管中起重要作用，當(dāng)血管損傷時，可以止血和促進(jìn)血栓形成。其機(jī)制可能有以下幾點(diǎn)：①缺氧、慢性炎癥、氧化應(yīng)激等各種刺激因素導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷破壞，使得血漿下膠原蛋白的暴露，而暴露的膠原蛋白可以直接與血小板GP Ⅰa/Ⅱa和GP Ⅵ受體結(jié)合，將血小板束縛到血管壁，導(dǎo)致血小板內(nèi)的信號傳導(dǎo)和最初呈圓形或“板狀”的血小板變平。繼之以牢固的粘連，導(dǎo)致血小板凝塊或血栓形成[14]。②血小板活化后可導(dǎo)致前列腺素的形成，前列腺素與血小板表面G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）結(jié)合，進(jìn)一步促使血小板激活[15]。此外，血小板在協(xié)調(diào)炎癥和免疫反應(yīng)中也起主要作用。血小板α 顆粒包含多種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子與炎癥有密切的關(guān)系。研究表明，血小板激活后導(dǎo)致P-選擇蛋白表達(dá)，可增加C3b 沉積，C3a 生成和C5b-9 形成來啟動補(bǔ)體激活。另有研究[16]已經(jīng)證明血小板微粒表達(dá)gC1qR，它可以激活經(jīng)典的補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)。傳統(tǒng)上，人們認(rèn)為血小板純粹只有止血、促進(jìn)血栓形成的作用，但是，越來越多的研究表明，血小板在促進(jìn)炎癥及協(xié)調(diào)免疫方面也起著至關(guān)重要的作用，甚至這種作用可能與止血、促進(jìn)血栓形成一樣重要。

3 血小板活化

正常情況下，血小板通常以非活動，非黏附狀態(tài)通過脈管系統(tǒng)循環(huán)的，COPD 患者經(jīng)常存在缺氧、慢性炎癥、氧化應(yīng)激等病理狀態(tài)，這些都可能導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷破壞，使得血漿下膠原蛋白的暴露，而暴露的膠原蛋白可以直接與血小板GP Ⅰa/Ⅱa和GP Ⅵ受體結(jié)合導(dǎo)致血小板激活[17]。研究表明，活化后的血小板的形狀從典型的盤狀變成更為球形的形狀，長長的假足從細(xì)胞體延伸到微米，這增加了血小板與其他血小板、凝血蛋白或粘附蛋白接觸的可能性，從而促進(jìn)凝血、聚集和粘附反應(yīng)，同時血小板細(xì)胞表面積的增加為凝血反應(yīng)提供了更大的區(qū)域，從而加速可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為不溶性纖維蛋白。在形狀發(fā)生變化的同時，血小板釋放多種顆粒，包括血小板激動劑、凝血因子、粘附蛋白、致密蛋白和膜結(jié)合粘附蛋白等，可以加速血小板的聚集過程[18]。通過以上研究可知，缺氧、慢性炎癥導(dǎo)致血小板的活化，活化后的血小板可釋放出血小板激動劑以及凝血因子，促進(jìn)血栓形成，進(jìn)一步加重缺氧，這種惡性循環(huán)可能是COPD 加重的原因之一。

4 血小板指數(shù)和慢性阻塞性肺疾病

4.1 血小板活化與COPD COPD 患者的血小板聚集性高、血小板被活化[19]。其原因可能有以下幾方面：①COPD 患者多有吸煙史，吸煙能夠?qū)е聝?nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、上調(diào)血小板活化因子（PAF）、上調(diào)COX-2表達(dá),增加前列腺素E2（PGE2）和血栓素A2（TXA2）釋放，從而使血小板活化，導(dǎo)致血小板黏附聚集[20，21]。②慢性阻塞性肺疾病與全身炎癥反應(yīng)有關(guān)，炎癥可以損傷內(nèi)皮屏障，使內(nèi)皮下間隙暴露，血小板可以與膠原蛋白、vWF、纖維連接蛋白以及其他許多細(xì)胞外粘附蛋白相互作用導(dǎo)致血小板黏附聚集，此外，損傷的內(nèi)皮屏障釋放許多前炎癥因子，這些因子與血小板相互作用，進(jìn)一步促進(jìn)血小板和內(nèi)皮細(xì)胞的促凝血和促凝血功能[18]。③長期的缺氧誘導(dǎo)了血小板膜上的代謝變化，增強(qiáng)環(huán)氧合酶-1 的活化，導(dǎo)致血栓素A2 增加，從而促使血小板聚集形成[22]。另外，COPD 患者常有典型的低氧血癥，尤其是周圍組織低氧血癥，可以引起骨髓刺激，促進(jìn)血小板生成[23]。盡管血小板與COPD 之間的作用機(jī)制尚未十分明確，但不可否認(rèn)的是，血小板活化是至關(guān)重要的一步，抑制血小板活化可能可以減緩COPD 患者病情的加重。

4.2 血小板平均體積（MPV）與COPD 血小板平均體積（MPV）與COPD 之間關(guān)系的研究較多，然而，這些研究結(jié)果有一部分是相互矛盾的。例如：Zhang M 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，康復(fù)期COPD患者的MPV 顯著升高，而急性加重期COPD 患者的MPV 進(jìn)一步升高。而Ulasli SS 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，與健康受試者及穩(wěn)定型COPD 患者相比，AECOPD 患者的MPV 明顯下降。Hlapcic I 等[2]研究表明，與健康受試者相比，穩(wěn)定型COPD 患者的Plt 和PLR 升高，MPV、PDW 下降。作者認(rèn)為可能COPD 潛在的炎癥刺激骨髓合成血小板，而穩(wěn)定型的COPD 患者的血小板活性較低，因此穩(wěn)定型COPD 患者的MPV 較健康受試者下降。這些相互矛盾的數(shù)據(jù)可能是由于未能排除混雜因素，如身體質(zhì)量指數(shù)、吸煙狀況和藥物使用。為了限制混雜因素F 等[26]做了一項(xiàng)研究，并且發(fā)現(xiàn)與健康受試者相比，穩(wěn)定期的COPD 患者的MPV 明顯升高。與穩(wěn)定期COPD 患者相比，AECOPD 患者的MPV 明顯下降。其機(jī)制可能是：慢性阻塞性肺病與低度全身性炎癥有關(guān)，包括全身性氧化應(yīng)激，循環(huán)炎癥細(xì)胞的激活，以及炎癥細(xì)胞因子水平的升高。在可穩(wěn)定期COPD 患者的體循環(huán)中，CRP、纖維蛋白原和促炎細(xì)胞因子等炎癥蛋白水平升高，這些炎癥細(xì)胞因子促進(jìn)血小板的活化，導(dǎo)致MPV 升高[27，28]在加重期，炎癥狀態(tài)惡化，白細(xì)胞介素-6、C 反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原水平進(jìn)一步升高，在高度炎癥狀態(tài)下，大量高活性的大型血小板遷移至炎癥癥部位，在那里它們被大量消耗[29，30]。目前認(rèn)為，MPV 是一個動態(tài)變化的指標(biāo)，在穩(wěn)定型COPD 患者中升高，在AECOPD 患者中明顯下降。通過MPV 的變化可能可以進(jìn)一步評估COPD 的嚴(yán)重程度。

4.3 血小板分布寬度（PDW）與COPD PDW 是血小板體積異質(zhì)性的指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)，與正常PDW 的COPD 患者相比，PDW 升高的COPD 患者生存期較差，另外，PDW 在COPD 患者與健康對照組之間是沒有差異的，表明PDW 升高與COPD 患者死亡風(fēng)險增加相關(guān)，可以作為COPD 惡化的標(biāo)志[31，32]。研究表明[33]，與COPD 不合并肺栓塞組相比，COPD 合并肺栓塞組的PDW 明顯升高，提示了較高的PDW 可能增加肺栓塞的風(fēng)險，甚至有研究表示較高的PDW是血栓形成前狀態(tài)的指標(biāo)。其機(jī)制可能有以下幾方面：①活化的血小板表達(dá)CD40 配體（CD40L），CD40L 可以被金屬蛋白酶切割成可溶性CD40L（sCD40L）它在自動擴(kuò)增環(huán)中增強(qiáng)血小板活化，導(dǎo)致血小板聚集和血小板-白細(xì)胞相互作用增強(qiáng)。這些相互作用與血栓形成有關(guān)；②活化的血小板還通過磷脂酰絲氨酸（PS）的表面表達(dá)促進(jìn)凝血，并釋放促凝血因子，導(dǎo)致凝血酶生成和血纖蛋白形成，促進(jìn)血栓的形成[34]。PDW 的升高預(yù)示著COPD 的惡化以及高凝狀態(tài)的形成，抗血小板治療可能可以降低PDW，對COPD 患者的病情起著一定的作用。

4.4 血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）與COPD 研究發(fā)現(xiàn)[35]，與健康對照組相比，COPD 穩(wěn)定期和急性加重期的PLR 平均升高，且急性期升高更明顯，PLR 與白細(xì)胞呈正相關(guān)，與第1 s 用力呼氣容積（強(qiáng)制一秒鐘的呼氣量，F(xiàn)EV1）呈負(fù)相關(guān)，特別的，PLR＞152.2 可以作為預(yù)測AECOPD 的有用指標(biāo)。此外，COPD 急性加重的住院患者PLR 升高與90 天死亡率增加相關(guān)，PLR＞235 預(yù)示著生率極低。作者認(rèn)為它在預(yù)測死亡率中的作用可以通過血小板增多類似的機(jī)制解釋[36]。Chen G 等[37]研究發(fā)現(xiàn)，與單純COPD 患者相比，COPD 合并肺結(jié)核患者的PLR 明顯升高，PLR＞216.82 被認(rèn)為是區(qū)分COPD 的PTB 的最佳臨界值（敏感性92.4%，特異性84.5%，陽性預(yù)測值91.6%，陰性預(yù)測值86.2%，曲線下面積為0.87）。PLR 是一項(xiàng)描述血小板與淋巴細(xì)胞之間相關(guān)性的指標(biāo)，PLR的升高與COPD 患者的死亡率有關(guān)，可以作為了解COPD 患者預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)。

5 總結(jié)

在慢性阻塞性肺疾病發(fā)病過程中，血小板與慢性阻塞性肺疾病之間始終有著密切的聯(lián)系，并對慢性阻塞性肺疾病的發(fā)展與預(yù)后有著一定的作用。目前，血小板在慢性阻塞性肺疾病中的活化機(jī)制是明確的，其中MPV、PDW、PLR 與COPD 之間存在明顯的相關(guān)性，但其作用機(jī)制尚未十分明確。另外，MPV在COPD 中的變化仍存在爭議，COPD 患者的抗血小板治療效果目前尚未明確，未來仍需要大量的臨床及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，以期通過改變血小板指數(shù)對早期COPD 進(jìn)行干預(yù)和治療。