從肝辨證論治復發(fā)性惡性黑色素瘤驗案兩則

劉雪君，李仝

（北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院腫瘤血液科，北京 100020）

惡性黑色素瘤（簡稱惡黑）是一種起源于痣細胞和黑色素細胞的高度惡性腫瘤。惡黑是最致命的皮膚癌[1]。據(jù)不完全統(tǒng)計，在全球范圍內(nèi)，2018年估計有91 000例被確診為惡黑，9 300例死亡[2]。其病因復雜多樣，涉及遺傳、日光照射、痣細胞變異等多個方面[3-4]。但隨著醫(yī)學的進步，目前的療效已越來越好，根據(jù)美國最新統(tǒng)計，轉移性黑色素瘤的平均生存期由過去不到6個月，達到現(xiàn)在的5年生存率91%水平[5]。

黑色素瘤通常位于皮膚、眼睛的脈絡膜、腦膜和肛門邊緣[6]。與白種人不同，黃種人黑色素瘤絕大多數(shù)來自四肢末端的皮膚，如手、足底、指甲蓋下的位置，部分來自于黏膜，像鼻腔、口腔、食道、結直腸、陰道等部位，尤其是陰道和直腸，部分陰道惡黑的患者表現(xiàn)為絕經(jīng)后出血，極易誤診。西醫(yī)治療惡黑主要是通過手術切除、免疫治療、化療、放療、靶向治療的綜合治療。對于早期患者，手術切除是主要治療手段，對于失去手術時機或發(fā)生轉移者，可聯(lián)合使用放療、化療、免疫或靶向治療。北京大學腫瘤醫(yī)院黑色素瘤內(nèi)科主任郭軍[7]闡述了兩項新技術，一是隔離肢體熱灌注化療，二是口服針對KIT基因突變的分子靶向藥物，這兩種新技術的應用，不僅給患者帶來了新希望，更為治療提供了新思路。

李仝教授現(xiàn)任北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院腫瘤血液科主任，主任醫(yī)師，教授，北京中醫(yī)藥大學博士研究生導師，從事醫(yī)療、教學及科研工作30年，治學嚴謹，臨床經(jīng)驗豐富，擅長應用中西醫(yī)結合的方法治療惡性腫瘤。筆者有幸跟隨導師學習，臨床所獲頗豐，現(xiàn)將導師治療惡黑兩則驗案進行整理，并附以個人心得體會，報告如下。

1 典型病案

1.1 病案1 患者女性，61歲，退休。2018年5月22日于山東齊魯醫(yī)院行陰道前壁下段腫物切除，腫物大小約2 cm×1 cm，術后病理：陰道惡黑（北京大學腫瘤醫(yī)院）。入組北京大學腫瘤醫(yī)院臨床試驗：隨機分至干擾素組。2018年12月24日開始PD-1+阿昔替尼治療。2個月前陰道不規(guī)則出血，于山東齊魯醫(yī)院檢查，診為陰道惡黑復發(fā)，未予治療，為求進一步治療，就診于本科門診。

初診（2019年3月12日）：刻下癥見呈輕度焦慮抑郁狀態(tài)，描述病情時聲淚俱下，平素性急、容易生悶氣，自覺口干不苦，胃脘部不適，平素不喜飲水，手指顏色發(fā)紅，皮膚瘙癢，偶有烘熱汗出，眠可，夜尿可，全身怕冷嚴重。婦科B超提示復發(fā)后腫物直徑約1 cm。舌暗紅，舌邊有瘀點瘀斑，苔黃膩，脈弦滑。西醫(yī)診斷：惡黑。中醫(yī)診斷：癥瘕；辨證：濕熱內(nèi)蘊，陽郁不伸，治以疏肝理氣解郁，清熱利濕溫陽。方以茵陳五苓散合陽和湯加減：茵陳15 g，薏苡仁 30 g，車前子 10 g，益母草 15 g，附子（先煎）20 g，鹿角膠（烊化）12 g，黃芪 30 g，當歸 12 g，炒白術20 g，茯苓 15 g，柴胡 12 g，白芍 15 g，干姜 10 g，熟地黃 15 g，炙麻黃 6 g，黃連 6 g，肉桂 10 g，杜仲15g，莪術15g，焦山楂15g，雞內(nèi)金15g，山慈菇12g，陳皮12 g，白芥子10 g。14劑，每日1劑，水煎服，武火煎煮，水開后轉為文火煎煮15～20 min，倒出藥汁，早晚分服。囑其避風寒，節(jié)飲食，調情志。

2診（2019年3月26日）：烘熱汗出較前緩解，手指顏色減輕，服藥后腸鳴腹瀉，伴見乏力，夜尿可，舌暗紅，苔黃，舌下絡脈迂曲，脈弦滑。處方：上方去鹿角膠、當歸、白芥子、炙麻黃，附子減量為10 g，加木香 10 g，半枝蓮 15 g。14劑，水煎服，煎法及服藥注意事項如上。

3診（2019年4月9日）：服藥后病情平穩(wěn)，心情轉好，食欲變佳，夜尿可，全身怕冷較前緩解，皮膚偶感發(fā)癢，下腹偶覺疼痛，舌質暗淡，有瘀點瘀斑，苔薄白，脈數(shù)。處方：上方加炙甘草10 g，貓爪草15 g。14劑，水煎服，煎法及服藥注意事項如上。

4診（2019年5月17日）：服藥后病情平穩(wěn)，偶感氣短腰酸，腹部下墜，陰道偶見血絲，舌暗紅，苔黃，舌下絡脈迂曲，脈弦。處方：上方去熟地黃、附子、杜仲、薏苡仁、焦山楂、雞內(nèi)金，改干姜為炮姜，加姜半夏 12 g，桃仁 12 g，澤蘭 15 g，升麻 10 g，續(xù)斷15 g，砂仁10 g。14劑，水煎服，煎法及服藥注意事項如上。

服藥后腹脹消失，氣短消失，未見陰道出血，復查婦科B超，提示腫物直徑小于1 cm，后間斷門診復診，口服中藥治療。

按語：患者61歲，仍具有更年期綜合征的軀體表現(xiàn)：潮熱、多汗、夜間盜汗，而且伴有發(fā)怒、易煩躁、焦慮，甚或輕微抑郁等情緒障礙。更年期婦女情緒容易波動，多憂思郁怒，憂思傷心，郁怒傷肝，心肝兩傷，因肝藏血心主血，血無所主則妄溢，不能藏則橫行，則入經(jīng)絡留臟腑，滋生此病。方中柴胡、木香、砂仁、升麻疏肝理氣；薏苡仁祛濕清熱，和中健脾，脾健則能運化陰陽，陰陽和而氣行；茵陳、車前子清利濕熱，兩藥可使?jié)駸嶂皬男”愣?，合益母草活血化瘀；黃芪量大為君，取其“氣行則血行”之意；鹿角膠合當歸補血活血，祛瘀生新；附子、干姜、肉桂引火歸元，合熟地黃、杜仲補益肝腎；炒白術、茯苓、雞內(nèi)金、焦山楂健脾祛濕；山慈菇、白芥子、貓爪草清熱解毒，散結抗癌。故取得一定療效。1.2 病案2 患者女性，61歲，退休?；颊?001年因左足拇趾灰指甲在當?shù)蒯t(yī)院行拔甲術，術后局部壞死，行左足拇趾第一趾節(jié)截趾術。2017年發(fā)現(xiàn)殘端黑斑，2018年9月發(fā)現(xiàn)黑斑增大伴破潰滲血。2018年12月于北京大學第三醫(yī)院行活檢術，病理示：惡黑。2019年1月2日全身正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）示：左足病變，左腹股溝淋巴結轉移。2019年1月17日于北京大學腫瘤醫(yī)院骨科行左足腫物擴切2 cm+左腹股溝淋巴結清掃術。2019年2月11日開始行PD-1免疫治療。2019年4月復查未見復發(fā)及轉移征象。2019年7月20日復查：腹腔及盆腔計算機斷層掃描（CT）：左髂血管旁淋巴結較前明顯增大。2019年8月5日于北京南郊腫瘤醫(yī)院行左髂血管旁淋巴結清掃術，術后病理示：左側閉孔淋巴結可見腫瘤轉移（1/9），轉移瘤累及淋巴結被膜外。2019年9月16日—2019年10月18日放療25次，現(xiàn)仍行PD-1治療，已行13次。為求進一步治療，就診于本科門診。

初診（2019年10月22日）：乏力，惡心，厭食油膩，口淡無味，全身畏寒怕冷，左腿發(fā)軟怕涼尤甚，左側腹股溝處腫痛，大便可，平素好生氣，舌胖大，舌質淡，苔黃燥少津，舌邊有瘀點瘀斑，脈弦數(shù)。西醫(yī)診斷：惡黑。中醫(yī)診斷：癥瘕；辨證：脾腎陽虛，肝郁氣結，治以溫腎陽，散郁結。方以黃芪桂枝五物湯合逍遙散加減。處方：黃芪30 g，當歸12 g，白術15 g，茯苓 15 g，炙枇杷葉 15 g，麥冬 15 g，蛇莓 20 g，太子參 12 g，川牛膝 10 g，仙茅 10 g，杜仲15 g，木香 6 g，柴胡 12 g，焦山楂 15 g，雞內(nèi)金 15 g，煅赭石（先煎）15 g，姜半夏 12 g，沙棘 6 g，砂仁10 g。14劑，每日1劑，水煎服，武火煎煮，水開后轉為文火煎煮15～20 min，倒出藥汁，早晚分服。囑其避風寒，節(jié)飲食，調情志。

2診（2019年11月15日）：近期因勞累而乏力加重，口淡無味較前減輕，怕冷較前緩解，偶見烘熱出汗，左側腹股溝處腫痛減輕，近期大便溏，頸部皮疹瘙癢，眠差，嘴唇色暗，手掌色暗無光澤，舌淡暗，苔薄白，脈弦細弱。處方：上方黃芪改為45 g，白術改為炒白術20 g，去煅赭石、沙棘、砂仁、蛇莓、杜仲，加白芍 15 g，熟地黃 15 g，陳皮12 g，桃仁12 g，澤蘭 15 g，續(xù)斷 15 g，山藥 15 g，五味子 10 g，白花蛇舌草30 g，仙鶴草30 g。21劑，水煎服，煎法及服藥注意事項如上。

服藥后左側腹股溝處腫痛減輕，復查腹腔及盆腔CT示：左髂血管旁淋巴結較前明顯縮小，后間斷門診復診，口服中藥治療。

按語：患者放療25次后出現(xiàn)乏力，惡心，厭食油膩，口淡無味，怕冷，左側腹股溝處腫痛，左腿發(fā)軟怕涼，大便可。舌胖大，舌質淡，苔黃燥少津，舌邊有瘀點瘀斑，脈弦數(shù)。全身乏力、舌有瘀點瘀斑乃氣機郁結，運行不暢之征；口淡無味，全身畏寒怕冷為脾腎陽虛之象。故治以溫腎陽，散郁結之法。方中黃芪、當歸補虛助陽。因患者全身畏寒怕冷，左側腹股溝處因淋巴結轉移腫痛，仙茅辛散燥烈，善補命門而興陽道，可以祛寒濕，川牛膝活血通經(jīng)，疏利降泄，合蛇莓清熱涼血，消腫解毒抗癌；左腿發(fā)軟怕涼，故用川牛膝合杜仲補肝腎強筋骨。白術、茯苓、焦山楂和雞內(nèi)金健脾和胃。炙枇杷葉、姜半夏和胃止惡，砂仁善能溫中暖胃以達止嘔之功，與煅赭石重鎮(zhèn)降逆止嘔互助起效。太子參補氣而不會壅遏氣機，合麥冬養(yǎng)陰生津。復診時乏力加重，故加大黃芪用量；患者便溏，改白術為炒白術健脾止瀉；加入仙鶴草30 g，一方面取其解毒補虛之效，另一方面收澀止瀉。患者嘴唇色暗，手掌色暗無光澤，此為瘀血阻絡之象，因此加大活血祛瘀的力度，使用桃仁和澤蘭，使瘀走下焦；將蛇莓換為白花蛇舌草，交替變換使用解毒抗腫瘤藥物，避免產(chǎn)生藥物耐藥性。

2 結語

惡黑中醫(yī)尚無相應的病名，因其可為肉眼所觀察，大多歸為積證、癥瘕的范疇?，F(xiàn)代大量研究表明，惡黑多由黑痣發(fā)生病變而來，而此黑痣則是古書所記載的“黑子”“黑痣”。《外科正宗·黑子》曰：“黑子，痣名也。此腎中濁氣混濁于陽，陽氣收束，結成黑子，堅而不散。”本病的發(fā)生是以外因，如摩擦、日光、外傷為主，但必須通過“正虛”之內(nèi)因而起作用?！吨T病源候論·黑痣候》中提到：“有黑痣者，風邪搏于血氣，變化生也。夫人血氣充盛，則皮膚潤悅，不生疵癮。若虛損則黑痣變生?！闭f明其病機以素體虛弱為前提，外邪如風、水、痰、濕結聚經(jīng)絡臟腑，營衛(wèi)之氣運行受阻，氣滯血瘀，壅而化熱生毒，形成黑色腫物，繼而熱毒壅盛而腐肉成血成膿。中醫(yī)治法以祛邪扶正為治療大法，主張健脾補腎、活血化瘀。

李仝教授認為，惡黑的形成，與情志因素密切相關。情志包括喜、怒、憂、思、悲、恐、驚。宋代陳無擇認為，情志活動乃人之常情，當人體受到外部情景觸動時，內(nèi)在臟腑氣機首先發(fā)生變動，然后才產(chǎn)生相應的情志變化并且通過各種表情動作外顯出來[8]。七情太過，內(nèi)傷臟腑可造成各種疾病。然情志致病最易損傷肝臟，正如喬明琦所講“多情交織，共同致病，首先傷肝”?！夺t(yī)學正傳》曰：“積者跡也，挾痰血以成形跡，亦郁積至久之謂。”表明有形腫物的發(fā)生，多由瘀血久留，日久發(fā)病，與肝的生理功能相關。李仝教授認為，情志失調，首先損及肝的生理功能，肝失疏泄，沖任損傷，全身之血不能按時、按量、按需調節(jié)分配，則會出現(xiàn)血不循經(jīng)，瘀滯成形，故情志因素為惡黑形成的誘因。

李仝教授認為，肝經(jīng)循行于人體的足部、陰器及頭部，與已提及到的惡黑好發(fā)于耳后、陰部、足底相吻合，為其從肝論治提供了理論依據(jù)。痰濕是惡黑發(fā)病的基礎，其來源有二，除外先天遺傳的痰濕體質，與之最為相關的因素就是飲食不節(jié)。飲食不節(jié)，嗜食肥甘厚味，日久中焦運化無力，釀濕生痰阻滯氣機，水液代謝失調，從而滋生痰濕。李仝教授認為，痰濕是惡黑形成的關鍵因素，其貫穿于惡黑發(fā)展的各個階段?！毒址桨l(fā)揮》曰：“自氣成積，自積成痰?！睔鈾C郁滯日久容易生熱化火，凝痰成結，化生痰毒，致使痰結內(nèi)生；痰濁生成后，由局部向周圍浸漬蔓延，積于臟腑，流注脈絡，更容易阻滯氣機的運行[9]。李仝教授認為，惡黑本身來源于人體正常的組織細胞，受外邪的影響，津液結聚化生痰濕，痰瘀攜裹癌毒而成積，破壞陰陽平衡，形成癌腫，這證明了痰濕與惡黑的形成有關。又因痰濕可以隨氣升降，無處不到，故惡黑的復發(fā)轉移也與之關系密切。惡性腫瘤最本質的特點就是轉移，《靈樞·百病始生》云：“留而不去，傳舍于腸胃之外，募原之間?！碧禎裼舴e，日久化熱，煉津成痰，如此反復，形成惡性循環(huán)，加重惡黑的病情。

惡黑是個體遺傳因素與環(huán)境危險因素相互作用的結果，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈穩(wěn)步上升趨勢[10]。李仝教授認為，惡黑在中西醫(yī)結合治療下，生存率會得到一定程度的提升。在中醫(yī)治療方面，李仝教授提出從肝論治，多從疏肝理氣、清利濕熱、活血化瘀入手，不忘補脾益腎，解毒抗癌；選方以逍遙散加減為主，中藥多選用入肝經(jīng)的藥物，如柴胡、枳實、砂仁、升麻、紫蘇子、陳皮、香附、川芎等。通過引經(jīng)藥物的使用，使諸藥直達病所，增強療效。李仝教授在治療惡黑用藥時有一個重要特色，即使用山楂和沙棘，山楂和沙棘中都含有較為豐富的維生素C，維生素C具有維持皮膚健康的重要作用，它可以促進角質形成細胞的分化，減少黑色素的合成，具有抗紫外線損傷誘導的抗氧化保護作用。有文獻表明，補充維生素C可以調節(jié)炎癥細胞因子的分泌，減少黑色素瘤的轉移，降低腫瘤的生長[11]。

另外，李仝教授還注重患者的心理疏導，李教授解釋道，患者的負面情緒造成肝氣郁滯，進而加重軀體方面的不適，形成惡性循環(huán)，這對于疾病的治療是不利的。從肝論治惡黑，其療效良好。筆者希望能為惡黑的中醫(yī)治療提供新思路，若能充分發(fā)揮中醫(yī)藥解毒增效的優(yōu)勢，惡黑患者的生活質量將會有一定改善。