電刺激在腦卒中后運動功能障礙治療中的研究進展

李子潔，劉婷婷，吳錚，鄭文榮，王宇峰，祝自新，田欣，鄭瑞芳，邢建國，孫芳玲，王文,

(1.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院實驗動物室，北京 100053；2.遵義醫(yī)科大學基礎藥理教育部重點實驗室暨特色民族藥教育部國際合作聯(lián)合實驗室，貴州 遵義 563006；3.北京市老年病醫(yī)療研究中心，北京 100053；4.新疆維吾爾自治區(qū)藥物研究所，烏魯木齊 830002)

腦卒中是世界第三大疾病負擔[1]，具有高發(fā)病率、高病死率和高致殘率的特點。雖然臨床在腦卒中的初級預防、診斷、治療(如溶栓和取栓)、護理和康復訓練方面均取得了一定進展，但仍有約2/3的腦卒中患者持續(xù)遭受神經(jīng)功能缺損的傷害，僅有不到20%的患者能夠恢復正常生活[2]。運動功能障礙是腦卒中后常見的并發(fā)癥，包括偏癱、舞蹈樣動作、共濟失調(diào)、痙攣和動作不協(xié)調(diào)等，給患者家庭和社會帶來巨大的經(jīng)濟壓力[3-4]。腦卒中后運動功能康復是一個進展性的動態(tài)過程，臨床主要采用康復訓練、藥物療法和心理疏導等進行干預[5]。但這些方法均存在有限性和異質(zhì)性，通常不能滿足大多數(shù)患者完全自主恢復的需求。目前，各種創(chuàng)新的神經(jīng)康復策略不斷出現(xiàn)，旨在提高神經(jīng)的可塑性，改善運動功能。電刺激作為一種新型神經(jīng)-肌肉調(diào)控手段為腦卒中患者的康復提供新途徑。其利用低頻或高頻脈沖信號輸出作用在軀體特定部位調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡信號傳遞，促進神經(jīng)可塑性，達到改善患者運動功能的目的。目前，電刺激在急性腦卒中和慢性腦卒中治療中均具有較高的臨床應用價值和潛力。現(xiàn)就電刺激在腦卒中后運動功能障礙治療中的研究進展予以綜述。

1 腦卒中后運動功能障礙的發(fā)病機制

腦卒中后患者表現(xiàn)為肌肉無力、肌肉協(xié)調(diào)障礙、肌肉疲勞運動障礙、偏癱等癥狀，可能的發(fā)病機制包括①大腦皮質(zhì)的興奮性改變：腦卒中后局部缺血或出血導致大腦血液供應中斷，進而致運動神經(jīng)元的放電頻率減少、興奮性改變。有研究表明，腦卒中后大腦半球內(nèi)部以及大腦半球之間的興奮性和抑制性通路連接紊亂，導致易興奮的運動皮質(zhì)組織損害和髓鞘脫失，從而影響運動皮質(zhì)輸出[6]。②皮質(zhì)脊髓束傳導及脊髓通路損傷：腦卒中后皮質(zhì)脊髓束傳導信號中斷、軸突傳遞失調(diào)、營養(yǎng)輸入缺失甚至脊髓運動神經(jīng)元募集失調(diào)，導致脊髓通路在感覺輸入和肌肉收縮模式中產(chǎn)生異常，進一步導致患者的運動控制障礙[7]。③肌肉纖維重組：腦卒中可引起肌肉纖維構成的重組，包括肌肉選擇性萎縮、Ⅱ型肌纖維減少、Ⅰ型肌纖維肥大和運動單位尺寸增大。其可能的原因為：①跨突觸運動神經(jīng)元退化導致運動單位去神經(jīng)支配，進而導致肌纖維特性改變；②代償性運動策略和失用性肌萎縮[8]。

2 電刺激在腦卒中后運動功能障礙治療中的應用

根據(jù)治療裝置植入方式的不同，臨床電刺激治療腦卒中可分為侵入式電刺激和非侵入式電刺激。侵入式電刺激主要包括：①腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)，可將電脈沖傳遞至特定的大腦區(qū)域，以減輕運動障礙的震顫；②脊髓電刺激，發(fā)送電流給脊髓神經(jīng)抑制疼痛信號或改善神經(jīng)功能；③神經(jīng)肌肉電刺激(neuromuscular electrical stimulation，NMES)，刺激完整的下運動神經(jīng)元激活癱瘓或麻痹的肌肉。非侵入式電刺激主要包括經(jīng)皮神經(jīng)電刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS)和經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)，TENS通過電流刺激皮膚表面，使神經(jīng)纖維受到一定的刺激；tDCS則以弱直流電(1～2 mA)刺激頭皮，根據(jù)電極的極性，激發(fā)或抑制皮質(zhì)興奮性。其中，DBS、NMES、tDCS和TENS四種電刺激方法在臨床的應用相對成熟[9-10]。

2.1DBS DBS是一種公認、安全的神經(jīng)調(diào)控技術，通過在腦內(nèi)植入神經(jīng)刺激器(即腦起搏器)，將電脈沖發(fā)送至腦內(nèi)特定核團，從而治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前，DBS已廣泛應用于帕金森病、癲癇、肌張力障礙、運動障礙、抑郁癥等疾病的治療。DBS可通過刺激丘腦底核和蒼白球內(nèi)側部治療帕金森病以及肌張力障礙[11]；通過刺激丘腦前核和海馬治療癲癇和運動障礙[12]；通過刺激亞屬前扣帶附近的白質(zhì)區(qū)域、腹側內(nèi)囊/腹側紋狀體治療抑郁癥等精神系統(tǒng)疾病[13]。

DBS應用于腦卒中患者的康復治療主要是改善患者神經(jīng)源性疼痛，促進患者運動功能的恢復。DBS刺激靶點的選擇是運動功能調(diào)控首先要解決的問題。研究發(fā)現(xiàn)，DBS直接靶向?qū)葍?nèi)囊后肢可改善腦卒中患者運動功能障礙[14-16]。內(nèi)囊后肢可介導軀體中特定組織的皮質(zhì)脊髓束，將重要信息從初級運動皮質(zhì)M1區(qū)傳遞至脊髓中下行運動神經(jīng)元，控制高級中樞肌肉收縮能力，對肌肉麻痹和痙攣的調(diào)節(jié)有重要作用。如Elias等[17]的研究納入20例腦卒中后痙攣性輕癱患者，其中14例患者進行了內(nèi)囊后肢DBS治療，在治療過程中有11例患者的運動功能在一定程度上得到恢復，且手術植入無并發(fā)癥。小腦齒狀核是小腦-丘腦-皮質(zhì)通路的起點，可介導小腦至丘腦向皮質(zhì)投射，參與調(diào)控皮質(zhì)興奮性、可塑性，對運動功能的康復有積極影響[18]。Wathen等[19]招募嚴重上肢運動功能障礙缺血性腦卒中患者，開展小腦齒狀核DBS治療腦卒中的Ⅰ期臨床試驗，該試驗通過磁共振成像、代謝成像、局部場電位記錄等輔助措施發(fā)現(xiàn)，采用物理康復與DBS相結合的方法可改善缺血性腦卒中所致的上肢偏癱，為臨床小腦DBS治療腦卒中提供參考。此外，Wu等[20]對運動皮質(zhì)缺血大鼠進行小腦齒狀核DBS治療發(fā)現(xiàn)，小腦齒狀核DBS結合運動康復訓練可促進側腦室下區(qū)神經(jīng)發(fā)生，從而促進腦卒中后運動功能恢復。另有文獻報道，DBS腹側中核可較大程度緩解腦卒中患者的震顫問題，且療效與患者年齡、震顫持續(xù)時間、起病年齡及隨訪時間均無關[21]?？梢姡珼BS在腦卒中后運動功能恢復方面具有較大潛力。但目前的研究仍處于初步探索階段，未來還需對電刺激技術(包括靶點探索及作用機制)進行深入研究。

2.2NMES 早在1964年就有關于NMES治療腦卒中后運動功能障礙的文獻報道[22]。腦卒中和脊髓損傷均會損害上運動神經(jīng)元和(或)其輸出的運動通路，導致上/下肢癱瘓。而NMES可以通過刺激失去自主運動功能的神經(jīng)元，使其恢復自主運動，減少偏癱患者的上/下肢運動功能障礙或手部運動功能損傷[23]。NMES一般將電極放置于目標肌肉、支配目標肌肉的神經(jīng)、肌肉表面附近或肌肉上方皮膚的運動點，施加低頻脈沖電流刺激；其通常應用頻率為12～50 Hz、脈沖振幅為0～100 mA或脈沖寬度為0～300 ms的電流刺激調(diào)節(jié)誘發(fā)肌肉收縮的強度，改善肌功能[24-25]。Rosewilliam等[26]通過對66例失去上肢功能的腦卒中患者行前臂背側腕部伸肌NMES證實，NMES腕部伸肌可增加患者的腕部伸展和抓握的肌肉強度，但對腕部的活動范圍無顯著改善。Yang等[27]應用踝關節(jié)背屈肌或足屈肌NMES治療腦卒中患者的下肢運動功能障礙發(fā)現(xiàn)，NMES踝關節(jié)背屈肌可提高患者的步行能力，改善步態(tài)對稱性。另外，某些物理治療聯(lián)合NMES具有更好的療效。Xu等[28]將69例腦卒中足下垂患者隨機分為三組，其中對照組行常規(guī)康復治療；鏡像治療組在對照組的基礎上行彎曲和伸展腳踝訓練，同時用鏡子觀察腿部鏡像內(nèi)運動反射情況；鏡像治療+NMES組則在鏡像治療組的基礎上再增加每周5 d，每天0.5 h的神經(jīng)肌肉電刺激(頻率為50 Hz，強度為10 mA)，持續(xù)治療4周。結果發(fā)現(xiàn)，在10米步行測試中，鏡像治療+NMES組患者的表現(xiàn)較單純鏡像治療組更好，患者步行能力顯著提高且痙攣減少。由此可見，長期NMES治療(持續(xù)6周以上)或與其他干預措施聯(lián)合使用，均可顯著改善腦卒中患者的步態(tài)、行走速度、下肢平衡、肌肉痙攣等，但目前尚缺乏對NMES的分期分型及長時間的隨訪研究。

目前，NMES減少運動損傷和活動受限的機制尚未明確，可能是外周和中樞效應共同作用的結果。NMES的外周效應包括加強肌肉收縮力和抗疲勞、減輕水腫、將快收縮易疲勞的Ⅱ型糖酵解肌纖維轉化為慢收縮抗氧化的Ⅰ型肌纖維、增加動脈血流量和舒張內(nèi)皮依賴性皮膚血管；中樞效應則主要是通過增強皮質(zhì)興奮性，確保突觸前和突觸后活動同步，引起感覺運動皮質(zhì)長期增強，進而導致功能性皮質(zhì)重組，促進運動再學習等[25]。

2.3tDCS tDCS是一種通過浸泡鹽水的海綿的表面電極傳遞恒定、低強度直流電，調(diào)節(jié)大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性的非侵入性電刺激技術[29-30]。與其他電刺激相比，tDCS對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的刺激更安全、高效，在神經(jīng)康復領域內(nèi)有廣闊的應用前景。磁共振成像檢查發(fā)現(xiàn)，接受tDCS的腦卒中患者大腦未出現(xiàn)組織水腫、血腦屏障失衡以及腦組織結構改變等[31]。tDCS主要通過3種不同的電極放置方式調(diào)控大腦神經(jīng)元靜息電位的變化：①陽極電極放置在大腦的假定感興趣區(qū)域(如病變位置的初級運動皮質(zhì))，陰極電極放置在對側眼眶上方(陽極刺激)；②陰極電極放置在大腦的假定感興趣區(qū)域，陽極電極放置在對側眼眶上方(陰極刺激)；③陽極刺激和陰極刺激同時應用，陽極放在同側病變的假定感興趣區(qū)域，陰極放在對側感興趣區(qū)域(雙側大腦半球刺激)。一般情況下，陽極刺激可導致皮質(zhì)興奮性增加，而陰極刺激可導致皮質(zhì)興奮性降低。

臨床試驗證明，tDCS對慢性或急性期腦卒中患者運動功能障礙的康復均有促進作用[32]。Rocha等[33]將20例慢性腦卒中患者分為陽極tDCS組、陰極tDCS組和對照組，其中對照組只進行上肢重復性任務訓練，陽極tDCS組和陰極tDCS組每周行3次tDCS，并在第4周療程結束時進行上肢運動功能Fugl-Meyer評估。結果顯示，只有陽極tDCS組患者的Fugl-Meyer評分提高、患者運動功能顯著改善。陰極tDCS在改善腦卒中患者的日常生活能力和手臂功能方面均具有一定作用，但其有效性取決于皮質(zhì)脊髓束的完整性[34]。Bornheim等[34]對急性腦卒中發(fā)作后1個月內(nèi)的患者行重復性tDCS治療(陽極tDCS，每天20 min，每周5次)，并隨訪1年，然后對患者進行Wolf運動功能測試、上/下肢部分Fugl-Meyer評估和體感測試，結果發(fā)現(xiàn)tDCS后患者運動功能顯著改善。Au-Yeung等[35]將10例慢性腦卒中手功能受損患者隨機分為陽極tDCS組、陰極tDCS組和假手術組，結果顯示，經(jīng)過每天20 min，連續(xù)5 d的治療后，陰極tDCS組患者的Purdue釘板測試評分低于陽極tDCS組和假手術組，提示陰極tDCS可增強麻痹手的捏力，提高腦卒中后輕度至中度手功能受損患者的手指靈活度。研究還發(fā)現(xiàn)，根據(jù)腦卒中的嚴重程度和腦卒中區(qū)域范圍采用個體化的tDCS方案，可將tDCS療效的個體間差異降至最低[30]。但目前臨床尚缺乏隨機對照試驗或系統(tǒng)性評價等證明陰極tDCS的可行性。

有學者認為，腦卒中后對側大腦半球的抑制可影響病變側大腦半球皮質(zhì)興奮性，加重癱瘓肢體損傷，因此通過tDCS抑制對側大腦半球活動的興奮性激活，有助于腦卒中幸存者的運動功能恢復[36]。也有學者認為，對側大腦半球的皮質(zhì)興奮性可以補償同側大腦半球受損的功能，因此通過tDCS增加對側大腦半球的活動，有助于患者運動功能的恢復[37]。可見，tDCS改善腦卒中患者運動功能的機制還有待進一步明確。

2.4TENS TENS是一種通過放置在皮膚上的電極刺激周圍神經(jīng)提供感覺纖維輸入而引起肌肉收縮的電刺激方式，具有無痛、無創(chuàng)、經(jīng)濟、操作方便的優(yōu)點[38]。與NMES刺激運動纖維不同，TENS刺激軀體感覺纖維。TENS通過激活阿片肽和γ-氨基丁酸及其受體，干擾脊髓水平痛覺輸入的傳遞，減少上行脊髓丘腦束輸入，使疼痛減輕[39-40]。研究發(fā)現(xiàn)，TENS對腦卒中后運動功能障礙康復也有一定效果，尤其是腦卒中患者的運動、感覺、肩痛、偏癱、吞咽障礙、尿失禁等問題[41]。Yen等[42]將TENS電極貼在急性腦卒中患者的下肢脛前肌和股四頭肌運動點上(每周5 d，每天30 min，持續(xù)2周)，結果發(fā)現(xiàn)，患者的體位評估量表評分和功能獨立性測量分數(shù)均顯著增加。TENS設備攜帶方便，治療過程簡單、可行，患者在治療過程中可自由活動。Park等[43]選取34例慢性腦卒中后伴有痙攣的患者，于患肢四頭肌和腓腸肌行TENS治療(頻率100 Hz、脈沖寬度200 μs，刺激時間30 min)，并于治療前1周和治療后1周分別測量患者痙攣度、靜態(tài)和動態(tài)平衡以及步態(tài)能力。結果顯示，TENS治療后患者患肢的痙攣狀態(tài)、靜態(tài)和動態(tài)平衡(前后搖擺和旁側搖擺)均顯著改善，表明TENS可有效促進步長和步頻恢復，增加下肢軀體感覺功能，提高站立姿勢的穩(wěn)定性。Kwong等[44]將80例慢性腦卒中患者隨機分為單側腓總神經(jīng)TENS聯(lián)合任務導向訓練組和雙側腓總神經(jīng)TENS聯(lián)合任務導向訓練組，結果顯示，雙側腓總神經(jīng)TENS聯(lián)合任務導向訓練治療組患者的運動協(xié)調(diào)評分、階躍評分和Berg平衡量表評分均高于單側腓總神經(jīng)TENS聯(lián)合任務導向訓練組，表明TENS聯(lián)合任務導向訓練可提高局部踝關節(jié)力量以及下肢協(xié)調(diào)、平衡和活動能力。但由于目前TENS治療腦卒中后運動功能障礙的臨床研究樣本量較小，且隨訪時間較短，因此無法確定其長期的延滯效應。

關于TENS的作用機制，有研究表明，TENS可增加受刺激部位的皮質(zhì)-運動興奮性，改變感覺和運動皮質(zhì)圖譜；可促進中樞神經(jīng)可塑性，通過影響α運動神經(jīng)元的興奮性和觸發(fā)感覺運動重組，抑制痙攣狀態(tài)；還可通過促進有效的運動學習改善運動功能[45]。但TENS如何通過皮膚和本體感覺輸入促進上肢運動功能恢復仍需要進一步研究。

3 小 結

電刺激作為新型神經(jīng)調(diào)控技術在治療腦卒中后運動功能妨礙方面具有重要作用。DBS、NMES、tDCS和TENS等治療方法分別通過電流刺激腦部核團、特定肌肉群、大腦皮質(zhì)和皮膚表面的不同部位調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動，達到治療腦卒中后運動功能障礙的目的。但腦卒中引發(fā)的運動功能障礙具有異質(zhì)性、個體易感性，且目前腦卒中后肢體障礙所涉及的復雜修復機制和有效治療時間窗等也尚未明確，因此給包括電刺激在內(nèi)的康復治療策略的研發(fā)帶來巨大挑戰(zhàn)。目前腦卒中患者電刺激治療的時間和部位、刺激參數(shù)(頻率、強度、時間等)以及刺激同時聯(lián)合的康復治療方案等差異均較大，同時各種電刺激儀的研究設計、電極放置方式、導聯(lián)數(shù)目和測量指標等也各有側重。因此，未來還需進行標準化、規(guī)范化的多中心試驗，以更好地驗證電刺激治療的臨床療效，同時還應合理優(yōu)化物理治療方案，從最佳靶點、療效、安全性、經(jīng)濟性等方面滿足患者的個性化需求。