• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    TP53 誘導(dǎo)的糖酵解與凋亡調(diào)控因子在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

    2021-12-02 10:26:01馮振興田鐵栓
    醫(yī)學(xué)信息 2021年13期
    關(guān)鍵詞:糖酵解敏感性抗氧化

    馮振興,田鐵栓

    (天津市胸科醫(yī)院/天津市心血管病研究所,天津 300222)

    腫瘤細(xì)胞代謝是維持細(xì)胞生長和存活的必須的、可調(diào)控的過程,腫瘤細(xì)胞利用其特有的有氧糖酵解(“Warburg 效應(yīng)”)維持細(xì)胞生存,其中代謝酶突變和表達(dá)水平異常導(dǎo)致的腫瘤微環(huán)境改變在腫瘤發(fā)生發(fā)展和診斷治療中發(fā)揮非常重要的作用[1,2]。目前,已有多項(xiàng)研究表明TP53 誘導(dǎo)的糖酵解及凋亡調(diào)控因子(TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator,TIGAR)與腦膠質(zhì)瘤、鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌及胰腺癌等多種實(shí)體腫瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展和臨床預(yù)后關(guān)系密切,并有望成為新的預(yù)測腫瘤預(yù)后的分子標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn)[3,4]。本文重點(diǎn)闡述TIGAR 與腫瘤發(fā)生發(fā)展和放化療敏感性等生物學(xué)行為的關(guān)系及其調(diào)控機(jī)制,為后續(xù)開展TIGAR 與腫瘤相關(guān)臨床和基礎(chǔ)研究提供參考。

    1 TIGAR 的功能與調(diào)控

    TIGAR(曾用名C12orf5 和FR2BP)最初是通過輻射誘導(dǎo)p53 基因活化后的基因表達(dá)譜芯片分析被發(fā)現(xiàn)的。人類TIGAR 基因位于染色體12P13-3 上,全長約38,835 bp,包含6 個(gè)編碼外顯子和兩個(gè)p53結(jié)合位點(diǎn)[5]。TIGAR 蛋白屬于組氨酸磷酸酶超家族的一名成員,在脊椎動物物種中保持高度保守性[6]。TIGAR 蛋白結(jié)構(gòu)與6-磷酸果糖激酶-2/2,6-二磷酸果糖激酶(PFK-2/FBPase-2)中的2,6-二磷酸果糖激酶的結(jié)構(gòu)序列高度類似,可水解細(xì)胞內(nèi)2,6-二磷酸果糖[5]。TIGAR 將細(xì)胞內(nèi)2,6-二磷酸果糖水解為6-磷酸果糖,降低磷酸果糖激酶-1(PFK-1)活性,進(jìn)而抑制細(xì)胞糖酵解通路,同時(shí)6-磷酸果糖進(jìn)入磷酸戊糖途徑促進(jìn)NADPH 和5-磷酸核糖核酸的合成,從而發(fā)揮抗氧化作用減少活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,產(chǎn)生對生物合成、DNA 修復(fù)和細(xì)胞增殖至關(guān)重要的核苷酸前體[5,7]。

    雖然TIGAR 的命名與p53 有關(guān),但其調(diào)控機(jī)制尚未明確,腫瘤細(xì)胞中TIGAR 表達(dá)不完全依賴p53的調(diào)控。在正常細(xì)胞中,p53 快速激活TIGAR 轉(zhuǎn)錄以應(yīng)對低水平的細(xì)胞應(yīng)激;在腫瘤細(xì)胞中,TIGAR 的表達(dá)受p53 依賴和p53 不依賴兩種機(jī)制的調(diào)控[8]。Qian S 等[9]研究發(fā)現(xiàn)在人白血病細(xì)胞中TIGAR 的表達(dá)及其抗凋亡作用與外源性p53 過表達(dá)無關(guān)。TIGAR 在小鼠腸腺瘤和腸道損傷模型細(xì)胞中抗氧化劑可引起TIGAR 表達(dá)下降,說明TIGAR 表達(dá)可受細(xì)胞代謝和氧化應(yīng)激水平的調(diào)節(jié)[10]。另外,有臨床研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌及胃癌中TIGAR 表達(dá)與p53 的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[11]。

    文獻(xiàn)報(bào)道了其他可調(diào)節(jié)TIGAR 的分子、藥物和通路機(jī)制。轉(zhuǎn)錄因子SP1 和CREB 在調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞TIGAR 的基礎(chǔ)表達(dá)中發(fā)揮作用[12];非編碼RNA 如miRNA-144、miRNA-101 和miRNA-885-5p 可以抑制TIGAR 的表達(dá)[13-15];缺氧因子HIF-1 可誘導(dǎo)TIGAR表達(dá)[16];MUC1-C 亞基抑制劑GO-203 通過抑制AKTS6K1-elF4A 通路阻斷結(jié)直腸癌的TIGAR 翻譯[17];Silvestrol 作為一種elF4A RNA 解旋酶活性的抑制劑,也能抑制TIGAR 蛋白的表達(dá)[18];另外,人T 細(xì)胞白血病病毒1 型p30Ⅱ蛋白在病毒致癌過程中激活p53誘導(dǎo)TIGAR 以抑制癌基因誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激[19]。

    總之,TIGAR 的表達(dá)受p53 依賴和p53 不依賴兩種機(jī)制的調(diào)節(jié),其主要通過調(diào)控細(xì)胞糖酵解和磷酸戊糖途徑改變腫瘤代謝微環(huán)境,增加NADPH 和5-磷酸核糖核酸的合成,從而發(fā)揮抗氧化和促進(jìn)DNA 修復(fù)和細(xì)胞增殖的作用。

    2 TIGAR 促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展

    2.1 TIGAR 對腫瘤細(xì)胞的影響及作用機(jī)制 抗氧化防御途徑的激活對腫瘤的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要,癌基因激活、腫瘤細(xì)胞的無限增殖和異常代謝等致癌事件都可導(dǎo)致ROS 升高,過量的ROS 如果不能及時(shí)清除會產(chǎn)生細(xì)胞毒性,正常細(xì)胞的氧化應(yīng)激負(fù)荷比腫瘤細(xì)胞低,腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞更依賴抗氧化作用,因此很多腫瘤細(xì)胞會誘導(dǎo)抗氧化蛋白(如NRF2[20])的表達(dá)以免受氧化損傷[21,22]。作為ROS 限制性蛋白,TIGAR 在腫瘤細(xì)胞中呈高表達(dá),TIGAR 主要通過調(diào)節(jié)磷酸戊糖途徑產(chǎn)生NADPH 起到抗氧化作用,減少腫瘤細(xì)胞氧化損傷誘導(dǎo)的凋亡,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。

    2013 年Cheung EC 教授及其團(tuán)隊(duì)再次報(bào)道了關(guān)于TIGAR 與腫瘤關(guān)系的重要發(fā)現(xiàn)[23]:TIGAR 不是小鼠細(xì)胞正常生長發(fā)育所必需的,但在腸道再生中發(fā)揮重要作用;通過建立小鼠腸腺瘤模型發(fā)現(xiàn)TIGAR 敲除的小鼠腫瘤生長較慢,生存率高,增加ROS 清除劑和核苷后可恢復(fù)TIGAR 缺陷的細(xì)胞的生存活力;在缺氧條件下,磷酸戊糖途徑在氧化還原穩(wěn)態(tài)中具有特別重要的作用,與野生型相比,TIGAR敲除的腫瘤細(xì)胞對缺氧更敏感;該研究認(rèn)為TIGAR通過調(diào)節(jié)代謝和ROS 對細(xì)胞的再生和腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到關(guān)鍵作用,抑制TIGAR 可能作為抗腫瘤治療的靶點(diǎn)。在淋巴瘤模型中也得到了類似的結(jié)論[24]。2016 年,該團(tuán)隊(duì)深入研究了TIGAR 和ROS 在調(diào)控腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的復(fù)雜作用:TIGAR 限制破壞性ROS,而Ras 相關(guān)的C3 肉毒素底物1(Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1,RAC1)促進(jìn)增殖性ROS。盡管對ROS 水平調(diào)節(jié)作用相反,但TIGAR 和RAC1 的缺失協(xié)同抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖,這也體現(xiàn)了TIGAR 限制ROS 在調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖中的重要作用[10]。2020 年,該團(tuán)隊(duì)最新研究發(fā)現(xiàn)[25]TIGAR 通過動態(tài)調(diào)控ROS 可影響胰腺導(dǎo)管腺癌的發(fā)生發(fā)展,TIGAR 通過調(diào)節(jié)ROS 一方面可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生,另外一方面卻限制腫瘤的轉(zhuǎn)移。在KRAS 突變驅(qū)動的胰腺導(dǎo)管腺癌小鼠模型中,敲除TIGAR 可抑制胰腺上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生,卻促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。TIGAR缺失可通過增加ROS 水平促進(jìn)胰腺導(dǎo)管腺癌上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化,促進(jìn)胰腺導(dǎo)管腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移,該作用依賴于MAPK-ERK 通路信號的激活,并可通過使用抗氧化劑恢復(fù)。TIGAR 在胰腺導(dǎo)管癌發(fā)生發(fā)展過程中是動態(tài)變化的,TIGAR 在癌前病變中呈高表達(dá),而在轉(zhuǎn)移瘤中呈低表達(dá)。該研究提示TIGAR 調(diào)控的ROS 降低在原發(fā)性惡性腫瘤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的建立中發(fā)揮作用,而ROS 增加在轉(zhuǎn)移擴(kuò)散過程中發(fā)揮作用,該結(jié)論也有助于解釋抗氧化治療的促癌和抗癌作用的相互矛盾的現(xiàn)象[21]。

    TIGAR 促進(jìn)腫瘤生長除了與抗ROS 作用有關(guān)外,還可能存在其他通路機(jī)制。Tang Z 等[26]研究發(fā)現(xiàn)TIGAR 通過抗氧化和活化AKT 促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的遷移、侵襲和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化,而用NADPH處理后可恢復(fù)TIGAR 的促癌作用,免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)表明TIGAR 可與AKT 結(jié)合并促進(jìn)AKT 的激活。體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)研究表明TIGAR 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移與Met 和NF-κB 信號通路有關(guān)[27-29]。另外,TIGAR 不僅調(diào)控腫瘤細(xì)胞的代謝,還參與調(diào)節(jié)腫瘤基質(zhì)細(xì)胞的代謝。Ko Y 等[30]研究發(fā)現(xiàn)TIGAR 通過調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的糖酵解誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞增殖、侵襲和抑制細(xì)胞凋亡。劉賽等[31]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌微環(huán)境中的成纖維細(xì)胞可通過上調(diào)乳腺癌細(xì)胞TIGAR的表達(dá)抑制細(xì)胞凋亡。此外,有研究報(bào)道TIGAR 通過CDK5 增加ATM 磷酸化促進(jìn)DNA 損傷修復(fù)以提高癌細(xì)胞的存活率[32]。

    2.2 TIGAR 與腫瘤患者臨床預(yù)后相關(guān) TIGAR 在原發(fā)性結(jié)腸癌及其轉(zhuǎn)移瘤、浸潤性乳腺癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌等多種實(shí)體腫瘤中呈高表達(dá),TIGAR 高表達(dá)的惡性腫瘤侵襲性強(qiáng),患者預(yù)后較差[4,33,34]。Wei M 等[35]研究采用免疫組化技術(shù)檢測182 例鼻咽癌組織中TIGAR 和自噬蛋白LC-3B(LC-3Ⅱ)的表達(dá),發(fā)現(xiàn)TIGAR 與LC-3B 表達(dá)呈顯著相關(guān),生存分析顯示,與TIGAR 陽性或LC3B陰性表達(dá)相比,TIGAR 陰性或LC-3B 陽性表達(dá)與整體生存率、局部區(qū)域無進(jìn)展生存率、遠(yuǎn)處無進(jìn)展生存率、無進(jìn)展生存率均有顯著提高。同樣的,在肺癌中,免疫組化和生存分析發(fā)現(xiàn)TIGAR 和Met 蛋白表達(dá)與肺癌分期晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)呈正相關(guān),TIGAR 與Met 聯(lián)合高表達(dá)的NSCLC 患者生存率明顯較差[27]。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中TIGAR 上調(diào)與生存率低呈正相關(guān)[26]。TIGAR 在胃癌組織中表達(dá)上調(diào),TIGAR 高表達(dá)患者預(yù)后明顯差于低表達(dá)患者[36]。在腎透明細(xì)胞癌中,TIGAR 表達(dá)與SUVmax顯著正相關(guān),TIGAR 高表達(dá)和高SUVmax值的患者生存期較短,TIGAR 表達(dá)與18F-FDG PET/CT 聯(lián)合應(yīng)用為評價(jià)腎透明細(xì)胞癌患者的腫瘤糖代謝狀況及預(yù)后提供重要參考[33]。此外,在食管鱗癌術(shù)后患者中,TIGAR過表達(dá)與病理分期晚、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和預(yù)后差密切相關(guān)[4]。與以上結(jié)論不同,Lin L 等[37]研究報(bào)道血漿中TIGAR 濃度越高,結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越低。

    TIGAR 的高表達(dá)在多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤中也具有普遍性[38]。TIGAR 可通過抑制糖酵解抗氧化等機(jī)制參與調(diào)節(jié)急、慢性髓細(xì)胞性白血病,淋巴系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[19]。TIGAR 高表達(dá)的急、慢性淋巴細(xì)胞白血病侵襲性強(qiáng),患者預(yù)后較差,同時(shí),TIGAR 也是細(xì)胞遺傳學(xué)正常的急性髓細(xì)胞性白血病預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素[9,39]。

    總之,臨床和基礎(chǔ)研究均表明TIGAR 可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展,TIGAR 高表達(dá)與多種實(shí)體腫瘤及血液系統(tǒng)惡性腫瘤預(yù)后不良相關(guān),其機(jī)制與TIGAR 限制ROS 減少腫瘤細(xì)胞氧化損傷、MAPK-ERK、AKT、Met 和NF-κB 等信號通路有關(guān)。

    3 TIGAR 與腫瘤治療

    3.1 TIGAR 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的化療耐藥 許多常用的化療藥物以及放射治療都是通過產(chǎn)生大量的ROS殺傷腫瘤細(xì)胞的。研究表明抑制TIGAR 主要通過調(diào)控細(xì)胞代謝過程產(chǎn)生的ROS 及其誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、自噬等多種通路機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用,并影響藥物治療的敏感性。TIGAR 通過增加磷酸戊糖途徑和Cdk5-ATM 信號通路調(diào)節(jié)DNA 損傷修復(fù)從而增加HepG2 細(xì)胞對表柔比星的耐藥[32]。miR-101 靶向抑制前列腺癌細(xì)胞中TIGAR 的表達(dá),通過降低NADPH 水平,抑制腫瘤細(xì)胞生存,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,增強(qiáng)順鉑誘導(dǎo)的DNA 損傷[40]。Chu J 等[4]的臨床及基礎(chǔ)研究表明TIGAR 不僅可以通過抑制糖酵解的抗氧化作用影響食管癌鱗細(xì)胞對順鉑和5-FU 治療的敏感性,TIGAR 還可通過AMPK 激活谷氨酰胺通路促進(jìn)化療抵抗。該研究發(fā)現(xiàn)TIGAR 是食管鱗癌患者進(jìn)展和化療耐藥的主要因素,谷氨酰胺酶抑制劑(CB-839)聯(lián)合化療處理TIGAR 過表達(dá)的食管癌細(xì)胞系異種移植瘤和患者源性腫瘤異種移植瘤的療效明顯優(yōu)于單純化療。有研究報(bào)道TIGAR 基因敲除抑制了人白血病細(xì)胞的增殖,體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明TIGAR 基因敲除增加了白血病細(xì)胞對糖酵解抑制劑2-DG 的敏感性[9]。另外,TIGAR 通過抗氧化作用促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移,TIGAR 敲除可增加U-87MG 細(xì)胞對替莫唑胺的敏感性[26]。

    自噬與腫瘤關(guān)系密切,有研究認(rèn)為上調(diào)自噬水平(至少不是抑制自噬)可以起到抗腫瘤治療增敏的作用[41]。抑制TIGAR 表達(dá)可通過增加ROS 水平誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的自噬,然而,自噬在TIGAR 降表達(dá)誘導(dǎo)的抗腫瘤及藥物增敏中的作用尚未明確。國內(nèi)學(xué)者的研究表明,中藥提取物藻毒素內(nèi)酯(Physapubenolide)可通過抑制TIGAR 導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞死亡,從而增加藥物的抗腫瘤療效,其機(jī)制與抑制TIGAR 增加ROS 水平從而上調(diào)自噬引起腫瘤細(xì)胞死亡有關(guān)[42]。另外,研究表明下調(diào)TIGAR 通過增加細(xì)胞內(nèi)ROS水平來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡和自噬上調(diào)以提高七葉皂苷(Aescin)和薯蕷皂苷(Dioscin)等中藥的抗腫瘤作用[43,44]。Chen S 等[45]通過miRNA-144 轉(zhuǎn)染肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549 和H460 發(fā)現(xiàn)miRNA-144 可抑制TIGAR的表達(dá),從而上調(diào)自噬抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

    與以上研究結(jié)論不同,Xie JM 等[46]關(guān)于TIGAR調(diào)節(jié)凋亡與自噬對肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549 和肝癌細(xì)胞系HepG2 化療敏感性影響的研究發(fā)現(xiàn),抑制TIGAR 可通過增加ROS 水平促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡和自噬,加入還原劑NADPH 和乙酰半胱氨酸(N-acetyl cysteine)后可降低ROS 水平抑制細(xì)胞凋亡和自噬活性。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明抑制TIGAR 表達(dá)后增加了表柔比星的治療敏感性,分析原因是抑制TIGAR 增加了ROS 誘導(dǎo)的凋亡從而起到化療增敏。TIGAR 沉默導(dǎo)致表柔比星誘導(dǎo)的mTOR 通路失活,提示TIGAR 可抑制自噬。但基因或藥物抑制自噬后反而增加了表柔比星誘導(dǎo)的TIGAR 敲低細(xì)胞的凋亡,該研究結(jié)果表明上調(diào)自噬降低了表柔比星化療敏感性。與Xie JM 等[46]的研究結(jié)果類似,Kumar B 等[47]的研究表明通過抑制TIGAR 上調(diào)自噬沒有起到藥物增敏作用。

    3.2 抑制TIGAR 增加放療敏感性 放療可誘導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞TIGAR 水平升高,抑制TIGAR 可增加腦膠質(zhì)瘤的放療敏感性。NADPH 依賴的氧還蛋白還原酶1(TrxR1)和還原的硫氧還蛋白-1(Trx1)在細(xì)胞氧化還原和腫瘤放射抵抗中發(fā)揮關(guān)鍵作用,TIGAR 敲低可以通過抑制放療誘導(dǎo)的Trx1 核轉(zhuǎn)運(yùn),提高TrxR1 過表達(dá)膠質(zhì)瘤的放療敏感性[48]。ATMNF-κB 軸驅(qū)動的TIGAR 在TNFα 存在下可調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對放射治療的敏感性[49]。更進(jìn)一步的,Maurer G 等[16]通過shRNA 建立TIGAR 穩(wěn)定降表達(dá)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞系,并給與缺氧、放療和替莫唑胺處理,結(jié)果發(fā)現(xiàn)TIGAR 降表達(dá)增強(qiáng)了缺氧條件下ROS水平和細(xì)胞死亡,以及替莫唑胺和放療敏感性,其作用機(jī)制與TIGAR 調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和腫瘤微環(huán)境的改變有關(guān)。

    3.3 TIGAR 影響靶向治療和內(nèi)分泌治療的敏感性目前TIGAR 與靶向治療相關(guān)的研究報(bào)道較少。研究發(fā)現(xiàn)[50],在鼻咽癌中核苷類似物抗腫瘤藥Ecyd 通過降低TIGAR-NADPH 通路,增加c-Met 的酪氨酸抑制劑的抗腫瘤效果。Fang P 等[51]通過CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)篩選出TIGAR 作為調(diào)控PARP 抑制劑奧拉帕尼(Olaparib)的敏感性的靶點(diǎn)。TIGAR 基因敲除通過下調(diào)BRCA1 和Fanconi 貧血通路增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞對奧拉帕尼的敏感性,并通過影響代謝途徑和增強(qiáng)奧拉帕尼的細(xì)胞毒性作用促進(jìn)細(xì)胞的衰老。另外,F(xiàn)iorillo M 等[52]研究表明ER-α 突變Y537S通過選擇性激活TIGAR 過表達(dá)調(diào)控線粒體代謝、糖酵解及Rho-GDI/PTEN 信號,導(dǎo)致乳腺癌他莫昔芬內(nèi)分泌治療的耐藥。以上研究為TIGAR 在腫瘤靶向治療和內(nèi)分泌治療中的研究提供了新思路。

    總之,TIGAR 作為抗腫瘤和治療增敏的可能靶點(diǎn)主要有以下依據(jù):①TIGAR 通過抗氧化作用和增加核苷酸合成促進(jìn)腫瘤生長;②抑制TIGAR 可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡;③抑制TIGAR 通過調(diào)節(jié)自噬、DAN損傷修復(fù)等機(jī)制通路增加化療、放療、靶向治療和內(nèi)分泌治療的敏感性。

    4 總結(jié)

    越來越多的證據(jù)表明TIGAR 是腫瘤發(fā)生發(fā)展及化療、放療、靶向治療和內(nèi)分泌治療敏感性的重要調(diào)節(jié)因子,因此,TIGAR 有望成為抗腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。未來除了TIGAR 在抑制糖酵解、抗氧化和提供核酸合成的中間產(chǎn)物方面的作用外,TIGAR 在細(xì)胞器中的分布、運(yùn)輸功能和機(jī)制、TIGAR 表達(dá)的調(diào)控機(jī)制、與TIGAR 相互作用的蛋白、正常細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)錄后修飾等作用及機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。TIGAR 在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和治療抗拒中的復(fù)雜作用及其機(jī)制有待進(jìn)一步研究闡明,以便為TIGAR 的藥物開發(fā)提供研究基礎(chǔ)。

    猜你喜歡
    糖酵解敏感性抗氧化
    非編碼RNA在胃癌糖酵解中作用的研究進(jìn)展
    6000倍抗氧化能力,“完爆”維C!昶科將天然蝦青素研發(fā)到極致
    糖酵解與動脈粥樣硬化進(jìn)展
    釔對Mg-Zn-Y-Zr合金熱裂敏感性影響
    放射對口腔鱗癌細(xì)胞DNA損傷和糖酵解的影響
    18F-FDG PET/CT中病灶糖酵解總量判斷局部晚期胰腺癌放射治療的預(yù)后價(jià)值
    AH70DB鋼焊接熱影響區(qū)組織及其冷裂敏感性
    焊接(2016年1期)2016-02-27 12:55:37
    如何培養(yǎng)和提高新聞敏感性
    新聞傳播(2015年8期)2015-07-18 11:08:24
    微小RNA與食管癌放射敏感性的相關(guān)研究
    豬皮膠原蛋白抗氧化肽的分離純化及體外抗氧化活性研究
    欧美一区二区亚洲| 另类亚洲欧美激情| 国产一级毛片在线| 51国产日韩欧美| 99热6这里只有精品| 在现免费观看毛片| av女优亚洲男人天堂| 国产精品嫩草影院av在线观看| 五月天丁香电影| 人妻少妇偷人精品九色| av女优亚洲男人天堂| 一级av片app| 亚洲国产成人一精品久久久| 韩国av在线不卡| 成年女人在线观看亚洲视频| 日韩av不卡免费在线播放| 欧美精品国产亚洲| 亚洲国产色片| 国产在线男女| 日日啪夜夜撸| 在线观看美女被高潮喷水网站| 熟女人妻精品中文字幕| 日韩欧美一区视频在线观看 | 亚洲色图综合在线观看| 一级av片app| 国产伦理片在线播放av一区| 欧美精品一区二区免费开放| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜 | 欧美区成人在线视频| 少妇人妻 视频| 免费观看性生交大片5| 韩国高清视频一区二区三区| 在线精品无人区一区二区三 | 久久精品国产亚洲av天美| 午夜免费观看性视频| 国产精品国产三级国产专区5o| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 精品一区二区三卡| 久久久久网色| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 亚洲精品久久午夜乱码| 日本一二三区视频观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 亚洲精品456在线播放app| 国产爽快片一区二区三区| 老女人水多毛片| 免费人成在线观看视频色| 尾随美女入室| 亚洲成色77777| 久久国产乱子免费精品| 国产在线一区二区三区精| 中文资源天堂在线| 精品人妻视频免费看| 在线观看国产h片| 日韩免费高清中文字幕av| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国产成人精品福利久久| 99热国产这里只有精品6| 亚洲精品久久午夜乱码| 91精品国产九色| 亚洲欧美日韩东京热| 久久国产乱子免费精品| 成人无遮挡网站| 又爽又黄a免费视频| 插逼视频在线观看| 观看av在线不卡| 国产av国产精品国产| 中文字幕亚洲精品专区| 99视频精品全部免费 在线| 亚洲综合色惰| 最近手机中文字幕大全| 久久久精品免费免费高清| 男人舔奶头视频| 伦理电影免费视频| 极品教师在线视频| 在线天堂最新版资源| 日韩三级伦理在线观看| av女优亚洲男人天堂| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 日本av免费视频播放| 日韩成人av中文字幕在线观看| 欧美3d第一页| av福利片在线观看| 亚洲自偷自拍三级| 免费在线观看成人毛片| 成人免费观看视频高清| 99久久精品热视频| 久久久久精品性色| 伦精品一区二区三区| 欧美日韩精品成人综合77777| 久久97久久精品| 欧美高清性xxxxhd video| 国产精品一区二区在线观看99| 美女国产视频在线观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 高清午夜精品一区二区三区| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 大片免费播放器 马上看| 国产在线一区二区三区精| 精品国产露脸久久av麻豆| 成人国产av品久久久| 22中文网久久字幕| 丰满迷人的少妇在线观看| 欧美3d第一页| 最近中文字幕2019免费版| 国产成人91sexporn| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 少妇的逼好多水| 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲欧美成人精品一区二区| 亚洲欧美日韩无卡精品| 最后的刺客免费高清国语| 国产免费又黄又爽又色| 在线观看av片永久免费下载| av国产精品久久久久影院| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 插逼视频在线观看| 日韩强制内射视频| 晚上一个人看的免费电影| .国产精品久久| 日韩中文字幕视频在线看片 | 精品国产乱码久久久久久小说| av卡一久久| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 久久久久久久久大av| 大片免费播放器 马上看| 啦啦啦啦在线视频资源| 一级爰片在线观看| 国产伦精品一区二区三区四那| 高清av免费在线| 国产视频首页在线观看| 丰满迷人的少妇在线观看| 一级黄片播放器| 国产 一区 欧美 日韩| 成人午夜精彩视频在线观看| 午夜福利网站1000一区二区三区| 免费播放大片免费观看视频在线观看| av国产精品久久久久影院| 久久精品久久久久久久性| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 欧美三级亚洲精品| 久久久成人免费电影| 爱豆传媒免费全集在线观看| 成人无遮挡网站| 国产精品一二三区在线看| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| a级一级毛片免费在线观看| 性高湖久久久久久久久免费观看| 男人舔奶头视频| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 97热精品久久久久久| 免费看av在线观看网站| 国产av一区二区精品久久 | 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 国产男女内射视频| 高清欧美精品videossex| 精品人妻一区二区三区麻豆| 女性生殖器流出的白浆| 婷婷色麻豆天堂久久| xxx大片免费视频| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 久久精品国产a三级三级三级| 黄色一级大片看看| 国产极品天堂在线| 国产一区二区在线观看日韩| 内地一区二区视频在线| 成人免费观看视频高清| 22中文网久久字幕| 国产男人的电影天堂91| 欧美成人一区二区免费高清观看| 极品教师在线视频| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 久久99精品国语久久久| 久久久久人妻精品一区果冻| 久久久久国产精品人妻一区二区| 国产欧美日韩精品一区二区| 久久久久久九九精品二区国产| 大片电影免费在线观看免费| 亚洲av免费高清在线观看| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 高清午夜精品一区二区三区| 色婷婷av一区二区三区视频| 综合色丁香网| 在线免费观看不下载黄p国产| 成人美女网站在线观看视频| 99精国产麻豆久久婷婷| 视频区图区小说| 久久 成人 亚洲| 亚洲图色成人| 日韩av在线免费看完整版不卡| 免费观看性生交大片5| 久久久久久久亚洲中文字幕| av国产免费在线观看| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 午夜免费观看性视频| 在线观看一区二区三区| 国产成人aa在线观看| 久久久久国产网址| 免费av中文字幕在线| 91精品国产九色| av在线蜜桃| av在线播放精品| 夜夜爽夜夜爽视频| 成人国产麻豆网| 亚洲av免费高清在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 亚洲国产成人一精品久久久| 日韩一本色道免费dvd| 国产精品久久久久久av不卡| 久久av网站| 七月丁香在线播放| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲第一区二区三区不卡| 久久综合国产亚洲精品| 成人综合一区亚洲| 少妇被粗大猛烈的视频| 日韩亚洲欧美综合| 久久鲁丝午夜福利片| 一边亲一边摸免费视频| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 国产黄色免费在线视频| 亚洲国产精品成人久久小说| 大陆偷拍与自拍| 成人漫画全彩无遮挡| av在线老鸭窝| 少妇人妻 视频| 久久人人爽人人片av| 99视频精品全部免费 在线| 一级毛片久久久久久久久女| 一级毛片aaaaaa免费看小| 久久久久精品久久久久真实原创| 美女高潮的动态| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲精品久久午夜乱码| 午夜免费男女啪啪视频观看| 大码成人一级视频| 久久久久久久国产电影| 国产黄频视频在线观看| 男人和女人高潮做爰伦理| 亚洲最大成人中文| 国产精品精品国产色婷婷| 99热这里只有是精品50| 久久久久久久久大av| 成人二区视频| 亚洲av国产av综合av卡| 国产片特级美女逼逼视频| 三级经典国产精品| 久久久久久久精品精品| 中国美白少妇内射xxxbb| 亚洲伊人久久精品综合| 国产乱来视频区| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产综合精华液| 高清欧美精品videossex| 精品久久久噜噜| 午夜福利在线在线| 最近中文字幕高清免费大全6| 国产人妻一区二区三区在| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产av码专区亚洲av| 亚州av有码| 在线 av 中文字幕| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 免费人妻精品一区二区三区视频| 在线观看美女被高潮喷水网站| 中文字幕制服av| 熟女电影av网| 一级片'在线观看视频| 亚洲人与动物交配视频| 高清视频免费观看一区二区| 欧美bdsm另类| 大片免费播放器 马上看| 最近最新中文字幕大全电影3| 精品人妻偷拍中文字幕| 综合色丁香网| 乱码一卡2卡4卡精品| 欧美xxⅹ黑人| 国产免费一区二区三区四区乱码| 91精品一卡2卡3卡4卡| 日本色播在线视频| 欧美日韩综合久久久久久| 91久久精品电影网| 国国产精品蜜臀av免费| 国产黄色视频一区二区在线观看| 日韩视频在线欧美| 街头女战士在线观看网站| 国产免费一区二区三区四区乱码| 在线观看一区二区三区激情| 国产高清不卡午夜福利| 免费播放大片免费观看视频在线观看| a 毛片基地| 欧美日韩综合久久久久久| 久久青草综合色| 赤兔流量卡办理| 我的女老师完整版在线观看| 涩涩av久久男人的天堂| 国产成人91sexporn| 亚洲国产成人一精品久久久| 3wmmmm亚洲av在线观看| 亚洲av不卡在线观看| freevideosex欧美| 久久久久精品性色| 日韩欧美 国产精品| 最后的刺客免费高清国语| 亚洲中文av在线| 天美传媒精品一区二区| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 亚洲av福利一区| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 男女下面进入的视频免费午夜| 99热这里只有是精品在线观看| 日本免费在线观看一区| 中国国产av一级| 国产日韩欧美亚洲二区| 亚洲欧洲国产日韩| 亚洲人与动物交配视频| 91aial.com中文字幕在线观看| 精品人妻熟女av久视频| 亚洲av欧美aⅴ国产| 亚洲av免费高清在线观看| 大陆偷拍与自拍| 亚洲成人手机| 大陆偷拍与自拍| 欧美成人a在线观看| 不卡视频在线观看欧美| 国产黄片视频在线免费观看| 99国产精品免费福利视频| 日韩强制内射视频| 中文资源天堂在线| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 18+在线观看网站| 国产精品欧美亚洲77777| 99热这里只有是精品50| 久久人人爽人人爽人人片va| h视频一区二区三区| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 日韩制服骚丝袜av| 乱码一卡2卡4卡精品| 日本vs欧美在线观看视频 | 色综合色国产| 久久人人爽人人爽人人片va| 亚洲国产高清在线一区二区三| 免费高清在线观看视频在线观看| 久久 成人 亚洲| 精品人妻一区二区三区麻豆| 天堂中文最新版在线下载| 丰满乱子伦码专区| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 永久网站在线| 天美传媒精品一区二区| 最近最新中文字幕大全电影3| 亚洲真实伦在线观看| 99久久精品国产国产毛片| 99re6热这里在线精品视频| 各种免费的搞黄视频| 国产精品国产三级国产专区5o| 精品国产露脸久久av麻豆| 国产精品精品国产色婷婷| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 亚洲欧美精品专区久久| 一本久久精品| 高清视频免费观看一区二区| 亚洲精品色激情综合| 欧美日韩亚洲高清精品| 午夜福利高清视频| 久久韩国三级中文字幕| 赤兔流量卡办理| 亚洲av成人精品一二三区| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 亚洲图色成人| 各种免费的搞黄视频| 久久久久久久亚洲中文字幕| 精品久久久久久久久av| 亚洲精品一二三| 搡老乐熟女国产| 久久av网站| 日韩成人av中文字幕在线观看| 国产探花极品一区二区| 欧美成人a在线观看| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲欧美清纯卡通| 91久久精品电影网| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 在线观看免费日韩欧美大片 | 国产成人免费无遮挡视频| 久久久久国产网址| 一区二区三区免费毛片| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 亚洲av免费高清在线观看| 国产免费一级a男人的天堂| a 毛片基地| 亚洲精品自拍成人| 欧美丝袜亚洲另类| 最黄视频免费看| 中文字幕制服av| 99久久精品热视频| 国产免费又黄又爽又色| 91久久精品国产一区二区三区| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 高清不卡的av网站| 欧美区成人在线视频| 国内精品宾馆在线| 亚洲av中文av极速乱| 久久精品久久久久久久性| 观看av在线不卡| 亚洲不卡免费看| 亚洲综合色惰| 免费人成在线观看视频色| 亚洲精品国产成人久久av| 国产毛片在线视频| 欧美成人a在线观看| 国产有黄有色有爽视频| 下体分泌物呈黄色| av在线观看视频网站免费| 嘟嘟电影网在线观看| 少妇人妻 视频| 国产 一区 欧美 日韩| 午夜激情久久久久久久| 中国美白少妇内射xxxbb| av国产精品久久久久影院| 免费看光身美女| 深爱激情五月婷婷| 国产av一区二区精品久久 | av女优亚洲男人天堂| 免费观看av网站的网址| 下体分泌物呈黄色| 91aial.com中文字幕在线观看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 色婷婷av一区二区三区视频| 国产淫语在线视频| 欧美性感艳星| 免费av不卡在线播放| 久久国内精品自在自线图片| 成人毛片a级毛片在线播放| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 五月伊人婷婷丁香| tube8黄色片| 欧美国产精品一级二级三级 | av免费观看日本| 久久久久久久久久久丰满| 在线观看三级黄色| 亚洲精品一二三| 国精品久久久久久国模美| 99精国产麻豆久久婷婷| 水蜜桃什么品种好| 亚洲成人中文字幕在线播放| 国产 一区 欧美 日韩| 国产精品三级大全| 欧美激情国产日韩精品一区| 一区二区三区免费毛片| 22中文网久久字幕| 久久久久久久大尺度免费视频| 99热网站在线观看| 国产在线男女| 日日摸夜夜添夜夜爱| 欧美三级亚洲精品| 青春草国产在线视频| 黄片wwwwww| tube8黄色片| 99热这里只有是精品50| 十分钟在线观看高清视频www | 99re6热这里在线精品视频| 毛片一级片免费看久久久久| 久久女婷五月综合色啪小说| 天天躁日日操中文字幕| 看免费成人av毛片| 日本爱情动作片www.在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 精品一区在线观看国产| 国产色婷婷99| 成人国产av品久久久| 晚上一个人看的免费电影| 在线观看av片永久免费下载| 日本欧美国产在线视频| videossex国产| 国产精品.久久久| 综合色丁香网| 日韩成人伦理影院| 舔av片在线| 日韩欧美一区视频在线观看 | 在线观看国产h片| 赤兔流量卡办理| 夫妻午夜视频| av专区在线播放| 亚洲内射少妇av| 男女无遮挡免费网站观看| 少妇人妻久久综合中文| 久久精品国产a三级三级三级| av免费观看日本| 91精品国产九色| 亚洲熟女精品中文字幕| 香蕉精品网在线| 亚洲精品日韩av片在线观看| 亚洲精品456在线播放app| 国产精品无大码| 久久久久久久大尺度免费视频| 亚洲成人中文字幕在线播放| 国产中年淑女户外野战色| 亚洲精品视频女| 久久久久性生活片| 欧美日韩在线观看h| 99久国产av精品国产电影| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 国产黄频视频在线观看| 色视频www国产| 亚洲真实伦在线观看| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲精品视频女| 亚洲四区av| 高清黄色对白视频在线免费看 | 国产精品久久久久久精品古装| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 中文字幕av成人在线电影| 国产黄色视频一区二区在线观看| 日韩欧美 国产精品| 国产人妻一区二区三区在| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 亚洲国产精品成人久久小说| 男的添女的下面高潮视频| 国产精品99久久99久久久不卡 | h视频一区二区三区| 日本av手机在线免费观看| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 美女高潮的动态| 最近最新中文字幕免费大全7| 另类亚洲欧美激情| 97热精品久久久久久| 这个男人来自地球电影免费观看 | 内地一区二区视频在线| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | a级一级毛片免费在线观看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 男的添女的下面高潮视频| 国产亚洲一区二区精品| 一区在线观看完整版| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 久久久久久伊人网av| av专区在线播放| 观看美女的网站| 欧美最新免费一区二区三区| 男人和女人高潮做爰伦理| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 日本黄色片子视频| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 成人综合一区亚洲| 欧美性感艳星| 国产精品.久久久| 国产亚洲精品久久久com| 精品人妻偷拍中文字幕| 美女高潮的动态| 亚洲伊人久久精品综合| 国产高清三级在线| 日本vs欧美在线观看视频 | 久久亚洲国产成人精品v| 色视频在线一区二区三区| 国产在线免费精品| 精品久久久精品久久久| 男女免费视频国产| 少妇熟女欧美另类| 精华霜和精华液先用哪个| 中文字幕制服av| 精品一区二区免费观看| 欧美一级a爱片免费观看看| 欧美另类一区| 亚洲在久久综合| 国产成人a∨麻豆精品| 免费观看在线日韩| 免费黄色在线免费观看| 午夜福利在线在线| 一级av片app| 我的女老师完整版在线观看| 中文在线观看免费www的网站| 精品久久久噜噜| 99久久中文字幕三级久久日本| 亚洲av成人精品一区久久| 精品久久久久久久久av| 色5月婷婷丁香| 国产成人免费无遮挡视频| 亚洲经典国产精华液单| 日本一二三区视频观看| 亚洲精品亚洲一区二区| 国产v大片淫在线免费观看| 日本vs欧美在线观看视频 | 亚洲av成人精品一区久久| 欧美另类一区| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 一区二区三区乱码不卡18| 国产爱豆传媒在线观看| 国产69精品久久久久777片| 亚洲美女视频黄频| 日本欧美视频一区| 18禁在线播放成人免费| 免费av不卡在线播放| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 久久99精品国语久久久| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲精品日韩av片在线观看| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 国产一区二区三区综合在线观看 | 中文在线观看免费www的网站| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 成人亚洲欧美一区二区av| 国产成人aa在线观看| 观看av在线不卡| 联通29元200g的流量卡| 欧美zozozo另类| 我的老师免费观看完整版| 久热久热在线精品观看| 五月玫瑰六月丁香|