炎癥因子與糖尿病腎臟疾病的研究進(jìn)展

黎妞，馬東紅

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎臟病醫(yī)院一病區(qū)，河南 衛(wèi)輝 453100)

根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)的數(shù)據(jù)顯示，2017年全球糖尿病患者約4.5億，預(yù)計(jì)到2045年將達(dá)6.93億[1]。隨著糖尿病患病率逐年升高，糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD)已成為嚴(yán)重威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題。DKD占糖尿病患者的20%～40%，是導(dǎo)致終末期腎臟病和慢性腎臟病的主要原因，也是糖尿病致死率和致殘率居高不下的重要原因[2]。在我國(guó)，DKD是引起終末期腎臟病的第二大常見病因，僅次于腎小球疾病，而在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)，DKD是引起終末期腎臟病的首要病因[3]。然而，目前DKD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。炎癥學(xué)說認(rèn)為，糖尿病患者體內(nèi)持續(xù)的高糖環(huán)境可導(dǎo)致白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、生長(zhǎng)因子及黏附分子等相關(guān)炎癥因子大量釋放[4]。而不同的炎癥因子相互作用可引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，通過增加血管發(fā)生炎癥和纖維化，導(dǎo)致腎小球基膜增厚、腎小管間質(zhì)纖維化、尿蛋白排泄，進(jìn)而加速腎小球硬化，最終進(jìn)展至終末期腎臟病[5]，提示慢性炎癥可能是DKD發(fā)生和持續(xù)進(jìn)展的關(guān)鍵因素?，F(xiàn)就炎癥因子與DKD的研究進(jìn)展予以綜述。

1 IL與DKD

IL是由多種細(xì)胞分泌的可作用于體內(nèi)多種細(xì)胞的重要炎癥因子。IL分為抗炎細(xì)胞因子和促炎細(xì)胞因子，其中IL-1、IL-6和IL-18為促炎細(xì)胞因子，可增加細(xì)胞外基質(zhì)沉積，改變細(xì)胞通透性，促進(jìn)其他炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在DKD的炎癥反應(yīng)中起核心調(diào)節(jié)作用[6]。而IL-10作為參與炎癥反應(yīng)的抗炎細(xì)胞因子，可能成為DKD治療中具有重要臨床價(jià)值的新靶點(diǎn)。

1.1IL-1 IL-1由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等細(xì)胞分泌、合成，是參與局部和全身炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵炎癥介質(zhì)，具有廣泛的生物學(xué)活性，在炎癥反應(yīng)、造血過程及抗腫瘤中起重要作用。其中，IL-1α和IL-1β屬于典型的促炎細(xì)胞因子，而IL-1受體拮抗劑可有效拮抗IL-1α和IL-1β的促炎功能[7]。在DKD動(dòng)物模型腎組織中IL-1的表達(dá)水平升高，其可通過誘導(dǎo)黏附分子和趨化因子的表達(dá)，刺激系膜細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的生成[8]，還可通過刺激腎小球系膜細(xì)胞磷脂酶A2和前列腺素E2的釋放，增加腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，導(dǎo)致腎小球內(nèi)微循環(huán)異常[5]。此外，IL-1亦可通過誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF)-β1的表達(dá)，促進(jìn)系膜細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖，加速腎纖維化[9]。

1.2IL-6 IL-6主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞等細(xì)胞分泌，是參與炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)的多效性促炎細(xì)胞因子，在調(diào)節(jié)機(jī)體的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。長(zhǎng)期高血糖刺激可導(dǎo)致腎臟固有細(xì)胞和足細(xì)胞分泌IL-6[10]。IL-6通過影響足細(xì)胞和系膜細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)動(dòng)力學(xué)刺激系膜細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)系膜擴(kuò)張和基膜增厚，調(diào)節(jié)纖維連接蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性[11]。此外，IL-6還可促進(jìn)中性粒細(xì)胞在腎小管-間質(zhì)浸潤(rùn)，通過影響細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)態(tài)水平導(dǎo)致腎小球基膜增厚、腎小球和足細(xì)胞肥大以及尿蛋白排泄增多[5]。Suzuki等[12]研究發(fā)現(xiàn)，DKD患者腎小球系膜細(xì)胞、腎小管和間質(zhì)中的IL-6信使RNA均高表達(dá)，且IL-6信使RNA水平與腎小球系膜細(xì)胞增殖、腎小管萎縮以及間質(zhì)浸潤(rùn)程度均密切相關(guān)。另有研究顯示，DKD患者的血清IL-6水平高于非DKD患者，且血清IL-6水平與腎小球基膜增厚程度及尿蛋白排泄量均顯著相關(guān)[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腎組織中的IL-6信使RNA水平與尿蛋白排泄量呈正相關(guān)[14]。據(jù)報(bào)道，IL-6受體拮抗劑托西珠單抗可顯著減少糖尿病小鼠腎小球系膜基質(zhì)堆積和尿蛋白排泄[15]。提示IL-6參與DKD的炎癥反應(yīng)，可作為糖尿病腎損害進(jìn)展的指標(biāo)。

1.3IL-10 IL-10是由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞2和單核/巨噬細(xì)胞分泌的多效性細(xì)胞因子，具有典型的抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能，可以抑制炎癥反應(yīng)，在維持免疫穩(wěn)態(tài)和介導(dǎo)免疫性疾病中扮演重要角色[16]，同時(shí)也參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化，在腫瘤及血液系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用。IL-10主要通過抑制T細(xì)胞增殖、抗原呈遞以及促炎細(xì)胞因子(IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α)、粒細(xì)胞集落刺激因子、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、趨化因子等的釋放發(fā)揮抗炎作用[17]。據(jù)報(bào)道，IL-10分泌異常與肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征有關(guān)[18]。通過深入研究DKD與炎癥因子的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)IL-10亦參與機(jī)體復(fù)雜的慢性炎癥反應(yīng)，在腎臟中，IL-10主要由腎小球系膜細(xì)胞分泌，IL-10異常增加可導(dǎo)致腎小球和腎小管細(xì)胞肥大、腎小球基膜增厚、系膜細(xì)胞增殖，表現(xiàn)為不同程度的蛋白尿，最終導(dǎo)致腎衰竭[19]。有研究顯示，DKD患者血清IL-10活性與尿白蛋白/肌酐比值呈顯著正相關(guān)[20]，提示IL-10是DKD潛在的致病因素，其過表達(dá)可促進(jìn)DKD進(jìn)展，且與DKD患者的臨床預(yù)后及腎損害嚴(yán)重程度密切相關(guān)。因此，IL-10是參與DKD發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵炎癥因子，可能成為DKD抗炎策略的新型治療靶點(diǎn)。

1.4IL-18 IL-18是IL-1家族中強(qiáng)效的促炎細(xì)胞因子，來源于浸潤(rùn)的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和近端腎小管細(xì)胞。IL-18可誘導(dǎo)γ干擾素釋放和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，還可刺激TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子的產(chǎn)生，并增加黏附分子的表達(dá)[21]。DKD患者血清IL-18水平升高，提示IL-18參與腎臟微血管病變，且在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起核心調(diào)節(jié)作用[5]。IL-18通過促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞分裂、增殖，產(chǎn)生和釋放大量炎癥介質(zhì)，激活腎小管上皮細(xì)胞和足細(xì)胞，產(chǎn)生更多的促炎細(xì)胞因子，最終導(dǎo)致炎癥細(xì)胞在腎小球內(nèi)積聚，加劇腎小球損傷，加速DKD病程進(jìn)展[22]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，長(zhǎng)期高血糖刺激可導(dǎo)致DKD患者腎組織中的IL-18水平升高，IL-18水平與糖尿病腎損害程度及尿蛋白排泄率呈正相關(guān)[23]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，DKD小鼠腎小球內(nèi)皮細(xì)胞中的IL-18信使RNA和蛋白表達(dá)水平均顯著升高[24]。有報(bào)道稱，DKD患者血清和尿液中的IL-18水平均顯著升高，且與β2微球蛋白及尿蛋白排泄獨(dú)立相關(guān)[22]。由此可見，IL-18是DKD進(jìn)展的關(guān)鍵炎癥介質(zhì)之一。

2 TNF-α與DKD

TNF-α是一種Ⅱ型跨膜蛋白，由浸潤(rùn)的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等細(xì)胞分泌，與TNF受體1和TNF受體2結(jié)合參與復(fù)雜的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)[25]。TNF-α通過增加黏附分子的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞以自分泌和旁分泌的方式釋放巨噬細(xì)胞集落刺激因子、IL-8和生長(zhǎng)因子等，從而導(dǎo)致腎臟炎癥反應(yīng)[26]。另外，TNF-α對(duì)腎小球系膜細(xì)胞和上皮細(xì)胞具有直接毒性作用，可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死，加重腎損傷；同時(shí)，TNF-α還可通過刺激內(nèi)皮素-1的分泌引起血管痙攣，導(dǎo)致腎血流量減少和腎小球?yàn)V過率降低；TNF-α通過依賴磷酸二酯酶機(jī)制從而導(dǎo)致局部活性氧類的產(chǎn)生增加，破壞腎小球毛細(xì)血管壁的濾過屏障，增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，導(dǎo)致尿蛋白排泄[27]。研究表明，2型糖尿病腎臟病患者的血清TNF-α水平較非DKD患者高3～4倍；與正常白蛋白尿患者相比，微量白蛋白尿糖尿病患者的TNF-α水平顯著升高[28]。另有研究發(fā)現(xiàn)，隨著疾病進(jìn)展，糖尿病合并腎功能不全患者血清和尿液中的TNF-α水平也均逐漸升高[29]；鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠尿液中的TNF-α水平顯著升高，TNF-α的嵌合單克隆抗體英夫利昔單抗可顯著減輕鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的腎臟肥大，降低尿液TNF-α水平，減少尿蛋白排泄[30]。提示TNF-α高表達(dá)參與DKD的疾病進(jìn)展，抗TNF-α有望成為治療DKD的新靶點(diǎn)。

3 生長(zhǎng)因子與DKD

3.1血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) VEGF主要由腎小球足細(xì)胞分泌，可通過旁分泌和自分泌調(diào)節(jié)腎小球功能，還可通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化調(diào)節(jié)血管生成，介導(dǎo)內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張[31]。VEGF過表達(dá)可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性和腎小球?yàn)V過屏障，促進(jìn)炎癥因子的分泌和滲出，加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血肌酐和尿素氮水平升高，尿蛋白排泄增加[32]。Huang等[33]研究發(fā)現(xiàn)，DKD大鼠腎組織中的VEGF表達(dá)上調(diào)，且其上調(diào)與腎小球肥大和蛋白尿密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，DKD患者血清VEGF水平顯著高于無尿蛋白患者，且VEGF與24 h尿蛋白定量呈正相關(guān)[34]。上述結(jié)果均提示，VEGF參與DKD的發(fā)病過程，且與糖尿病腎損害嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

3.2TGF-β與DKD TGF-β是一種多功能二聚肽，參與腎纖維化、細(xì)胞增殖、分化、遷移、凋亡和免疫反應(yīng)。TGF-β既可作為一種有效的促炎細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)腎臟炎癥改變，又被認(rèn)為是一種促纖維化的關(guān)鍵細(xì)胞因子[35]。TGF-β參與DKD炎癥與纖維化過程，是DKD的關(guān)鍵致病因素。研究表明，通過抑制TGF-β可減輕DKD實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型腎纖維化程度[36]。在哺乳動(dòng)物中，TGF-β具有3個(gè)亞型，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3[37]。其中，TGF-β1在DKD腎纖維化的發(fā)生、發(fā)展中起核心作用，同時(shí)，TGF-β1也是導(dǎo)致糖尿病腎小球硬化、間質(zhì)纖維化及細(xì)胞外基質(zhì)生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)介質(zhì)。長(zhǎng)期高血糖可誘導(dǎo)腎臟TGF-β1表達(dá)，TGF-β1導(dǎo)致DKD腎纖維化的可能機(jī)制主要包括：①誘導(dǎo)各種細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維細(xì)胞；②通過誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞和腎小球系膜細(xì)胞的增殖、分化和遷移，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的合成，同時(shí)減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解；③通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞的凋亡導(dǎo)致細(xì)胞丟失[38]。提示，TGF-β1表達(dá)和活性增加均與DKD進(jìn)展密切相關(guān)。

4 單核細(xì)胞趨化蛋白1與DKD

單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)是趨化因子家族成員，主要參與單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化、浸潤(rùn)及遷移，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。研究表明，MCP-1由腎小管細(xì)胞產(chǎn)生并釋放到尿液中，尿液MCP-1水平升高與蛋白尿及腎小球?yàn)V過率降低均相關(guān)[39]；而DKD患者尿液MCP-1水平與腎小管萎縮及腎間質(zhì)纖維化程度也相關(guān)[40]。鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腎小球和腎小管間質(zhì)中的MCP-1表達(dá)均上調(diào)，MCP-1募集單核/巨噬細(xì)胞至腎小球和腎小管間質(zhì)并釋放大量炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致腎小球硬化、腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化[41]。Chow等[42]研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1可促進(jìn)糖尿病小鼠腎損傷，MCP-1基因敲除的糖尿病小鼠MCP-1缺乏，可減少腎臟巨噬細(xì)胞聚集和尿蛋白排泄，減輕腎小球肥大、腎小管萎縮及纖維化。可見，MCP-1參與DKD的發(fā)生及進(jìn)展，因此抑制MCP-1可能成為治療DKD的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一。

5 黏附分子與DKD

5.1血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1) VCAM-1是參與炎癥的關(guān)鍵黏附分子，與各種炎癥性疾病密切相關(guān)，同時(shí)也是介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[43]。當(dāng)發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，VCAM-1可介導(dǎo)白細(xì)胞向腎臟聚集，引發(fā)腎損傷，與細(xì)胞間黏附分子(intercellular cell adhesion molecule，ICAM)相比，VCAM-1與腎臟微血管病變關(guān)系更加密切[44]。研究顯示，糖尿病時(shí)VCAM-1的表達(dá)水平升高，活性增強(qiáng)，導(dǎo)致細(xì)胞間黏附性發(fā)生改變和炎癥因子釋放，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積和尿蛋白排泄，加重腎臟損傷，參與DKD的發(fā)病過程[45]。有研究發(fā)現(xiàn)，DKD大鼠腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中的VCAM-1表達(dá)水平顯著升高[44]，且VCAM-1在糖尿病動(dòng)物模型腎間質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞和浸潤(rùn)細(xì)胞中的表達(dá)均上調(diào)，循環(huán)中的VCAM-1水平與腎小球?yàn)V過率和尿蛋白排泄相關(guān)[46]。提示，VCAM-1是DKD進(jìn)展的重要因素，有望成為預(yù)測(cè)DKD發(fā)生發(fā)展的標(biāo)志物。

5.2ICAM-1 ICAM-1是由IL-1、TNF-α、γ干擾素等炎癥因子誘導(dǎo)的細(xì)胞表面蛋白[47]。ICAM-1是介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附、遷移的關(guān)鍵因子，通過與白細(xì)胞表面的整合素β2結(jié)合促進(jìn)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、遷移，發(fā)揮重要的生物學(xué)活性，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[48]。研究發(fā)現(xiàn)，與2型糖尿病患者相比，2型糖尿病合并微量白蛋白尿患者的血清ICAM-1水平顯著升高，這可能與糖尿病腎損害的嚴(yán)重程度相關(guān)[49]。在腎損傷過程中，糖尿病大鼠腎臟ICAM-1的表達(dá)顯著增加[50]，ICAM-1是募集巨噬細(xì)胞向腎小球浸潤(rùn)的關(guān)鍵分子，ICAM-1上調(diào)可介導(dǎo)糖尿病腎組織中的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，加重腎損傷。研究發(fā)現(xiàn)，ICAM-1基因敲除的糖尿病小鼠ICAM-1缺陷可減少腎小球巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，同時(shí)TGF-β的表達(dá)水平降低，Ⅳ型膠原積聚受到顯著抑制，尿蛋白排泄減少，腎小球肥大、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化程度均顯著改善[51]。此外，抗炎藥物可以通過抑制ICAM-1的表達(dá)和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)改善實(shí)驗(yàn)性DKD的進(jìn)展[52]。因此，ICAM-1在DKD的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，通過抑制ICAM-1的表達(dá)可延緩DKD的進(jìn)展。

6 小 結(jié)

DKD是一種以腎小球?yàn)V過率降低和(或)尿蛋白排泄增多為特征的臨床綜合征，目前已成為全球糖尿病患者重要的慢性并發(fā)癥之一。而炎癥因子可能影響DKD的發(fā)生、發(fā)展，炎癥因子在DKD的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，且不同的炎癥因子相互作用參與DKD的病理過程。目前，針對(duì)DKD的治療方法均不理想，因此尋找新的治療靶點(diǎn)迫在眉睫。關(guān)于炎癥因子的相關(guān)研究可以為DKD的治療提供新策略，同時(shí)為DKD的抗炎治療策略提供有力的理論基礎(chǔ)，故抗炎治療有望成為治療DKD的新靶點(diǎn)，阻止或延緩DKD的進(jìn)展。