紅細(xì)胞分布寬度在臨床疾病診療中的研究進(jìn)展

邵從軍

紅細(xì)胞是最常見的血細(xì)胞類型，其最主要的作用是通過循環(huán)系統(tǒng)將氧氣從肺部運輸?shù)街車M織。哺乳動物的成熟紅細(xì)胞沒有細(xì)胞核，呈典型圓盤狀，中央扁平色淡，并伴有啞鈴形橫截面和圓環(huán)形邊緣。不同脊椎動物之間的紅細(xì)胞體積變化較大。人類紅細(xì)胞直徑6～8 μm，厚度為2 μm，體積通常為80～100 fL。在特殊環(huán)境下，紅細(xì)胞的體積會增大或減小。在某些疾病的發(fā)生過程中，紅細(xì)胞大小發(fā)生改變，體積可膨脹至150 fL的球形（即大紅細(xì)胞），也可縮小至60 fL，甚至更?。葱〖t細(xì)胞）。紅細(xì)胞體積的異質(zhì)性被認(rèn)為是紅細(xì)胞大小不均，用紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）表示，通過一個簡單的方程被傳統(tǒng)量化，其計算公式為紅細(xì)胞體積的標(biāo)準(zhǔn)差（SD）除以平均紅細(xì)胞體積（MCV）再乘以100%。近年來，在心血管疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、腫瘤等相關(guān)疾病中，RDW常作為反映疾病活動程度及預(yù)后的有效指標(biāo)，RDW和疾病間的關(guān)系受到越來越多的重視。

1 RDW與心血管疾病 心血管疾病的發(fā)病率、死亡率隨著人口老齡化的發(fā)展呈現(xiàn)日益增長的趨勢，嚴(yán)重影響人類生活、威脅人類健康，但其發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸的影響因素至今尚未明確，仍在不斷的研究與探討中。心血管疾病的發(fā)病與炎癥相關(guān)，慢性炎癥可干擾紅細(xì)胞的生成與代謝，導(dǎo)致紅細(xì)胞形態(tài)大小不等、異質(zhì)性升高，且氧化應(yīng)激、組織缺氧等障礙會進(jìn)一步影響紅細(xì)胞合成和代謝。近年來，在許多心血管疾病中，RDW多被作為患者不良狀況的預(yù)測性生物標(biāo)志物。

1.1 RDW和心肌梗死及冠狀動脈疾?。篧EI等[1]通過對2 078例疑似急性心肌梗死的胸痛患者（hs-cTnT＞14.0 ng/L）進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)RDW升高與潛在急性心肌梗死胸痛患者心肌損傷風(fēng)險增高有明顯的相關(guān)性，且RDW與超敏肌鈣蛋白T亞單位（hs-cTnT）相關(guān)，依據(jù)RDW值對患者進(jìn)行分組，運用受體工作特性曲線（ROC）進(jìn)行分析評估，提示RDW可預(yù)測心肌損傷，且RDW具有較高的敏感性、特異性和陽性預(yù)測值。另有報道，RDW和GRACE風(fēng)險評分在預(yù)測原發(fā)性經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者長期主要心臟不良事件（Mace）中廣泛應(yīng)用。對RDW水平和GRACE評分綜合分析，發(fā)現(xiàn)RDW可能是STEMI患者行PCI術(shù)后判斷心肌梗死和心臟死亡有價值的指標(biāo)和獨立預(yù)測因子[2]。Kaplan-Meier分析顯示，RDW高（＞13.25%）和GRACE評分高（＞119.5）的患者心臟死亡風(fēng)險最高（Log-Rankχ2=24.684，P＜0.001）。逯春鵬等[3]通過研究315例急性ST端抬高型心肌梗死（STEMI）患者RDW水平及其對臨床長期預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)RDW對STEMI的長期預(yù)后具有預(yù)測價值。其中高RDW組住院期間和隨訪3年時主要不良心血管事件發(fā)生率和病死率均高于低RDW組。

在回顧性研究中，趙凱等[4]分析了679例冠心病心絞痛患者行PCI術(shù)前、術(shù)后的RDW及其它實驗室檢測指標(biāo)對發(fā)生對比劑腎?。–IN）的影響，Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，RDW水平是PCI術(shù)后發(fā)生CIN的影響因素，可作為該類患者發(fā)生CIN風(fēng)險的有效指標(biāo)。KURTUL等[5]調(diào)查研究了251例安裝支架且接受過冠狀動脈造影術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)有支架內(nèi)再狹窄患者的RDW水平顯著高于沒有出現(xiàn)再狹窄的患者。在多變量分析中，RDW水平升高（＞13.75%）與支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險獨立相關(guān)。因此，RDW值可作為患者支架安裝后是否出現(xiàn)再狹窄風(fēng)險的監(jiān)測指標(biāo)。

1.2 RDW與冠狀動脈擴(kuò)張：KESER等[6]調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，患有1型（彌漫性血管擴(kuò)張2～3支）冠狀動脈擴(kuò)張（CAE）患者的RDW值明顯高于其他型CAE。國內(nèi)亦有學(xué)者研究表明[7]，高RDW值與CAE的嚴(yán)重程度相關(guān)，RDW值可以作為評估CAE疾病嚴(yán)重程度的有效指標(biāo)。研究結(jié)果還顯示RDW為CAE病變的獨立危險因素之一，因此認(rèn)為RDW與CAE病變程度顯著相關(guān)。

1.3 RDW與心房顫動：心房顫動（簡稱房顫）是最常見的持續(xù)性心律失常。相關(guān)研究表明，房顫除了與冠心病、高血壓病和心力衰竭等疾病密切相關(guān)，還與RDW值獨立相關(guān)。LI等[8]通過對我國天津地區(qū)106 998例受試者進(jìn)行RDW與房顫的關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)心房顫動患病風(fēng)險值ORs（odds ratios，95%置信區(qū)間）在RDW增加的三分位數(shù)間分別為1.00、1.08（0.69, 1.67）和2.65 （1.75, 4.07）（P＜0.000 1），顯示RDW值與房顫具有相關(guān)性。JURIN等[9]將579例房顫患者分為陣發(fā)性或持續(xù)性房顫（非永久性房顫）和長期或永久性房顫（永久性房顫）兩組，隨訪21個月。在409例非永久性房顫患者中，左心房（LA）直徑增加，RDW增加與病情進(jìn)展有顯著的獨立相關(guān)性，提示RDW與LA大小均與房顫的進(jìn)展獨立相關(guān)。

1.4 RDW與動脈粥樣化疾?。簞用}粥樣硬化疾病是由于脂質(zhì)和復(fù)合糖類在血管壁上沉積、出血及血栓形成，進(jìn)而纖維組織增生及鈣質(zhì)沉著，形成斑塊堆積，導(dǎo)致血管僵硬和狹窄，產(chǎn)生動脈閉塞，嚴(yán)重時甚至出現(xiàn)完全閉塞。趙巖等[10]對200例急性腦梗死（acute ischemic stroke, AIS） 患者RDW水平與頸動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性和狹窄程度的關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)RDW水平在不穩(wěn)定斑塊組中明顯高于穩(wěn)定斑塊組，且中重度狹窄組高于輕度狹窄組，差異具統(tǒng)計學(xué)意義。RDW可以作為一個獨立危險因素應(yīng)用于AIS患者頸動脈斑塊穩(wěn)定性的判定。ROC曲線分析顯示，RDW診斷AIS患者頸動脈不穩(wěn)定斑塊的AUC為0.755，診斷頸動脈中重度狹窄的AUC為0.713，提示RDW有望成為評估頸動脈斑塊穩(wěn)定性的診斷指標(biāo)。

1.5 RDW與靜脈血栓栓塞：靜脈血栓栓塞癥（VTE）為癌癥患者的主要并發(fā)癥，發(fā)生率為4%～20%，并且是導(dǎo)致死亡的主要原因。REZENDE等[11]人將RDW值與靜脈血栓發(fā)生的風(fēng)險做了相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)在調(diào)整年齡、性別、惡性腫瘤和復(fù)發(fā)病變后，RDW值和靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險間呈現(xiàn)劑量-反應(yīng)效應(yīng)的關(guān)系，即RDW值越高，靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險越大。張志忠等[12]報道了相似的觀點，他們認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用RDW和平均血小板體積（MPV）可早期評估靜脈血栓癥的發(fā)生。沈亞迪等[13]將RDW與血小板計數(shù)的比值（RPR）用于早期診斷下肢深靜脈血栓形成（DVT）的臨床研究，發(fā)現(xiàn)觀察組患者RPR水平顯著高于對照組。ROC曲線分析顯示，以0.065 7為截點值，RPR診斷DVT的敏感性為83.67%，特異性為69.81%，AUC為0.864，顯示RPR對DVT患者的病情程度具有較好的預(yù)測價值。

2 RDW與腎臟疾病 在慢性腎病（CKD）進(jìn)展中缺乏促紅細(xì)胞生成素，加上氧化應(yīng)激、細(xì)胞內(nèi)皮功能障礙等因素，這些都會導(dǎo)致RDW的異常，因而腎臟疾病患者易于發(fā)生貧血。研究表明，較高的RDW可以預(yù)測各種疾病的死亡率，包括慢性腎?。–KD）。YONEMOTO[14]研究了RDW與非透析依賴CKD（NDD-CKD）患者腎臟預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)RDW升高與NDD-CKD患者較差的腎臟預(yù)后是獨立相關(guān)的。多變量Cox回歸分析顯示，RDW較高的患者發(fā)生腎臟疾病不良結(jié)局的風(fēng)險高于RDW較低的患者，故RDW可作為CKD進(jìn)展的另一種預(yù)后指標(biāo)。SOLAK[15]報道了RDW值升高和腎小球濾過率間呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)。更有趣的是，在調(diào)整吸煙狀況、糖尿病、甲狀旁腺素、白蛋白和CRP后的逐步線性回歸分析中，評估內(nèi)皮依賴性血管數(shù)值發(fā)現(xiàn)RDW水平是內(nèi)皮功能障礙的獨立預(yù)測因子，因此RDW可以作為預(yù)測慢性腎臟疾病進(jìn)展的指標(biāo)。

3 RDW與肝臟疾病 RDW值不僅與心血管疾病和腎臟疾病有關(guān)，還與肝臟疾病密切相關(guān)。感染乙型肝炎病毒（HBV）時，機(jī)體對HBV產(chǎn)生免疫應(yīng)答，釋放炎癥介質(zhì)，影響紅細(xì)胞生成、發(fā)育。發(fā)生肝臟疾病時，大量肝細(xì)胞壞死，導(dǎo)致肝臟儲備維生素B12、葉酸、鐵的功能下降，紅細(xì)胞生成障礙。同時產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激增加、紅細(xì)胞碎片化、促紅細(xì)胞生成素功能障礙，影響紅細(xì)胞成熟。以上機(jī)制均是導(dǎo)致RDW異常的原因。

通過對RDW水平動態(tài)監(jiān)測，將肝硬化與慢性乙型肝炎患者和不活躍的HBV攜帶者進(jìn)行區(qū)分[16]。對288例慢性乙型肝炎（CHB）患者、100例慢性乙型肝炎e抗原（HBeAg）陰性患者（非活動攜帶者）、92例慢性乙型肝炎HBeAg陽性患者（免疫耐受）、272例HBV相關(guān)性肝硬化患者進(jìn)行RDW檢測發(fā)現(xiàn)，相對于健康對照組，肝硬化患者RDW明顯升高。此外，HBeAg陽性CHB患者的RDW高于HBeAg陰性CHB患者。HBeAg陽性患者在抗病毒治療后進(jìn)行HBeAg血清轉(zhuǎn)化，RDW降低。肝硬化患者RDW與總膽紅素、Child-Pugh評分呈正相關(guān)，與白蛋白水平呈負(fù)相關(guān)[16]。

秦嬌等[17]通過對245例乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者的臨床癥狀及血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血象、HBV-DNA等檢驗指標(biāo)進(jìn)行單因素分析和二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，HBV-ACLF患者生存組的RDW明顯低于死亡組。多變量分析中，RDW是HBV-ACLF患者短期死亡的獨立危險因素，因此RDW可作為HBV-ACLF患者短期死亡的獨立預(yù)測因子。

4 RDW與慢性阻塞性肺病 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種長期以氣流阻塞為特征的慢性支氣管炎和（或）肺氣腫，主要由吸煙、空氣污染和職業(yè)性暴露于工作場所的粉塵、化學(xué)物質(zhì)及煙霧所致?；加蠧OPD的病人具有較高的進(jìn)展為社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的風(fēng)險。近年來，有學(xué)者將RDW與COPD聯(lián)系起來。COPD患者體內(nèi)的炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)促紅細(xì)胞生成素功能障礙，影響紅細(xì)胞成熟，導(dǎo)致RDW異常。YANG等[18]人研究發(fā)現(xiàn)，COPD合并肺動脈高壓（pulmonary Hypertension，PH）時，RDW水平較無PH患者升高，分別為15.10%±1.72%和13.70%±1.03%（P＜0.001）。RDW與BNP、肺動脈（PA）收縮壓、升主動脈比值（PA∶A） 均呈正相關(guān)。RDW預(yù)測PH的AUC為14.65，敏感性為69.2%，特異性為82.8%。OZGUL等[19]回顧性研究了175例COPD的患者及210例健康人，發(fā)現(xiàn)COPD組RDW值明顯高于對照組。COPD患者的RDW水平與CRP水平、右室功能障礙（RVD） 、心血管疾病風(fēng)險（CVD）呈正相關(guān)，與白蛋白水平呈負(fù)相關(guān)。多變量Logistic回歸分析表明，COPD患者RDW水平與CVD和RVD獨立相關(guān)。并且在健康人群中，RDW與吸煙年限顯著相關(guān)。以上均說明RDW值與COPD及其并發(fā)癥存在直接關(guān)聯(lián)。RDW的檢測可以對COPD及其并發(fā)癥進(jìn)行預(yù)測。

5 RDW和糖尿病 糖尿病屬于代謝性疾病，其發(fā)生是一個慢性炎癥的過程。在其疾病的進(jìn)展過程中產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，減弱紅細(xì)胞生成素的活性，抑制紅細(xì)胞成熟，致使無效紅細(xì)胞生成，從而使不成熟紅細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致紅細(xì)胞大小異常，從而引起RDW異常。

近年來，有研究報道RDW與糖尿病及其并發(fā)癥之間存在關(guān)聯(lián)。其中，糖尿病合并冠心病患者的血糖水平高于糖尿病組和對照組，且所有糖尿病患者的RDW水平與其血糖水平呈正相關(guān)。孫潔靜等[20]指出RDW在糖尿病及其合并冠心病的患者中明顯升高，可作為糖尿病病情嚴(yán)重程度和發(fā)生大血管并發(fā)癥的判定指標(biāo)。此外，RDW可作為預(yù)測糖尿病合并慢性心血管危險因素時全因死亡率和心血管并發(fā)癥的指標(biāo)[21]。MALANDRINO[22]指出，與最低四分位的個體相比，最高四分位的受試者更容易患至少一個糖尿病并發(fā)癥。同時他預(yù)測在排除其他影響因素的情況下，RDW水平每增加1%，存在至少一個糖尿病并發(fā)癥的機(jī)率增加21%。

6 RDW和癌癥 腫瘤患者機(jī)體存在慢性炎癥，且營養(yǎng)狀況差，其微環(huán)境中的炎癥因子可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲、血管生成，并最終轉(zhuǎn)移。機(jī)體內(nèi)炎癥可通過干擾紅細(xì)胞膜導(dǎo)致紅細(xì)胞的成熟障礙，誘導(dǎo)RDW異常。另外，腫瘤患者體內(nèi)氧化應(yīng)激增加，此狀態(tài)可以降低紅細(xì)胞存活率而使RDW增高。

在回顧性病例研究中，RIEDL[23]研究表明不同癌癥患者的RDW值有顯著差異，直腸癌和胃癌患者的RDW水平最高。同時，他還指出有轉(zhuǎn)移實體瘤比局部實體瘤的患者具有較高的RDW水平。由此可見，RDW值與惡性腫瘤之間有顯著聯(lián)系。SHI等[24]回顧性分析211例中國結(jié)直腸癌患者和103例健康對照者中RDW與結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）臨床參數(shù)的關(guān)系。在結(jié)直腸癌患者中，RDW明顯升高，且與結(jié)直腸癌的腫瘤位置、組織學(xué)類型、T狀態(tài)（而非N或M狀態(tài)）和臨床分期顯著相關(guān)。RDW診斷CRC的敏感性為53.1%，特異性為77.7%。將RDW與CEA、CA199水平聯(lián)合應(yīng)用，可提高診斷準(zhǔn)確性。另外，研究發(fā)現(xiàn)RDW可視為腫瘤患者預(yù)后不良的潛在預(yù)測因素。YAO等[25]回顧性研究了825例乳腺癌患者，通過分析RDW與乳腺癌患者長期預(yù)后的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，與低RDW組相比，高RDW組腫瘤較大（腫瘤大小＞2 cm的發(fā)生率分別為60.7%和44.8%，P=0.013）。高RDW組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于低RDW組（62.1%和45.8%，P=0.000）。另外，RDW與腫瘤分期呈正相關(guān)。Kaplan-Meier分析表明RDW升高與無病生存期（DFS）和總生存期（OS）呈正相關(guān)，高RDW水平乳腺癌患者與較差的OS和DFS有關(guān)。通過以上研究發(fā)現(xiàn)，RDW值與腫瘤的類型、大小、組織學(xué)類型、分期、臨床分型等存在相關(guān)性。

7 展望 RDW值是目前臨床上廣泛應(yīng)用的檢驗指標(biāo)，是血常規(guī)檢查中的一項。此項指標(biāo)檢測具有簡單易行、費用少、方便獲取、可廣泛開展等優(yōu)點，因此在臨床上具有很強(qiáng)的實用性。RDW值常被用于貧血的鑒別診斷，而近年來越來越多的證據(jù)表明RDW值與多種人類疾病及其并發(fā)癥有關(guān)，更為重要的是與一般人群的總體死亡率相關(guān)。研究人員已普遍意識到，RDW僅局限于早期排查貧血的傳統(tǒng)應(yīng)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，而更應(yīng)該拓展RDW的臨床應(yīng)用范圍。RDW的增加反映了紅細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的變化，包括紅細(xì)胞生成障礙、異常紅細(xì)胞代謝和生存，這可能是由于體內(nèi)各種各樣的異常情況導(dǎo)致，包括端粒長度縮短、氧化應(yīng)激、炎癥、紅細(xì)胞破碎、營養(yǎng)狀況不良、高血壓、血脂異常和促紅細(xì)胞生成素異常等[26]。因此， RDW可反映一般健康狀況、亞臨床和臨床疾病的狀態(tài)，為預(yù)測各種常見急慢性疾病患者的預(yù)后提供有價值的信息。

綜上所述，目前的研究認(rèn)為RDW與臨床多種疾病密切相關(guān)，但出現(xiàn)此種變化的機(jī)制尚不明確，貧血狀態(tài)必然會對疾病產(chǎn)生不可否認(rèn)的影響，炎癥反應(yīng)學(xué)說也多次被提出，只有進(jìn)一步明確其內(nèi)在機(jī)制才可能更好地指導(dǎo)臨床工作。若RDW作為臨床常見病、多發(fā)病的預(yù)后監(jiān)測指標(biāo)，無疑可以為臨床工作提供更加簡易的監(jiān)測方式。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突