肺移植患者血液管理研究進展*

王文靜 趙儒 王琪 陳利達 陳文慧 蘆宏凱

肺移植是治療特發(fā)性肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病等多種終末期肺病的唯一有效方法,圍術期出血和失血不可避免，通常需要輸注血液制品，其中雙肺移植較單肺移植輸血量更多[1]。此外，體外心肺循環(huán)支持時間越長、手術越復雜、耗時越長，輸血風險也越高。研究表明，輸血與肺移植術后感染、排斥反應、急性肺損傷(transfusion-related acute lung injury，TRALI)、原發(fā)性移植物失功（primary graft dysfunction，PGD）等相關。因此，患者血液管理（patient blood management, PBM）是肺移植治療終末期肺病的重要組成部分。

PBM是2010年世界衛(wèi)生組織（WHO）向全體成員國推薦的、以患者為中心的循證輸血理念。涵蓋了肺移植患者住院期間的全過程，需要外科、護理、麻醉、檢驗、輸血等多學科醫(yī)護人員共同努力，優(yōu)化需要輸血患者的治療過程。術前應明確貧血、出血、群體反應性抗體（panel reactive antibodies，PRA）和供者特異性抗體（donor specific antibody，DSA）陽性高致敏性等風險，并給予治療。術中改良手術方法減少出血，同時加強出、凝血的監(jiān)測以及自體血液回收技術的應用；體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）輔助期間根據凝血指標給予抗凝和止血藥物，防止血栓形成以及活動性出血。術后應用輔助措施降低患者用血需求，如應用抗纖溶藥物，ECMO輔助治療期間進行凝血功能監(jiān)測，實施負平衡的液體管理策略，減少輸血相關性循環(huán)超負荷風險。多學科、個體化的血液管理，有利于節(jié)約血液資源，減少各類輸血不良反應的發(fā)生，有利于肺移植手術的成功實施和患者預后。

1 肺移植術前血液管理 終末期肺病患者病程長，往往處于貧血狀態(tài)，除缺鐵性貧血原因之外，還與囊性肺纖維化、肺癌、慢阻肺等原發(fā)病引起的慢性炎癥性貧血相關[2]。囊性肺纖維化患者呼吸道粘液-纖毛清除功能受損，受到銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌等細菌感染，而長期處于慢性炎癥狀態(tài)。促炎細胞因子進一步引起鐵代謝異常、腸道鐵吸收抑制、促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）分泌不足和紅細胞生成減慢，使患者處于長期貧血狀態(tài)，不利于肺移植術的順利開展。術前應完善相關輔助檢查，全面了解患者健康狀況。排除近兩年惡性腫瘤史，難以糾正的心、肝、腎等臟器功能不全，難以糾正的出血傾向，高危慢性感染等肺移植手術絕對禁忌癥[3]。對貧血、凝血功能障礙、PRA陽性等患者實施積極干預治療，為后續(xù)制定手術方案創(chuàng)造基本條件。

1.1 貧血檢查和治療：術前應對患者血常規(guī)、凝血功能、凝血因子活性等指標進行檢查，及時發(fā)現(xiàn)貧血，確定原因并針對性治療。貧血是由多種原因引起外周血單位容積內Hb濃度、RBC計數(shù)及Hct低于參考區(qū)間下限的一種癥狀，在肺移植前后比較多見[4]。

對于缺鐵性貧血患者，給予靜脈注射鐵劑、口服鐵劑[5]、維生素C等藥物積極干預治療，提高患者Hb水平，以耐受肺移植手術過程中紅細胞的大量流失，減少術后貧血的發(fā)生[6]?？诜F劑價格低廉，但是生物利用度低，容易出現(xiàn)胃腸道不良反應，且需要在術前6～8周服用。靜脈注射第三代鐵制劑，可在一周內快速提高血紅蛋白水平。EPO用于術前一天注射，與注射鐵劑、維生素b12和口服葉酸聯(lián)合使用，確保手術當天患者血紅蛋白恢復正常水平[6]。治療炎癥性貧血可適量補充EPO增加紅細胞生成速度。重癥監(jiān)護慢阻肺患者的貧血治療，可通過輸血迅速提高血紅蛋白水平，縮短拔管時間[2]。HAYES等人[7]研究發(fā)現(xiàn)，術前輸血與術后死亡風險升高相關，未輸血組1～8年生存率顯著高于輸血組，是否通過輸血治療貧血需經過謹慎評估。由于促紅細胞生成藥物存在增加血栓、腫瘤復發(fā)和死亡等風險，美國食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration, FDA）建議應用更保守的劑量和進行嚴格監(jiān)控[8]。

術前還應進行ABO血型、RhD血型、抗體篩選實驗和交叉配血等檢查，準備適量的血制品以備術中輸血治療。

1.2 PRA、DSA檢查和治療：PRA是一組特定的人類白細胞抗體，多次輸血、妊娠、移植均可導致PRA升高。PRA反映移植受者的預致敏狀態(tài)，與移植排斥反應和存活率密切相關，可用于識別受者不可接受的HLA基因，圍術期需要對受者進行PRA連續(xù)監(jiān)測。PRA水平越高，致敏程度越高，移植器官存活率越低，當PRA超過25%時，術后生存率顯著降低[9-11]。KAYAWAKE等人[12]研究發(fā)現(xiàn)，術前預存DSA抗體的患者中，25%在兩周內發(fā)生抗體介導排斥反應（antibody-mediated rejection，AMR），50%發(fā)生了慢性移植物失功，導致患者預后較差，致死率增加。因此治療性血漿置換（therapeutic plasma exchange, TPE）和雙重濾過血漿置換（double filtration plasmapheresis，DFPP）作為免疫誘導治療的輔助手段，越來越多的用于降低患者PRA和DSA水平。然而TPE存在能夠引起患者枸櫞酸中毒等輸血相關不良反應的發(fā)生以及新鮮冰凍血漿消耗量大等缺點，相比之下，DFPP[13]通過兩種孔徑的過濾裝置，將血細胞和小分子物質回輸患者體內，無需應用新鮮冰凍血漿，在緩解血液資源緊張、節(jié)約血液、降低因輸血引起輸血不良反應的發(fā)生方面更具優(yōu)勢。

2 肺移植術中血液管理

2.1 術中凝血功能監(jiān)測和藥物應用：血液粘彈性檢測是用來反映血液凝固動態(tài)過程的技術，能夠動態(tài)監(jiān)測凝血全貌，對凝血功能和纖溶過程進行整體評價，指導臨床輸血治療，降低冷沉淀、新鮮冰凍血漿、血小板等血液制品的輸入。血液粘彈性檢測主要包括旋轉血栓彈力分析( rotational thromboelastometry,ROTEM )、血栓彈力圖（thromboela-stogram，TEG）和快速血栓彈力圖（rapid thromboela-stogram，rTEG）。ROTEM和rTEG能夠提供快速床旁檢測，可以作為激活全血凝固時間（activated clotting time of whole blood，ACT）的輔助手段。SMITH等[14]對2010～2012年總計47例和2012～2014年總計46例肺移植患者，分別采用傳統(tǒng)凝血功能監(jiān)測和ROTEM快速凝血功能監(jiān)測指導輸血，比較結果顯示，采用ROTEM監(jiān)測凝血功能可減少紅細胞、新鮮冰凍血漿和血小板的輸注。床旁快速檢測可監(jiān)測凝血全貌，使輸血治療個體化、精準化，在保障患者安全的同時，能夠減少血制品的輸注，且有助于節(jié)約治療成本。TEG與ROTEM原理相同，能夠準確分析出導致凝血功能障礙的原因[15]，但檢測時間長，在臨床應用中存在一定的局限性。NORTHROP[16]等分析了 2007～2013年ECMO輔助治療、不同凝血功能監(jiān)測方案的效果，2011年以前261例凝血功能監(jiān)測采用傳統(tǒng)凝血試驗，2011年以后105例采用了抗- FXa水平、AT Ⅲ活性和TEG等新的檢測方法。結果表明，采用新的檢測方案后，RBC、Plt、FFP 和Cryo平均用量明顯下降，插管部位出血發(fā)生率由22%下降至12% ，手術部位出血由38%降至25%，帶機生存時間由3.6 d 升至 4.3 d，提示新的凝血功能檢測方案更具優(yōu)越性。

ONG LP等[17]統(tǒng)計了311名雙肺移植患者手術前后24h紅細胞、新鮮冰凍血漿、血小板輸注量，ICU停留時間，1年死亡率。研究表明，肺移植患者輸注大量血小板與ICU住院時間和術后一年死亡率呈正相關，體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）支持時間更長，血小板的大量輸注可能會增加PGD的發(fā)生率，引起輸血相關急性肺損傷，加速PGD的進展。值得注意的是，該文獻中輸注大量血小板的患者，平均年齡顯著高于非大量組的患者，并且1 U濃縮血小板來源于6個不同捐獻者，更易受到感染以及由此引起肺組織和血管損傷，最終導致PGD。新的研究表明[18]，術中輸注紅細胞與患者死亡率升高相關，是肺移植受者不良預后的獨立影響因素。新鮮冰凍血漿的輸注也可能引起創(chuàng)傷和危重患者多器官功能障礙綜合征和急性呼吸窘迫綜合征。一項包括514例肺移植患者輸血率的研究表明[1]，肺移植受者術后30天死亡率平均7%，其中輸注大于10 U紅細胞的患者30天死亡率為14%，大于20 U紅細胞則升高至25%，大量輸血是30天死亡率和5年生存率的獨立影響因素，而患者年齡不是大量輸血影響因素。所以，術中應根據輸血指征和循證原則，考慮限制性輸血策略。

2.2 外科術式的選擇：術中輸血管理的核心是減少失血，措施包括選擇合理的外科術式和止血措施的應用。單肺移植[19]具有手術時間短、手術復雜程度低、創(chuàng)面小的優(yōu)勢，術中血液損失量和輸注量較雙肺低。胸骨橫斷切開術創(chuàng)傷較大，而胸骨正中切口[20]和腋下小切口[21]出血更少。微創(chuàng)切口的應用有助于減少手術時間、輸血量和ICU住院時間。SLAMA研究分析了肺減容術對肺移植術實施條件的影響，肺減容術患者中92%出現(xiàn)術后胸膜粘連，而肺移植術只有12%。先行肺減容術而后行肺移植術的患者可能由于胸膜粘連，致使肺移植中肺組織及血管剝離過程難度增加，導致手術時間延長，術中失血過多。因此，先行肺減容再行肺移植的受者[22，23]，在手術時間、術后ICU住院時間和需要再次手術探查的術后出血發(fā)生率等方面，比直接肺移植受者時間更長，出血發(fā)生率更高。對于肺與胸壁間致密粘連者，可適當降低肝素鈉用量或術中暫時停用肝素鈉，防止大量滲血。

2.3 患者血液回收：自體血液回收是指使用血液回收設備，將術中未被污染的血液進行收集、過濾、分離、洗滌、凈化，收集的濃縮紅細胞再回輸給患者體內。相比異體輸血，自體血液回收能夠避免輸血相關傳染病風險，防止同種異體免疫反應的發(fā)生，減少患者血液損失，降低相關風險和治療成本，在心胸外科手術中應用廣泛。自體血液回收的紅細胞比血庫儲存的紅細胞2,3-DPG含量更高、紅細胞膜變形性更好[24]，術前較高的血紅蛋白和自體血回輸為無輸血肺移植創(chuàng)造了條件[25]。為保證肺移植術的成功，還需要心肺循環(huán)支持等輔助措施的應用，以及正確處理外部設施引起的出凝血異常。

3 肺移植術后血液管理 對于肺移植術后仍繼續(xù)ECMO支持治療的患者，為避免血栓形成，患者術后APTT應保持在50s～60s之間[19]。術后需密切監(jiān)測出血并發(fā)癥、移植物失功，必要時引入ECMO輔助循環(huán)[22]；及時處理過客淋巴細胞綜合征(passenger lymphocyte syndrome,PLS)、支氣管鏡檢損傷。輸注異體血液制品時，需避免過度使用帶來急性肺損傷和輸血相關性循環(huán)超負荷的不利影響。2020年英國輻照血液使用指南中提出，實體器官移植后的患者無需使用輻照血（采用阿侖單抗預處理的患者除外），應持續(xù)監(jiān)控新的臨床應用的化療和免疫治療藥物的影響[26]。

3.1 術后ECMO輔助治療凝血管理：肺移植術后常常由于PGD、感染、急性排斥反應等原因引起急性呼吸衰竭，其中PGD是最常見的誘發(fā)因素。對于胸部X線檢查表現(xiàn)為彌漫性、滲出性肺泡浸潤3級PGD患者，如常規(guī)保護性通氣治療無效，應及時引入ECMO支持治療，控制呼吸衰竭引起的低氧血癥和高碳酸血癥，機械通氣造成的損傷和炎癥反應，幫助移植肺組織的恢復。同時監(jiān)測患者中心靜脈壓和液體出入量，維持液體負平衡[27]。ECMO轉流后，肝素的應用、凝血系統(tǒng)的激活、血小板和凝血因子的消耗，也會造成患者體內出血傾向，因此應密切監(jiān)測ACT值，維持管路中抗凝狀態(tài)以及預防患者創(chuàng)面滲血。體外生命支持組織（extracorporeal life support organization,ELSO）在成人呼吸衰竭治療指南中建議，每1小時檢測一次ACT，使之維持在正常值的1.5倍，即180～220s，必要時增加床旁檢測頻率，以便快速調整肝素劑量。各研究機構對于ECMO運轉期間抗凝策略不盡相同，YEO等人[28]一項包括71個病例的研究表明，ACT140～160s，與ACT180～220s分組相比，插管部位出血率從71%下降到20%，無血栓事件發(fā)生。較低ACT更有利于降低患者出血并發(fā)癥和異體輸血量。ATⅢ水平應保持在正常范圍的80%～120%，如過低可通過給予新鮮冰凍血漿、冷沉淀或重組ATⅢ糾正治療，改善抗凝效果。對于罕見的肝素誘導血小板減少癥，應改用直接凝血酶抑制劑代替[29]。ACT檢測時還應考慮凝血因子、血小板減少、感染和體溫對檢測結果的影響。術后短期應用ECMO期間可采用高流量、低肝素鈉或無肝素鈉抗凝，減少出血風險；術后如ECMO的應用超過3 d，會加劇血液中紅細胞、血小板、纖維蛋白原和凝血因子的損失，此時應維持常規(guī)肝素鈉抗凝，防止血栓形成，根據患者具體情況補充相應的血液制品。

3.2 監(jiān)測術后并發(fā)癥：肺移植后出血是凝血功能障礙及貧血的主要原因，應密切監(jiān)測患者胸腔引流量及液體顏色，檢查凝血功能。如術后引流較多，凝血功能異常，則應考慮輸注紅細胞、血小板、血漿、冷沉淀等，糾正貧血和凝血異常，穩(wěn)定內環(huán)境。當存在活動性出血，引流量無法減少時，根據二次開胸指征，開胸探查止血，避免處理不及時所致失血增多。除手術方式之外，選擇合理的藥物也是控制出血和輸血的重要措施。有針對性地使用氨甲環(huán)酸、凝血因子等抗纖溶藥物進行干預治療，減少纖溶、失血和血小板輸注需求[30]。2017年，歐洲胸心外科協(xié)會（EACTS）和胸心麻醉學協(xié)會（EACTA）血液管理指南推薦[31]，使用氨甲環(huán)酸，減少術后出血、輸血、因出血二次手術的風險，給予出血患者100 mg/kg氨甲環(huán)酸可顯著降低血液損失和紅細胞輸注。凝血酶原復合物包括Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子，可用于治療凝血因子缺乏引起的出血，降低輸血量。臨床輸血中可使用少白細胞紅細胞懸液，減少由于輸血引起的感染，控制術后感染并發(fā)癥。2017年歐洲麻醉協(xié)會創(chuàng)傷后出血和凝血障礙的指南建議[32]，縮短發(fā)生創(chuàng)傷與控制出血之間的時間間隔，創(chuàng)傷后3 h內給予靜脈注射氨甲環(huán)酸，首次滴注1 g不少于10 min，隨后緩慢滴注1 g不短于8 h，可有效降低出血量和輸血量。

由于雙肺移植時間長，持續(xù)性出血導致術后Hb降低，常常需要輸血治療。由于輸血可能導致術后產生DSA，持續(xù)高水平的DSA觸發(fā)急性排斥反應，降低存活率。STEPHON等人[34]研究發(fā)現(xiàn)，術中和術后24 h內無輸血且未輸注重組活化凝血因子Ⅶ的肺移植患者1年和5年生存率分別為93.4%、78.7%，輸注紅細胞且未輸注重組活化凝血因子Ⅶ的患者生存率分別為87.6%、63.2%，研究表明，輸血會顯著降低術后短期和長期生存率。ISLAM等人[33]分析了333例肺移植患者預后情況，其中1/4的患者術后產生新生供者特異性抗體（de novo DSA，dnDSA），這些患者1年、3年和5年存活率分別為79%、63%、50%，與無dnDSA的患者的生存率85%、80%、70%相比明顯降低。研究還發(fā)現(xiàn)種族、HLADQ不匹配、術后輸注血小板和肺分配評分＞60與dnDSA相關，持續(xù)性dnDSA陽性的受者出現(xiàn)急性排斥反應和移植物失功的風險更高、預后較差。SCHMITZER等人[34]分析了73例肺移植受者dnDSA預后情況，DSA陽性患者一年期生存率83%，DSA陰性患者94%。此外，較長的機械通氣時間和ICU停留時間意味著輸血風險增加，輸血會觸發(fā)免疫反應。因此，選擇輸血治療時應謹慎評估，除血紅蛋白水平外，還應根據患者臨床癥狀、體征、對貧血耐受程度，制定個體化的治療策略，最大限度避免不必要的輸血。

對于因ABO和Rh血型不相合，引發(fā)受者溶血的PLS的患者[36]，應在術后三個月內定期檢測Hb和直接抗球蛋白試驗（direct antiglobulin test, DAT），識別免疫性溶血和貧血。圍手術期發(fā)生PLS后，遵循相容性輸血原則進行輸血治療或采用血漿置換進行治療[37]。

纖維支氣管鏡是術后檢查和診斷支氣管炎、氣道吻合口開裂、氣道狹窄等等氣道并發(fā)癥的輔助手段，經支氣管鏡進行活檢、治療支氣管并發(fā)癥時應仔細操作，避免黏膜撕裂引起大量出血。

4 小結 肺移植術難度高、風險大，大多數(shù)患者圍術期均需輸注血液制品，且隨著肺移植手術和術后管理水平的提高，雙肺移植逐漸成為終末期肺病行肺移植術治療的首選術式，由于手術創(chuàng)面更大，輸血風險較單肺移植顯著增加。輸血是保障肺移植患者圍術期安全的重要治療方式，但輸血也可能引起多種不良反應[38-40]，如輸血相關循環(huán)超負荷（TACO）、原發(fā)性移植物失功（PGD）、輸血相關性急性肺損傷等，從而導致住院時間延長并增加肺移植術后死亡率。因此，在保障患者圍術期安全的前提下，建立外科、護理、麻醉、檢驗、輸血等多學科血液管理模式，優(yōu)化需要輸血患者的治療過程，改善患者預后。本文通過文獻的總結，為肺移植患者血液管理提供借鑒。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突