左甲狀腺素治療妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥的研究進(jìn)展

張?zhí)┪?，萬菁菁，鄒嚴(yán)，卞靖瞳，杜鑫，周意園

(1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科，貴陽 550001；2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院心血管科，武漢 430071；3.北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100005；4.青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，山東 青島 266000)

妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)指妊娠期血清促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平高于妊娠期特異參考值的上限，而血清游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)水平在妊娠期特異參考值范圍內(nèi)[1]。研究顯示，妊娠期SCH的患病率為19.4%[2]，妊娠期SCH患者的甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)性質(zhì)(陽性或陰性)均與不良圍生結(jié)局(先兆流產(chǎn)、妊娠期相關(guān)并發(fā)癥、胎兒生長受限等)呈正相關(guān)[2-4]。2012年美國內(nèi)分泌指南推薦所有妊娠SCH患者口服左甲狀腺素治療[5]，2017年美國甲狀腺學(xué)會(huì)指南建議對(duì)妊娠合并TPOAb陽性SCH患者行左甲狀腺素治療[6]。2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組對(duì)孕期甲狀腺疾病診療指南進(jìn)行修訂，建議對(duì)TPOAb陽性SCH孕婦給予左甲狀腺素治療，而對(duì)于TPOAb陰性患者無明確建議[7]。目前，關(guān)于妊娠期SCH的指南和共識(shí)對(duì)于左甲狀腺素的給藥劑量和治療效果等仍存在較多爭(zhēng)議，且尚缺少接受左甲狀腺素治療后臨床獲益的大樣本研究?，F(xiàn)就左甲狀腺素治療妊娠期SCH的研究進(jìn)展予以綜述，以期為今后的臨床診療提供一定的科學(xué)依據(jù)。

1 左甲狀腺素鈉片劑成為一線藥物

1.1甲狀腺素對(duì)母胎的重要性 為了適應(yīng)妊娠期母體和胎兒的需要，母體甲狀腺功能發(fā)生生理性調(diào)節(jié)[8]，①碘的需求增加，導(dǎo)致甲狀腺腺體體積增大；②由于雌激素水平上升，甲狀腺結(jié)合蛋白水平隨之升高；③由于人絨毛膜促性腺激素與促甲狀腺激素α亞基結(jié)構(gòu)類似，可被識(shí)別替代刺激甲狀腺激素的分泌，負(fù)反饋機(jī)制啟動(dòng)調(diào)節(jié)TSH的分泌，進(jìn)而產(chǎn)生足夠的FT4并通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)輸送給胎兒。此外，甲狀腺素和三碘甲腺原氨酸對(duì)胎兒宮內(nèi)生長和腦部發(fā)育極其重要，孕早期胎兒機(jī)體兩者的水平取決于胎兒下丘腦-垂體-甲狀腺軸的發(fā)育、甲狀腺激素轉(zhuǎn)運(yùn)體和脫碘酶的水平[4,9]。胎兒甲狀腺素和三碘甲腺原氨酸水平受到胎齡、母體營養(yǎng)、宮內(nèi)狀況以及胎盤對(duì)激素滲透性等因素的影響。

甲狀腺激素對(duì)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育具有不可替代的作用，胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育起始于妊娠第5～6周，持續(xù)至分娩后。妊娠前8周屬于腦部構(gòu)筑期，原始性神經(jīng)組織在受精后半個(gè)月左右形成[10]，受精完成后的4周是胎兒腦部發(fā)育的第一個(gè)高峰時(shí)期，此階段若體內(nèi)缺乏碘[11]或甲狀腺激素[12]，對(duì)腦部發(fā)育的損害是不可逆的。甲狀腺激素是神經(jīng)細(xì)胞分化和遷移、神經(jīng)元微管發(fā)育(包括神經(jīng)介質(zhì)合成酶的合成、酶活性、介質(zhì)受體的代謝等)[13]、特定神經(jīng)元在胚胎中發(fā)育(膽堿能、腎上腺素能和γ氨基丁酸能神經(jīng)系統(tǒng))等過程中必不可少的激素[14]。劉媛[15]研究表明，妊娠前3個(gè)月給予措施糾正母體低甲狀腺素水平可以預(yù)防后代神經(jīng)缺陷事件的發(fā)生，此階段胎兒的甲狀腺功能尚未發(fā)育完全，甲狀腺素主要依靠母體供應(yīng)，故此時(shí)期干預(yù)母體異常甲狀腺素水平對(duì)胎兒發(fā)育至關(guān)重要[16-17]。

1.2左甲狀腺素鈉制劑的改良和確定 胎兒腦部的三碘甲腺原氨酸絕大部分由母體供應(yīng)，由甲狀腺素轉(zhuǎn)化而來。甲狀腺素片屬于一種天然的生物性制劑[18]，含有三碘甲腺原氨酸和甲狀腺素兩種主要有效成分。20世紀(jì)80年代，上海第二醫(yī)學(xué)院研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺素水平低下孕婦所育子代7歲時(shí)的智商偏低，補(bǔ)充甲狀腺素片可以穩(wěn)妥地控制病情[19]。后期研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺素片中兩種成分的比例會(huì)隨動(dòng)物種類、原料碘含量、季節(jié)等因素發(fā)生變化，且療效不確定[20]。

左甲狀腺素鈉是人體內(nèi)源性甲狀腺素的左旋同分異構(gòu)體單鈉鹽，主要用于甲狀腺功能減退癥的補(bǔ)充或替代治療以及甲狀腺疾病中垂體TSH的抑制性治療，其與人體內(nèi)的內(nèi)源性甲狀腺素結(jié)構(gòu)相同，是甲狀腺激素替代治療的最佳藥物，在臨床廣泛應(yīng)用。在隨后的數(shù)年中，左甲狀腺素鈉片經(jīng)過不斷改良，輔料改用淀粉羥乙酸鈉后，藥物的生物利用度顯著提高。左甲狀腺素鈉片治療甲狀腺功能減退性疾病具有安全性好、吸收度高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)[21-22]，已成為甲狀腺功能減退癥和SCH補(bǔ)充替代治療的一線藥物。

2 左甲狀腺素的藥動(dòng)學(xué)

近年來，左甲狀腺素和甲狀腺素片等是臨床最常用的保護(hù)機(jī)體能量代謝與消耗的藥物，當(dāng)甲狀腺功能異常時(shí)，甲狀腺保護(hù)藥物通過調(diào)節(jié)甲狀腺功能維持機(jī)體的能量代謝[23]，通過激活蛋白酶使酶合成增加，這一過程在機(jī)體生長、發(fā)育和代謝調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要作用[24]。體內(nèi)研究證實(shí)，口服經(jīng)131I標(biāo)記的左甲狀腺素鈉主要在小腸(吸收部位)非離子性被動(dòng)擴(kuò)散，生物利用度為60%～80%[25]。藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)顯示，左甲狀腺素在正常人群和甲狀腺功能減退人群體內(nèi)的平均半衰期分別為6.2 d和7.5 d，停藥后藥效仍可維持?jǐn)?shù)周，血藥濃度于服藥后2～3 h達(dá)到高峰，經(jīng)肝臟和腎臟代謝轉(zhuǎn)化為三碘甲腺原氨酸和甲狀腺素[26]，進(jìn)入血液和細(xì)胞外間隙內(nèi)(僅少部分FT4經(jīng)尿排出，在正常人群和甲狀腺功能減退患者中代謝清除率分別為0.055 L/h和0.038 L/h)，與血液中特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合。當(dāng)血液甲狀腺激素含量增加到一定程度時(shí)，負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制啟動(dòng)，抑制下丘腦-垂體軸分泌相關(guān)激素，最終維持正常的TSH水平[27]。

3 左甲狀腺素治療妊娠期SCH的作用機(jī)制

正常狀態(tài)下，妊娠期甲狀腺組織發(fā)生相應(yīng)生理變化，甲狀腺素水平改變、甲狀腺增大和甲狀腺環(huán)境改變等。病理狀態(tài)下，甲狀腺激素分泌異常，其反饋抑制TSH能力減弱使之升高[28]，導(dǎo)致甲狀腺腫大和增生。左甲狀腺素通過調(diào)節(jié)甲狀腺結(jié)合球蛋白(thyroid binding globulin，TBG)水平、碘代謝途徑治療妊娠期SCH[29]。

3.1調(diào)節(jié)TBG TBG是血漿中甲狀腺激素的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，健康人群體內(nèi)TBG保持較低水平，存在妊娠期SCH時(shí)，TBG的合成和分泌異常，TBG水平有上升趨勢(shì)[30]。TBG與甲狀腺素的結(jié)合率增加，循環(huán)系統(tǒng)中的甲狀腺素水平降低，負(fù)反饋抑制作用隨之下降，腺垂體TSH分泌增加。左甲狀腺素通過增加循環(huán)血液中甲狀腺素的水平，增加TBG與甲狀腺素的結(jié)合率，降低TBG水平，抑制垂體TSH的合成和分泌，保證母體和胚胎發(fā)育所需的甲狀腺激素[31]。

3.2調(diào)節(jié)碘代謝 碘是機(jī)體產(chǎn)生甲狀腺激素的基本成分，妊娠期碘需求量急劇增加約50%，包括甲狀腺激素合成分泌增加、碘排泄增加和胎兒需碘量增加，導(dǎo)致母體自身甲狀腺可用碘量的減少[32]，而甲狀腺激素合成不足，負(fù)反饋引起TSH水平升高。外源性補(bǔ)充左甲狀腺素可以彌補(bǔ)需碘量增加帶來的甲狀腺激素水平降低[33]，以維持碘攝入量和調(diào)節(jié)碘代謝，控制TSH水平在正常范圍。

4 左甲狀腺素治療妊娠期SCH的臨床研究

妊娠期SCH對(duì)胎兒生長存在不利影響，但目前對(duì)于左甲狀腺素治療妊娠期SCH所致的胎膜早破、妊娠期糖尿病、產(chǎn)后出血、流產(chǎn)等并發(fā)癥的效果尚無明確結(jié)論。Ju等[34]研究顯示，妊娠期SCH患者經(jīng)左甲狀腺素治療后，療程小于4周組胎膜早破、妊娠期糖尿病、巨大兒、產(chǎn)后出血等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯低于療程4～8周組和療程大于8周組，提示左甲狀腺素治療可顯著降低妊娠期SCH發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到目標(biāo)TSH所需治療時(shí)間越短，并發(fā)癥發(fā)生率越低。Ma等[35]對(duì)妊娠期SCH(FT4正常，TSH 2.5～10 mIU/L)患者的研究顯示，早期篩查并給予左甲狀腺素干預(yù)的妊娠期SCH患者的流產(chǎn)發(fā)生率顯著降低。Zhang等[36]對(duì)妊娠期甲狀腺功能減退(TPOAb陰性或陽性)患者的多變量分析表明，左甲狀腺素補(bǔ)充劑量、孕周和臨床分類變量與TSH數(shù)值降低密切相關(guān)，故應(yīng)在診斷SCH后盡早開始左甲狀腺素補(bǔ)充替代治療。Yoshihara等[37]研究表明，左甲狀腺素不能改善復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并SCH患者的不良妊娠結(jié)局，同時(shí)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并SCH(TSH在2.5～10 mIU/L)患者在活產(chǎn)率方面沒有獲益。

4.1左甲狀腺素對(duì)不同孕周期的干預(yù)研究 妊娠早期服用左甲狀腺素可降低產(chǎn)科不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，TPOAb陽性孕婦甚至可從中期開始的左甲狀腺素治療中獲益。Zhao等[3]比較不同妊娠階段給予左甲狀腺素治療SCH患者(A組：妊娠早期治療、B組：妊娠中期治療、C組：不治療)妊娠并發(fā)癥發(fā)生率和妊娠結(jié)局，并按TPOAb陰性和陽性進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明妊娠早期給予左甲狀腺素治療與降低不良圍生結(jié)局事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，同時(shí)TPOAb陽性妊娠患者也可以從甲狀腺激素補(bǔ)充替代治療中獲益。

4.2左甲狀腺素對(duì)不同TSH數(shù)值范圍的干預(yù)研究 左甲狀腺素替代治療對(duì)改善不同TSH水平妊娠期SCH的早產(chǎn)率具有一定的輔助作用。Nazarpour等[38]對(duì)TPOAb陰性SCH妊娠患者的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TSH為2.5～4 mIU/L時(shí)，左甲狀腺素治療組和對(duì)照組的早產(chǎn)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；當(dāng)TSH>4.0 mIU/L時(shí)，通過對(duì)數(shù)二項(xiàng)模型分析表明，左甲狀腺素治療組早產(chǎn)率明顯低于空白對(duì)照組，提示TSH≥4.0 mIU/L時(shí)，激素補(bǔ)充替代治療可以降低妊娠期SCH患者的早產(chǎn)率。

4.3左甲狀腺素對(duì)子代影響的觀察研究 孕前服用左甲狀腺素對(duì)SCH治療的認(rèn)知效果并不明顯，且對(duì)產(chǎn)科、新生兒、兒童智商或神經(jīng)發(fā)育結(jié)果影響甚微。Thompson等[39]的Meta分析顯示，母體SCH與子代智力殘疾指標(biāo)相關(guān)，而母體SCH與子代注意缺陷多動(dòng)障礙無關(guān)，但母體SCH對(duì)后代患自閉癥風(fēng)險(xiǎn)的影響尚不清楚，同時(shí)對(duì)其中的兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了亞組分析，提示母體SCH與后代智力障礙指標(biāo)密切相關(guān)[40]。Yamamoto等[40]對(duì)妊娠期SCH患者進(jìn)行的3項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)均為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)左甲狀腺素對(duì)產(chǎn)科、新生兒、兒童智商或神經(jīng)發(fā)育結(jié)果有益的證據(jù)。Zhou等[41]調(diào)查了甲狀腺功能減退(包含SCH)女性所育子代6、12、24月齡時(shí)的神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育情況，結(jié)果顯示孕前與妊娠8～14周時(shí)開始左甲狀腺素治療對(duì)2歲以下子代神經(jīng)發(fā)育及認(rèn)知功能的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4.4SCH患者對(duì)激素替代治療接受度的研究 Toloza等[42]對(duì)一家三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中正在接受左甲狀腺素治療的孕婦進(jìn)行流調(diào)，旨在探討她們對(duì)妊娠期左甲狀腺素治療的益處、風(fēng)險(xiǎn)和相關(guān)負(fù)擔(dān)的認(rèn)知程度，結(jié)果顯示1/3患者對(duì)左甲狀腺素治療產(chǎn)生焦慮，一半受訪者表示沒有收到臨床醫(yī)師關(guān)于母體/胎兒甲狀腺功能減退風(fēng)險(xiǎn)和左甲狀腺素治療帶來益處的宣教，2/3的患者對(duì)左甲狀腺素相關(guān)治療存在擔(dān)憂。Maraka等[43]對(duì)2010—2014年7 990例SCH孕婦進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果表明，接受左甲狀腺素治療的SCH孕婦比例逐年增加：2010年12%(198/1 626)，2011年14%(231/1 605)，2012年15%(227/1 520)，2013年16%(276/1 725)，2014年19%(282/1 514)，2011年美國甲狀腺學(xué)會(huì)和2012年美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)指南的修訂可能對(duì)于SCH孕婦接受治療的比例有所幫助。此外，不同科室臨床醫(yī)師對(duì)SCH孕婦行左甲狀腺素治療的觀點(diǎn)存在差異，妊娠期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高患者轉(zhuǎn)診內(nèi)分泌科并行甲狀腺激素治療的可能性更高；醫(yī)學(xué)會(huì)的共識(shí)和指南推薦能夠有效推動(dòng)治療決策的制訂，但內(nèi)分泌科醫(yī)師往往更大程度上遵守內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和甲狀腺協(xié)會(huì)指南，而婦產(chǎn)科醫(yī)師更多遵從婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)指南，但相關(guān)指南未對(duì)SCH治療提出建議；同時(shí)目前指南建議尚缺乏強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[43]。

4.5左甲狀腺素對(duì)妊娠期SCH患者妊娠結(jié)局的影響 補(bǔ)充左甲狀腺素可顯著降低流產(chǎn)率、妊娠糖尿病和妊娠高血壓的發(fā)生率，但并不能降低先兆子癇的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)SCH患者的妊娠結(jié)局有一定影響。Maraka等[44]通過18項(xiàng)低至中等偏倚風(fēng)險(xiǎn)的隊(duì)列研究顯示，與甲狀腺功能正常孕婦相比，SCH孕婦出現(xiàn)妊娠失敗、胎盤早剝、胎膜早破和新生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高；一項(xiàng)高偏倚風(fēng)險(xiǎn)研究顯示，接受左甲狀腺素SCH孕婦與未接受左甲狀腺素孕婦的妊娠失敗率、早產(chǎn)率、妊娠高血壓、低出生體重或低Apgar評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示妊娠期SCH與多種圍生結(jié)局相關(guān)，左甲狀腺素治療改善上述不良結(jié)局的價(jià)值仍不確定。妊娠期SCH可能與孕婦并發(fā)癥增加和胎兒認(rèn)知功能缺陷相關(guān)，Li等[45]對(duì)14項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中行左甲狀腺素替代治療的1 918例妊娠期SCH患者的Meta分析顯示，與接受安慰劑或未治療患者相比，補(bǔ)充左甲狀腺素患者的流產(chǎn)率、妊娠期糖尿病和高血壓的發(fā)生率(不包含子癇前期)顯著降低，且分娩率顯著升高；此外，左甲狀腺素治療可改善新生兒結(jié)局，如降低早產(chǎn)、低出生體重和先天畸形的發(fā)生率。

5 結(jié) 語

目前的證據(jù)提示SCH與妊娠不良結(jié)局密切相關(guān)，可導(dǎo)致子代神經(jīng)功能損傷。早期發(fā)現(xiàn)、鑒別、個(gè)體化診斷及評(píng)估是診療妊娠期SCH的關(guān)鍵，目前臨床各科室(如內(nèi)分泌科、婦產(chǎn)科)對(duì)于SCH的診療側(cè)重點(diǎn)存在差異，且不同地域患者對(duì)激素補(bǔ)充替代治療的接受程度不同，與文化、國家醫(yī)療保障和經(jīng)濟(jì)等因素相關(guān)。臨床應(yīng)加強(qiáng)初次左甲狀腺素治療SCH妊娠患者的宣教，以提高患者的治療依從性，進(jìn)而提高療效。雖然結(jié)合SCH的主要危險(xiǎn)因素能更好地管理SCH，但尚缺乏左甲狀腺素治療TPOAb陰性妊娠期SCH的療效及妊娠結(jié)局的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，還需要開展大樣本、多中心、前瞻性的研究，以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療。