腸道微生態(tài)與肝臟疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

莫貝貝，莊麗維

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院消化內(nèi)科，哈爾濱 150001)

腸道微生態(tài)是指棲息于人體腸道中的菌群和宿主構(gòu)成的穩(wěn)定統(tǒng)一體，是機(jī)體活動(dòng)最主要的微生態(tài)系統(tǒng)，在腸道功能調(diào)節(jié)、免疫系統(tǒng)防御和物質(zhì)代謝等機(jī)體生理活動(dòng)中起重要作用。隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展和完善，人們對(duì)肝臟疾病與腸道微生態(tài)的密切關(guān)系進(jìn)行了深入探索，國(guó)內(nèi)外出現(xiàn)了大量相關(guān)研究報(bào)道[1-3]。正常生理狀態(tài)下，腸道菌群以特定比例結(jié)合在一起，相互共生、相互制約以維持動(dòng)態(tài)平衡。隨著宿主生活習(xí)慣、飲食、精神和心理壓力的變化及抗生素的濫用，腸道菌群平衡容易被打破，在數(shù)量、種類、比重及形態(tài)特征上發(fā)生變化，出現(xiàn)小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)、腸通透性增加、細(xì)菌易位、天然免疫激活等，從而造成腸源性內(nèi)毒素血癥誘發(fā)或加重疾病[2-3]。因腸道和肝臟在結(jié)構(gòu)和功能上存在密切聯(lián)系，故肝臟的生理功能受到腸道菌群失衡的影響，肝臟作為最大的免疫器官具有聚集并激活免疫細(xì)胞，以應(yīng)答腸源性代謝物質(zhì)或炎癥信號(hào)的顯著能力。在正常免疫反應(yīng)時(shí)，少量細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物會(huì)被肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞清除，但當(dāng)腸道菌群失衡或門靜脈高壓破壞腸黏膜功能時(shí)，進(jìn)入肝臟的內(nèi)毒素和細(xì)菌增多，大量的內(nèi)毒素和細(xì)菌激活肝星狀細(xì)胞應(yīng)答，接連釋放白細(xì)胞介素(白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6)、腫瘤壞死因子-α和干擾素等炎癥因子，對(duì)肝臟及腸黏膜功能造成進(jìn)一步損傷[2，4]。因此，通過調(diào)節(jié)腸道菌群失衡可以延緩或終止肝臟疾病的發(fā)展進(jìn)程，為肝臟疾病的預(yù)防或治療提供新方向?，F(xiàn)就腸道微生態(tài)與肝臟疾病關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 腸道微生態(tài)概述

人體腸道內(nèi)棲息著100萬(wàn)億個(gè)微生物，是人體細(xì)胞總數(shù)的10倍，微生物豐富度達(dá)1 000余種，以厚壁菌和擬桿菌為主[5]。腸道高度復(fù)雜的菌群在營(yíng)養(yǎng)豐富的環(huán)境中繁衍生息，同時(shí)對(duì)宿主的許多方面產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，被認(rèn)為是一個(gè)對(duì)宿主健康至關(guān)重要的附屬器官系統(tǒng)。在穩(wěn)定狀態(tài)下，腸道菌群的組成和數(shù)量容易受生理(氧、酸)、生化(酶、代謝物)、營(yíng)養(yǎng)和免疫梯度的影響，對(duì)健康機(jī)體而言，它是相對(duì)穩(wěn)定的，且對(duì)外界環(huán)境的改變具有很強(qiáng)的恢復(fù)力和抵抗力，但當(dāng)超過了腸道微生態(tài)的處理能力，出現(xiàn)腸道菌群失衡就會(huì)誘發(fā)或加重疾病。

近年來(lái)，腸道菌群失衡的理論研究成為微生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。目前普遍認(rèn)為，腸黏膜屏障(機(jī)械、免疫、化學(xué)和生物)破壞導(dǎo)致了腸道菌群失衡，從而危害機(jī)體健康。機(jī)械屏障是由腸黏膜上皮間的緊密連接、上皮細(xì)胞及內(nèi)分泌細(xì)胞等組成[6]，其建立了一個(gè)選擇性的滲透屏障，支持營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收和代謝廢物的排出，同時(shí)防止宮腔物質(zhì)的入侵。研究證實(shí)當(dāng)外界環(huán)境改變時(shí)，腸黏膜上皮細(xì)胞萎縮，緊密連接表達(dá)減少，腸黏膜細(xì)胞間出現(xiàn)連接分離及增寬，閉鎖蛋白及閉合小環(huán)蛋白表達(dá)失衡，導(dǎo)致腸黏膜通透性增高，細(xì)菌及炎癥因子經(jīng)細(xì)胞旁路進(jìn)入腸系膜淋巴結(jié)和門靜脈系統(tǒng)加重病情[7-8]。免疫屏障依賴于腸上皮漿細(xì)胞產(chǎn)生的大量分泌型IgA進(jìn)入腸腔后阻止腸道細(xì)菌的黏附，抑制抗原的吸收，所以IgA是預(yù)防感染的主要體液介質(zhì)。Takiishi等[9]研究發(fā)現(xiàn)，菌群失衡明顯降低了漿細(xì)胞的數(shù)量，從而影響分泌型IgA的分泌。當(dāng)分泌型IgA減少時(shí)，細(xì)菌逃脫腸黏膜免疫監(jiān)視，入血誘發(fā)疾病?；瘜W(xué)屏障由腸上皮細(xì)胞分泌的胃泌素、胃動(dòng)素及血管活性腸肽等組成，其中胃泌素和胃動(dòng)素處于動(dòng)態(tài)平衡，周鋮等[10]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑可使腸道pH及胃泌素升高，有益菌和致病菌比例失調(diào)，從而增加腸道感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。血管活性腸肽可以增加免疫調(diào)節(jié)和抗炎活性，并作為一種有效的抗炎介質(zhì)促進(jìn)腸道細(xì)菌耐受，在保持腸黏膜屏障穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用[11]。生物屏障是腸道黏膜與其定植的微生物共同進(jìn)化形成的一種將微生物與系統(tǒng)組織隔離開的屏障，腸道菌群通過分泌抗菌物質(zhì)或營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)來(lái)抑制致病菌的生長(zhǎng)，并刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)來(lái)調(diào)節(jié)人體的新陳代謝。腸道菌群的改變會(huì)破壞生物屏障，進(jìn)而影響臟器的生理生化功能，所以生物屏障與疾病的轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。Alam和Neish[12]研究闡明了腸道內(nèi)共生菌群在上皮屏障功能恢復(fù)和創(chuàng)面愈合中的作用機(jī)制。

2 腸道微生態(tài)和肝臟疾病的關(guān)系

20世紀(jì)90年代，Marshall[13]發(fā)表了“腸-肝軸”理論。因肝臟的血供主要來(lái)自門靜脈，故腸道菌群失衡使腸源性內(nèi)毒素和細(xì)菌不斷經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，脂多糖易位，結(jié)合表面的Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體激活肝臟固有免疫，通過TLR4/髓樣分化蛋白88依賴性通路過度表達(dá)各種促炎細(xì)胞因子和趨化因子[14]，從而引發(fā)一系列炎癥級(jí)聯(lián)應(yīng)答，造成慢性肝損傷；當(dāng)肝功能損傷時(shí)，庫(kù)普弗細(xì)胞滅活內(nèi)毒素能力下降及膽汁排泄受阻，反過來(lái)使腸道微生態(tài)失衡，形成惡性腸肝循環(huán)。所以腸道和肝臟共同構(gòu)成人體同外源物質(zhì)接觸的雙重防線，保持腸黏膜屏障功能和肝臟解毒作用的相對(duì)穩(wěn)定至關(guān)重要，若兩者的平衡被打破則會(huì)引發(fā)病變。

2.1腸道微生態(tài)與脂肪性肝病 脂肪性肝病主要包括非酒精性和酒精性脂肪性肝病，以肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪堆積為特征。非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生發(fā)展包括基因差異、脂肪堆積、胰島素抵抗和腸道微生物群的變化等多方面因素，其中腸道菌群失衡被認(rèn)為起重要作用[15]。三酰甘油逐漸積累刺激炎癥因子和脂肪因子，導(dǎo)致線粒體功能紊亂和氧化應(yīng)激引起肝細(xì)胞脂肪變性，而大量的肝細(xì)胞脂肪變性降低了微生物的異質(zhì)性，打破菌群穩(wěn)態(tài)[4]。同時(shí)腸道菌群失衡導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素激活TLRs能促進(jìn)肝細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子，作用于巨噬細(xì)胞及脂肪細(xì)胞，一系列的反應(yīng)使胰島素底物磷酸化被抑制，造成胰島素抵抗，進(jìn)而形成慢性肝細(xì)胞脂肪變性及增加高氧自由基的產(chǎn)生，導(dǎo)致腸道通透性增高及SIBO，從而使內(nèi)毒素釋放并激活免疫反應(yīng)，最終使肝細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)和纖維化，因此胰島素抵抗和菌群失衡相互作用，共同對(duì)肝臟造成了“二次打擊”[16]。另有研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食能誘導(dǎo)瘦素水平升高[3]，使多種促纖維化因子反應(yīng)增強(qiáng)，從而加重肝纖維化進(jìn)程。

此外，酒精性脂肪性肝病與菌群失衡也有相關(guān)性，但其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，學(xué)者認(rèn)為酒精會(huì)引起腸道菌群成分和黏膜屏障的定性、定量改變[17]。楊雅等[18]研究證實(shí)，酒精的慢性攝入降低了腸道蠕動(dòng)功能，導(dǎo)致SIBO。另外，乙醇和乙醛引起調(diào)控緊密連接蛋白的相關(guān)信使RNA表達(dá)下調(diào)，增加腸道通透性和腸上皮細(xì)胞對(duì)致病菌的易感性，使內(nèi)毒素和細(xì)菌DNA進(jìn)入肝臟的機(jī)會(huì)增多，激活細(xì)胞表面TLR4或TLR9，誘導(dǎo)庫(kù)普弗細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，而高濃度的酒精攝入可直接促使腸上皮細(xì)胞的死亡，促進(jìn)腸黏膜炎癥反應(yīng)，降低腸屏障功能，繼而影響脂肪代謝[15]。研究表明，高密度脂蛋白具有轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)和抗炎作用，可降低脂多糖對(duì)腫瘤壞死因子-α及全身血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生的影響，恢復(fù)一氧化氮合酶活性，降低門靜脈壓力[2]，而酒精性脂肪性肝病患者全血內(nèi)毒素結(jié)合能力顯著降低，同時(shí)高密度脂蛋白血漿水平降低，這可能導(dǎo)致部分未結(jié)合、毒性更強(qiáng)的內(nèi)毒素增加。

2.2腸道微生態(tài)與肝硬化 肝硬化是以肝纖維化和正常肝臟結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡不Y(jié)節(jié)為特征的慢性疾病，是各種肝臟疾病的一種終末期病理改變，而門靜脈高壓是肝硬化患者各種臨床并發(fā)癥的基礎(chǔ)。研究認(rèn)為，腸通透性增加、SIBO、細(xì)菌易位、內(nèi)毒素血癥和促炎細(xì)胞因子水平升高、γ干擾素水平降低等可導(dǎo)致肝硬化[4，19]。肝硬化患者多伴門靜脈高壓，病理上顯示小腸水腫及腸道毛細(xì)血管濾過明顯增加，致病菌豐度增加和代謝產(chǎn)物不能及時(shí)清除，從而造成了腸通透性的增高，形成“腸漏”[20]。目前，關(guān)于如何診斷肝硬化腸道通透性增加存在很多爭(zhēng)議。研究發(fā)現(xiàn)，乳果糖/甘露醇比值可作為評(píng)價(jià)腸道通透性的指標(biāo)[21]。大多數(shù)肝硬化患者出現(xiàn)SIBO，不僅菌群具有分類學(xué)上的差異，腸道細(xì)菌負(fù)荷也增加，Cortez等[20]對(duì)腸道菌群進(jìn)行了分類分析，結(jié)果顯示肝硬化患者厚壁菌門和擬桿菌門比值發(fā)生了定量變化，潛在致病菌增加，同時(shí)特定的有益菌群減少。SIBO部分歸因于胃和小腸通過時(shí)間延長(zhǎng)、小腸蠕動(dòng)受損、膽汁流量減少以及分泌型IgA和抗菌分子的分泌異常，所以腸道通透性增加和SIBO允許了隨后出現(xiàn)的細(xì)菌易位，加速肝硬化病情惡化。門靜脈高壓時(shí)因肝內(nèi)外血管短路，局部防御能力減弱，內(nèi)毒素逃脫免疫監(jiān)視進(jìn)入體循環(huán)，雖然少量?jī)?nèi)毒素不會(huì)造成敗血癥，但脂多糖進(jìn)入門靜脈血流，結(jié)合TLR4及激活核因子κB[14]，刺激星形細(xì)胞自分泌和(或)旁分泌釋放促炎細(xì)胞因子，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，使肝內(nèi)炎癥和纖維化持續(xù)存在，最終促進(jìn)了肝硬化[22]。雖然內(nèi)毒素血癥被認(rèn)為是肝硬化的一個(gè)共同特征，但是對(duì)于血漿內(nèi)毒素水平尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，比較認(rèn)可的為用鱟試驗(yàn)檢測(cè)。另外截至目前，白蛋白的內(nèi)毒素結(jié)合能力一直被忽視，在通過添加白蛋白穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)毒素的試驗(yàn)中，人們注意到白蛋白可有效抑制顯色分析系統(tǒng)中的內(nèi)毒素活性[2]，而菌群失調(diào)和脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致低蛋白血癥，因此通過調(diào)節(jié)腸道菌群可有效抑制肝纖維化進(jìn)展。

2.3腸道微生態(tài)與原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC) PSC是一種以膽管病變?yōu)橹鞯穆阅懼俜e性疾病，已證實(shí)腸源性細(xì)菌經(jīng)過門靜脈侵入肝臟激發(fā)自體免疫反應(yīng)誘發(fā)PSC[23-24]。膽汁含有的多種抗體和非特異性抗黏附成分對(duì)SIBO有抑制作用，而PSC患者毛細(xì)膽管有擠壓和淤膽，導(dǎo)致膽汁不能順利進(jìn)入腸道發(fā)揮作用，另外膽汁上皮還表達(dá)整合素配體、細(xì)胞間黏附分子和血管細(xì)胞黏附分子，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥因子在膽管周圍間隙的黏附和聚集。肝損傷時(shí)庫(kù)普弗細(xì)胞滅活內(nèi)毒素能力受到抑制，膽管上皮細(xì)胞表達(dá)各種病原體識(shí)別受體，微生物分子和炎癥因子通過信號(hào)通路(目前較為認(rèn)可的為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β/Smads信號(hào)通路[25])傳導(dǎo)，激活轉(zhuǎn)錄因子和先天性免疫應(yīng)答基因(輔助性T細(xì)胞17)，導(dǎo)致肝膽管炎癥和纖維化[26]。有學(xué)者通過研究建立PSC中腸道微生物的組成和功能改變模型，發(fā)現(xiàn)有益菌(雙歧桿菌和乳酸菌)表達(dá)不足，物種多樣性和豐富度均下降[27-28]。近年研究表明，膽汁酸可能對(duì)肝臟具有保護(hù)作用[29-30]。膽汁酸的生物轉(zhuǎn)化是宿主和腸道微生物共同作用的結(jié)果，膽汁酸通過激活法尼酯衍生物X受體和G蛋白偶聯(lián)受體調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，而次級(jí)膽汁酸能破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜抑制SIBO，發(fā)揮中和毒素作用，對(duì)肝臟的代謝及抗炎反應(yīng)有深遠(yuǎn)影響。

2.4腸道微生態(tài)與原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC) 菌群失衡是發(fā)生PHC的一個(gè)誘因，菌群產(chǎn)物(內(nèi)毒素、脂多糖、細(xì)菌DNA)穿過腸上皮屏障，通過激活特異性免疫受體介導(dǎo)的信號(hào)級(jí)聯(lián)通路，導(dǎo)致肝免疫炎癥反應(yīng)，而長(zhǎng)期慢性炎癥刺激促進(jìn)PHC形成。有研究證明腸道內(nèi)毒素可以促進(jìn)PHC的發(fā)生，如在二乙基亞硝胺誘導(dǎo)的PHC小鼠模型中學(xué)者發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素的蓄積激活了癌前肝細(xì)胞增殖[19，31]；同時(shí)研究者發(fā)現(xiàn)肥胖會(huì)使腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物脫氧膽酸水平升高，而脫氧膽酸會(huì)造成DNA損傷，刺激肝星狀細(xì)胞分泌炎癥因子和促腫瘤因子[32]。因此改善腸道穩(wěn)態(tài)可以降低PHC的發(fā)病率。Wu等[33]研究證明，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子可以刺激骨髓前體產(chǎn)生巨噬細(xì)胞集落，增強(qiáng)單核細(xì)胞的抗菌和抗腫瘤活性。其過表達(dá)可以保護(hù)腸黏膜屏障，調(diào)節(jié)生物素和脂質(zhì)代謝，降低炎癥和內(nèi)毒素水平，這表明可通過粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子調(diào)節(jié)免疫和腸道微生態(tài)來(lái)治療干預(yù)PHC的發(fā)展。

2.5腸道微生態(tài)與肝臟疾病并發(fā)癥 肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)時(shí)多有鳥氨酸循環(huán)和腸道吸收障礙，導(dǎo)致尿素合成減少及腸道菌群失衡，以及腸內(nèi)容物延遲通過，進(jìn)而出現(xiàn)SIBO和腸黏膜屏障受損、內(nèi)毒素血癥、氨和吲哚等毒性物質(zhì)直接穿過血腦屏障，并通過協(xié)同作用使細(xì)胞毒性水腫加重腦部結(jié)構(gòu)和功能受損，從而推動(dòng)HE的發(fā)展[2，34]。Bajaj[35]研究證實(shí)，腸道微生態(tài)可作為生物傳感器診斷HE，HE患者腸黏膜菌群失衡，且變化趨勢(shì)與患者的認(rèn)知能力有關(guān)。自發(fā)性腹膜炎是因細(xì)菌遷移發(fā)生的腹膜或腹水感染，門靜脈高壓時(shí)腸道淤血水腫及庫(kù)普弗細(xì)胞解毒能力減退，SIBO及腸通透性增加，細(xì)菌及內(nèi)毒素增多并易位。研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性腹膜炎時(shí)腸道菌群數(shù)量和內(nèi)毒素水平明顯升高[19]；且Betrapally等[36]證實(shí)了多種炎癥因子與肝臟疾病并發(fā)癥的出現(xiàn)或死亡有直接關(guān)系。內(nèi)臟動(dòng)脈血管擴(kuò)張是門靜脈高壓癥高動(dòng)力循環(huán)綜合征發(fā)病的主要因素[37]，腸源性細(xì)菌及內(nèi)毒素進(jìn)入體循環(huán)，刺激巨噬細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，引起一氧化氮的活化，一氧化氮水平升高導(dǎo)致全身血管擴(kuò)張，降低平均動(dòng)脈壓，從而出現(xiàn)靜脈曲張、腹水、肝肺綜合征和肝腎綜合征等一系列并發(fā)癥。

3 以腸道微生態(tài)為靶點(diǎn)的肝臟疾病防治

目前較為公認(rèn)的微生態(tài)調(diào)節(jié)劑為益生菌，益生菌通過選擇性促進(jìn)有益菌的生長(zhǎng)以提高定植力，并抑制致病菌的生長(zhǎng)及內(nèi)毒素的產(chǎn)生，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)排出腸道細(xì)菌，降低炎癥因子水平，通過糾正菌群失衡來(lái)提高機(jī)體免疫力，穩(wěn)固腸黏膜屏障，減緩疾病的發(fā)展，其中較為常見的益生菌為乳酸桿菌和雙歧桿菌[38-39]。董敏等[40]研究認(rèn)為，雙歧三聯(lián)活菌對(duì)治療肝硬化有協(xié)同作用，而乳酸桿菌被公認(rèn)能有效地預(yù)防HE[19，36]。Dhiman[41]研究認(rèn)為，益生菌可通過降低細(xì)菌脲酶活性來(lái)降低pH值，而pH值降低可以減少氨吸收，并改善內(nèi)毒素血癥和促炎環(huán)境，減輕肝內(nèi)氧化應(yīng)激。研究證實(shí)，肝硬化患者經(jīng)益生菌治療后，血氨及pH值下降，肝功能得到顯著改善[42]。因此，未來(lái)靶向益生菌試驗(yàn)應(yīng)以通過調(diào)節(jié)菌群失衡為目標(biāo)，但是益生菌降低內(nèi)毒素和門靜脈壓力的具體作用機(jī)制尚未完全明確，需進(jìn)一步探索。

在肝臟疾病防治過程中，應(yīng)根據(jù)抗菌藥敏試驗(yàn)合理選用抗生素，減少因?yàn)E用抗生素導(dǎo)致的腸道菌群失衡和耐藥菌易位，而通過使用各種抗菌藥物選擇性腸道去污治療肝硬化相關(guān)并發(fā)癥已取得了很大進(jìn)展[37]，主要降低SIBO和菌群易位造成的內(nèi)毒素水平。目前國(guó)內(nèi)外均批準(zhǔn)了利福昔明用于治療HE，主要通過恢復(fù)腸道免疫而減少氨的生成。研究證實(shí)，合理應(yīng)用抗生素可以明顯改善患者的認(rèn)知能力和內(nèi)毒素血癥，以改善肝功能并防止肝臟疾病并發(fā)癥的復(fù)發(fā)[43]。

糞菌移植是利用腸道菌群來(lái)重塑腸道微生態(tài)的一種方法，是治療與腸道菌群紊亂有關(guān)的各種疾病的重要手段。研究證實(shí)，連續(xù)進(jìn)行糞菌移植治療可以改善HE大鼠認(rèn)知功能障礙并降低血氨水平[44-45]。另有研究表明，益生菌可以增強(qiáng)糞菌移植治療急性肝損傷的療效，明顯改善肝臟炎癥，使腸內(nèi)產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌數(shù)量增多[46]。但糞菌移植安全性、供體的選擇、糞菌培養(yǎng)以及移植流程等方面，尚未有統(tǒng)一規(guī)范化的標(biāo)準(zhǔn)，仍需大量前瞻性和干預(yù)研究探索。

4 小 結(jié)

腸道微生態(tài)對(duì)于維持身體健康具有重要意義，腸道菌群失衡激活炎癥反應(yīng)造成慢性肝損傷，而肝臟疾病反過來(lái)導(dǎo)致腸道菌群變化，因此通過調(diào)節(jié)腸道菌群失衡有助于延緩肝臟疾病的發(fā)展和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，但肝臟疾病與腸道微生態(tài)之間的具體作用機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步探索。隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展和宏基因組學(xué)的完善，今后研究者應(yīng)積極尋找肝臟疾病早期診斷的生物標(biāo)志物和治療的潛在靶點(diǎn)，以及開發(fā)新型的針對(duì)腸道微生物為靶點(diǎn)的藥物，以共同促進(jìn)肝臟疾病防治的發(fā)展。