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    體外診斷試劑臨床試驗質(zhì)量管理對策探討

    2021-12-02 21:22:45石映梅何晨婕林彩霞黃燕肖萍
    今日健康 2021年11期
    關(guān)鍵詞:知情臨床試驗管理員

    石映梅何晨婕林彩霞黃燕肖萍*

    (柳州市婦幼保健院1,廣西 柳州,545001)

    (廣西科技大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院、兒童醫(yī)院2,廣西 柳州,545001)

    隨著我國審評審批制度的改革創(chuàng)新,臨床試驗機構(gòu)由資格認(rèn)定改為備案管理[1],近兩年,越來越多新完成備案的臨床試驗機構(gòu)開展體外診斷試劑臨床試驗。體外診斷試劑臨床試驗的定義為在相應(yīng)的臨床環(huán)境中(如醫(yī)療機構(gòu)中),對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統(tǒng)性研究。根據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理總局局2014年第5號令《體外診斷試劑注冊管理辦法》第一類體外診斷試劑實行備案管理,第二、三類的體外診斷試劑開展臨床試驗后進行注冊管理[2]。而隨著我國藥物臨床試驗管理體系的不斷完善,監(jiān)管愈益嚴(yán)格,按照醫(yī)療器械臨床試驗管理的體外診斷試劑管理也要求越來越嚴(yán)格,國家藥品監(jiān)督管理部門的檢查、申辦者的監(jiān)查、醫(yī)療機構(gòu)的質(zhì)量管理三大方面,是臨床試驗監(jiān)管的主要措施。申辦者對體外診斷試劑臨床試驗的注冊資料承擔(dān)全部法律責(zé)任,臨床試驗機構(gòu)承擔(dān)監(jiān)督管理責(zé)任,因此臨床試驗機構(gòu)通過加強對體外診斷試劑臨床試驗質(zhì)量管理,規(guī)范臨床試驗的實施,對于保障臨床試驗的質(zhì)量具有重大意義。本文以NMPA近年來對體外診斷臨床試驗監(jiān)督抽檢公告中容易出現(xiàn)的問題與臨床試驗機構(gòu)質(zhì)量管理的主要措施為前提,探討體外診斷試劑臨床試驗質(zhì)量管理的主要環(huán)節(jié)。

    1.科學(xué)合理的試驗方案

    質(zhì)量根源在于方案的設(shè)計,嚴(yán)格參照《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》,結(jié)合體外診斷試劑的品種參考相應(yīng)的注冊技術(shù)指導(dǎo)原則或技術(shù)指南,根據(jù)診斷試劑的不同類別、方法原理以及預(yù)期用途,選擇恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計方法和對照組,可選擇已上市的產(chǎn)品或診斷該種疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”作為對照研究,考慮待考核試劑在檢驗方法、檢測目的、樣本類型、陽性判斷值等方面與對照試劑之間的可比性[3]。制定風(fēng)險控制措施,減少偏倚。

    2.知情同意

    體外診斷試劑的特殊性,導(dǎo)致開展臨床試驗是否可豁免知情同意一直是行業(yè)內(nèi)較具爭議的問題,部分醫(yī)療機構(gòu)在院內(nèi)實行“泛知情”,如在化驗單中告知患者是否愿意“將剩余樣本用于科學(xué)研究”,或是建立生物樣本庫。目前有兩種可申請豁免知情的條件:客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風(fēng)險兩種情況,可提交豁免知情同意申請值倫理委員會審查同意[4]。隨著醫(yī)療機構(gòu)信息管理系統(tǒng)的不斷完善,HIS系統(tǒng)中均記錄有患者的基本信息,如身份信息與聯(lián)系方式等,如果為前瞻性試驗,均能實現(xiàn)去獲得受試者知情同意;目前較多的體外診斷試劑試驗常用的豁免理由為“使用剩余樣本對臨床試驗沒有風(fēng)險”,但如果一些試驗使用臨床剩余血液樣本,檢測結(jié)果涉及到遺傳性相關(guān)疾病,其檢測結(jié)果若為陽性,不告知受試者,倫理委員會考慮為間接影響患者安全,不符合“最大程度獲益”的倫理原則。在滿足條件的情況下,申請使用剩余樣本豁免知情,能減少患者抽血次數(shù),減少患者標(biāo)本的浪費,也節(jié)約了人力與時間成本,有利于診斷試劑上市后盡早使人類受益。因此是否允許豁免知情,臨床試驗機構(gòu)應(yīng)結(jié)合試劑本身特點出發(fā),確保受試者的權(quán)益與安全。

    3.臨床試驗啟動會的召開

    試劑臨床試驗涉及到儀器、試劑的操作,而試驗操作直接影響到試驗的成功與否,在預(yù)實驗前組織研究團隊進行培訓(xùn),臨床試驗機構(gòu)進行臨床試驗知識及機構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的培訓(xùn),申辦者對試驗方案進行培訓(xùn)二者相結(jié)合,提高研究人員對試驗操作的規(guī)范性。培訓(xùn)會上,研究者與申辦者探討方案的可操作性,提前設(shè)想試驗的困難與進程,更好的把握臨床試驗進度。培訓(xùn)后,對研究者的GCP知識及試驗方案的掌握情況進行答題考核,通過后方能開展試驗。

    4.樣本的規(guī)范化管理

    樣本是臨床試驗的基礎(chǔ),也是容易忽視的問題,根據(jù)2016-2018年NMPA發(fā)布的體外診斷試劑監(jiān)督抽查情況的公告中,檢查22家臨床試驗機構(gòu)開展的11種體外診斷試劑臨床試驗項目中發(fā)現(xiàn)了40個主要問題:其中有22個與樣本相關(guān)問題,占比為55%[5],占比較高。采用臨床試驗機構(gòu)的樣本,第一是確保樣本信息包括樣本類型、樣本基本信息、樣本編號、臨床診斷信息等能夠溯源。第二個是盡可能采樣前瞻性樣本,若為回顧性樣本需考慮樣本的留存方式、保存是否滿足條件,所有試驗用樣本溫度監(jiān)控設(shè)備采用經(jīng)校準(zhǔn)合格的24小時溫度監(jiān)測儀,并具備超溫報警功能,存放樣本的冰箱需定期進行校準(zhǔn)。第三是樣本的操作步驟與試驗方案、試劑說明書相一致。

    5.試驗用體外診斷試劑的規(guī)范管理

    專業(yè)科室的試劑管理員由于日常工作任務(wù)重、GCP意識不強,對于試劑的管理容易疏忽。臨床試驗機構(gòu)辦公室及科室分別設(shè)置試劑管理員,機構(gòu)辦器械負(fù)責(zé)與申辦者對接試劑的運送與接收,確認(rèn)試劑有合格的檢驗報告、冷鏈運輸?shù)臏囟确弦?、試劑名稱、生產(chǎn)廠家、批號及數(shù)量與交接單一致,并在有效期范圍內(nèi)[6],機構(gòu)辦器械管理員接收后交接至科室試劑管理員,由科室管理員貯存于帶鎖專用的貯存柜或冰箱中[7],填寫試劑入庫記錄,每天監(jiān)測溫度,使用經(jīng)校準(zhǔn)合格的24小時溫度監(jiān)測儀,使用當(dāng)天由操作人員到試劑管理員處領(lǐng)取試劑,使用后的試劑由檢測人員按照醫(yī)療廢物進行處理,剩余未使用的試劑由機構(gòu)與科室試劑管理員雙重核對后退回至申辦方。

    6.臨床試驗機構(gòu)的二級質(zhì)量控制

    本院對體外診斷試劑實行二級質(zhì)控管理,每個項目授權(quán)一名機構(gòu)辦人員、一名科室人員負(fù)責(zé)質(zhì)控,質(zhì)控員要求具備一定的質(zhì)控經(jīng)驗,接受過試驗方案培訓(xùn),具備GCP培訓(xùn)證書,且獨立于該臨床試驗項目。根據(jù)機構(gòu)制定的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,每個項目分為前、中、后三次質(zhì)控,分別為預(yù)實驗期、試驗中期及結(jié)題質(zhì)控,根據(jù)試驗的難度及風(fēng)險系數(shù)、存在的問題可增加質(zhì)控頻次,本機構(gòu)要求所有臨床試驗均進行預(yù)實驗,預(yù)試驗的目的主要是讓研究者熟悉臨床試驗待考核試劑的實操和性能,從而控制試驗誤差,質(zhì)控員在預(yù)實驗時參與進來,能早發(fā)現(xiàn)問題;期中質(zhì)控一般為檢查入選一半樣本左右,這時檢查人員的分工與授權(quán)表是否一致,試驗樣本、試劑及儀器的使用是否有完整記錄,試驗結(jié)果數(shù)據(jù)是否均已完整記錄且可溯源等;項目結(jié)題前進行整套試驗資料的質(zhì)控,經(jīng)質(zhì)控合格后方案申請關(guān)閉中心。質(zhì)控發(fā)現(xiàn)的問題提交給相關(guān)人員在一定期限內(nèi)進行整改,整改后的質(zhì)控報告經(jīng)主要研究者審核,質(zhì)控員再對整改措施進行核實,最后形成質(zhì)控報告。還要建立長效循環(huán)機制,對存在的問題進行總結(jié),及時修改質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,同時在下一個項目啟動會時進行培訓(xùn),避免出現(xiàn)重復(fù)錯誤。

    7.討論

    體外診斷試劑臨床試驗的質(zhì)量直接關(guān)系到試劑在臨床使用過程中的安全性和有效性,相較于藥物和醫(yī)療器械臨床試驗,體外診斷試劑臨床試驗起步較晚,體系不夠完善,整個臨床試驗操作流程相對簡單,容易疏忽大意,但試劑是臨床診斷、檢測的重要手段,如何做好體外診斷試劑質(zhì)量管理尤為重要,筆者認(rèn)為一方面注重試驗的科學(xué)性,方案設(shè)計時學(xué)習(xí)《體外診斷試劑臨床試驗法規(guī)》及相關(guān)指導(dǎo)原則,參考最新的文獻,結(jié)合各個主要研究者的意見,保證具有可操作性;另一方面加強試驗的倫理性,體外診斷試劑雖然不直接用于人體內(nèi),但受試者仍舊有知情權(quán)和選擇權(quán),是否能豁免知情,每家機構(gòu)各有不同,這點需要臨床試驗機構(gòu)與倫理多加把控,確保臨床試驗的權(quán)益與安全得到保護;同時,研究者、臨床試驗機構(gòu)及申辦方三者要加強對于GCP的認(rèn)識與理解,如臨床試驗機構(gòu)之間互相學(xué)習(xí)探討體外診斷試劑臨床試驗的管理模式;研究者加強GCP知識與臨床試驗技能的培訓(xùn),不斷積累經(jīng)驗,開展試驗應(yīng)以質(zhì)量為前提,不要同時承接過多的項目;申辦者提供有經(jīng)驗的監(jiān)查員監(jiān)查項目,制定完善的監(jiān)查計劃并嚴(yán)格執(zhí)行,只有在三方共同的努力下,臨床試驗的質(zhì)量才能得以最大的保障。

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