達(dá)格列凈治療2型糖尿病的研究進(jìn)展

趙香芳，常連慶，呂春雷，劉乃琴，王喻

(聯(lián)勤保障部隊(duì)天津康復(fù)療養(yǎng)中心干部病房科，天津 300381)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是由遺傳因素、環(huán)境因素等導(dǎo)致的進(jìn)展性慢性疾病。最新流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國T2DM的發(fā)病率為10.4%，其中女性患病率為9.6%，男性為11.1%，且隨著超重及肥胖人群的增多，T2DM的發(fā)病率逐年升高[1]。T2DM可導(dǎo)致患者消瘦、多食、多飲，如血糖水平控制不佳易并發(fā)糖尿病皮膚病變、視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病等，危害患者健康[2-3]。目前，臨床上暫無根治T2DM的有效方法，控制血糖水平仍為治療T2DM、預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的主要方法[4]。常用的降糖藥物可在一定程度上降低血糖水平，但均存在不同程度的局限性，長期服用整體獲益不佳，不利于T2DM患者病情的控制，因此需要聯(lián)合其他藥物治療[5-6]。作為低親和力轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2)可以重吸收腎近曲小管中90%的葡萄糖，使機(jī)體血糖水平升高，而SGLT-2抑制劑可阻斷腎近曲小管重吸收葡萄糖，進(jìn)而促進(jìn)葡萄糖排出，發(fā)揮降血糖的作用[7]。達(dá)格列凈為SGLT-2抑制劑，2014年被美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市，2017年成為首個在我國上市的SGLT-2抑制劑[8]。達(dá)格列凈可有效降低T2DM患者的血糖水平，現(xiàn)就達(dá)格列凈治療T2DM的研究進(jìn)展予以綜述。

1 達(dá)格列凈的藥理機(jī)制

作為一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，SGLT具有SGLT-1、SGLT-2等分布于不同區(qū)域的多種亞型，主要分布于腎小管，可將葡萄糖、鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞，使葡萄糖被機(jī)體重新吸收[9]。其中，SGLT-1多分布于腎小管直段(S3段)和小腸上皮，主要負(fù)責(zé)腎臟內(nèi)10%的葡萄糖和胃腸內(nèi)葡萄糖的重吸收；SGLT-2多分布于腎小球近端小管S1段，負(fù)責(zé)重吸收大部分原尿?yàn)V過液中的葡萄糖，未被SGLT-2重吸收的葡萄糖則由SGLT-1重吸收[10]。SGLT-2在腎臟糖代謝中發(fā)揮重要作用，達(dá)格列凈作為SGLT-2抑制劑，可選擇性阻斷原尿中的葡萄糖被腎臟重吸收進(jìn)入機(jī)體血液中，促進(jìn)T2DM患者原尿中的葡萄糖隨尿液排出，降低患者的血糖水平[11]。達(dá)格列凈的藥物作用不依賴于胰島素的敏感性和機(jī)體胰島素的分泌，具有獨(dú)立性，對血糖控制不佳的T2DM患者療效顯著。

2 達(dá)格列凈在T2DM中的應(yīng)用

2.1降糖作用 達(dá)格列凈降糖效果顯著，可抑制腎臟重吸收葡萄糖，增加葡萄糖的排泄，從而降低T2DM患者的血糖水平。研究表明，達(dá)格列凈可有效改善T2DM患者的糖化血紅蛋白、餐后血糖和空腹血糖水平，且臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，單用達(dá)格列凈治療T2DM時，機(jī)體糖化血紅蛋白水平的降低(0.11%～0.44%)與達(dá)格列凈的劑量密切相關(guān)[12]。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，對于二甲雙胍控制血糖不佳的T2DM患者加用達(dá)格列凈可有效降低患者血糖，同時可以控制體重[13-14]。Bailey等[15]對T2DM患者分別采用5 mg、10 mg達(dá)格列凈以及安慰劑治療，并于24周后在安慰劑治療組中增加二甲雙胍(500 mg/d)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈治療組在102周時糖化血紅蛋白水平較安慰劑+二甲雙胍治療組顯著降低，且10 mg達(dá)格列凈治療組患者低血糖的發(fā)生率更低，體重顯著降低，提示達(dá)格列凈的降糖效果顯著優(yōu)于二甲雙胍聯(lián)合安慰劑。由此可見，達(dá)格列凈對于二甲雙胍等基礎(chǔ)治療效果不佳的T2DM患者具有顯著的降糖作用。這主要與達(dá)格列凈作用于近端小管的SGLT-2、阻斷葡萄糖被腎臟重吸收有關(guān)。常規(guī)的二甲雙胍、胰島素等藥物作用也依賴于T2DM患者自身的胰島素分泌水平，隨著自身分泌胰島素水平的降低，T2DM患者對胰島素的敏感性也在降低，進(jìn)而造成降糖藥的藥效降低，影響血糖控制效果。而達(dá)格列凈的降糖作用不受胰島素分泌及胰島素抵抗影響，可有效解決T2DM患者胰島素分泌不足導(dǎo)致的二甲雙胍、胰島素等藥物降糖效果不佳的弊端，強(qiáng)化治療效果，更好地降低患者的血糖水平。

2.2降低體重 對于肥胖型T2DM患者而言，在降低血糖的同時減輕體重有重要意義。達(dá)格列凈可促進(jìn)T2DM患者尿液中的葡萄糖排泄，阻礙機(jī)體對葡萄糖的重吸收，患者用藥后每日尿液中可排泄50～80 g的葡萄糖，相當(dāng)于200～300 kcal(1 kcal=4.184 kJ)的熱量，因此，持續(xù)使用達(dá)格列凈可降低T2DM患者的體重[16]。研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可在降血糖的同時減輕肥胖型T2DM患者的體重，但利拉魯肽需注射給藥，應(yīng)用不方便，降低了用藥依從性，且容易引發(fā)胃腸道反應(yīng)，不利于患者健康[17]。Bolinder等[18]對來自5個國家的182例T2DM患者采用二甲雙胍聯(lián)合安慰劑或達(dá)格列凈治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，24周后達(dá)格列凈組的T2DM患者體重平均降低2.08 kg。Yang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，采用5 mg、10 mg達(dá)格列凈治療24周的糖尿病患者體重分別降低1.34 kg和1.80 kg，體重減輕效果顯著優(yōu)于安慰劑組。由此可見，達(dá)格列凈具有降低體重的效果。

2.3保護(hù)心血管系統(tǒng) 達(dá)格列凈可以改善T2DM患者的心肌能量代謝，減輕糖尿病性心室肥厚，保護(hù)心血管系統(tǒng)。T2DM患者心肌能量代謝的改變可導(dǎo)致糖超載和脂肪蓄積，引發(fā)肥厚型心肌病、糖毒性心功能不全等，加重T2DM患者病情，危害患者健康[20]。達(dá)格列凈可改善T2DM患者的心室肥厚或左心室重構(gòu)癥狀，保護(hù)心血管系統(tǒng)，這可能與達(dá)格列凈可減輕胰島素抵抗、增加運(yùn)動耐量、減輕心臟前后負(fù)荷以及降低體重等有關(guān)[21]。此外，糖尿病患者并發(fā)心力衰竭時，容易發(fā)生體液潴留，而達(dá)格列凈可發(fā)揮利尿作用，清除多余體液，在減輕心臟充血的同時不影響動脈灌注，進(jìn)而改善患者的心力衰竭癥狀，保護(hù)患者心臟[22]。

高血壓、高血脂均會增加T2DM患者的糖代謝紊亂，誘發(fā)血栓形成，引發(fā)血管病變，因此做好T2DM患者的綜合管理，控制T2DM患者的體重、血壓、血脂等代謝指標(biāo)十分必要[23]。達(dá)格列凈還可以通過降低T2DM患者的血壓、血脂等作用抑制動脈粥樣硬化，降低心血管疾病的發(fā)生率[24]。Vasilakou等[25]薈萃分析了達(dá)格列凈對T2DM患者血壓的影響，結(jié)果顯示，T2DM患者使用達(dá)格列凈后舒張壓平均降低了1.75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，收縮壓平均降低了3.88 mmHg。此外，臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，T2DM患者持續(xù)使用達(dá)格列凈24周、102周的血壓較基線水平顯著降低，提示短期或長期應(yīng)用達(dá)格列凈均可以降低T2DM患者的血壓水平，但短期使用達(dá)格列凈的降壓效果更顯著，這可能與達(dá)格列凈短期使用時引發(fā)的滲透性利尿有關(guān)[26]。有關(guān)T2DM患者長期使用達(dá)格列凈降血壓的機(jī)制目前尚不明確，多項(xiàng)研究表明，達(dá)格列凈可以增強(qiáng)血管順應(yīng)性，改善動脈粥樣硬化程度，降低血壓；同時，達(dá)格列凈還可以降低炎癥反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)腎臟微血管病變，進(jìn)而保護(hù)腎臟、降低血壓[27-28]。因此，對于合并高血壓、高血脂或動脈粥樣硬化的T2DM患者采用達(dá)格列凈治療效果顯著，可有效預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。

2.4保護(hù)腎臟 除了降低血糖及體重外，達(dá)格列凈治療糖尿病時還具有保護(hù)腎臟的作用。實(shí)踐表明，SGLT-2抑制劑可以保護(hù)腎臟，減少尿蛋白的排泄，隨訪12周可見尿白蛋白/肌酐比值降低[29]。另有研究系統(tǒng)地回顧了SGLT-2抑制劑治療伴有或不伴腎功能不全的T2DM患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在抑制SGLT-2時，伴有或不伴腎功能不全的T2DM患者的腎功能均可獲得保留，SGLT-2抑制劑可有效阻止患者的腎功能惡化，降低病死率[30]。由此可知，SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈可降低T2DM患者的尿白蛋白/肌酐比值，保護(hù)腎臟[31]。達(dá)格列凈產(chǎn)生的腎臟保護(hù)作用機(jī)制主要包括：①達(dá)格列凈可以阻止腎臟近端小管重吸收鈉和葡萄糖，使輸送至致密斑的鈉含量增加，促進(jìn)受損腎小管和腎小球的恢復(fù)，進(jìn)而降低腎小球的內(nèi)壓力；②達(dá)格列凈的降糖、降血壓及促進(jìn)鈉排泄等作用對于尿白蛋白/肌酐比值的改善有促進(jìn)作用；③達(dá)格列凈可以減少轉(zhuǎn)化生長因子-β、單核細(xì)胞趨化蛋白-1等的生成，而這些因子與氧化應(yīng)激反應(yīng)、腎炎、腎小球肥大等密切相關(guān)[32-33]。此外，胰島素抵抗、肥胖等也會加快腎臟疾病的進(jìn)展，而達(dá)格列凈可通過減輕體重以及降低胰島素抵抗、腎臟氧化應(yīng)激反應(yīng)等來保護(hù)腎功能。一項(xiàng)針對達(dá)格列凈對肥胖胰島素抵抗模型大鼠腎功能影響的實(shí)驗(yàn)顯示，大鼠因高脂飼料喂養(yǎng)引發(fā)胰島素抵抗和肥胖，腎功能嚴(yán)重受損，而通過達(dá)格列凈治療可有效提高受損腎小球腎胰島素信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，減輕腎臟損傷[34]。因此，達(dá)格列凈在治療T2DM患者時，可有效減少腎臟損傷，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，進(jìn)一步增強(qiáng)降糖功效。

3 不良反應(yīng)

隨著達(dá)格列凈在臨床中的廣泛應(yīng)用，該藥物的不良反應(yīng)也逐漸引起人們的關(guān)注。低血糖、腹瀉、支氣管炎、乏力、生殖系統(tǒng)感染、腎功能降低等均為達(dá)格列凈的不良反應(yīng)[35]。其中，低血糖、腎功能降低以及泌尿、生殖系統(tǒng)感染等更受關(guān)注。

3.1低血糖 當(dāng)達(dá)格列凈與磺脲類、二甲雙胍、胰島素等藥物聯(lián)用時，T2DM患者的低血糖風(fēng)險容易增加，且低血糖的發(fā)生與達(dá)格列凈的治療時間及給藥劑量相關(guān)。相關(guān)研究表明，達(dá)格列凈在治療T2DM時引發(fā)低血糖的概率極低，與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明達(dá)格列凈具有較高的安全性[36]。然而，齊昊和劉冰[37]對高劑量(10 mg)達(dá)格列凈與安慰劑治療的T2DM患者的體重、糖化血紅蛋白水平進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高劑量達(dá)格列凈雖可有效降低T2DM患者的體重和糖化血紅蛋白水平，但會引發(fā)低血糖、尿路感染等并發(fā)癥。提示高劑量達(dá)格列凈的低血糖風(fēng)險較高，臨床在使用達(dá)格列凈治療T2DM時需注意藥物的劑量，以減少低血糖的發(fā)生。而達(dá)格列凈與沙格列汀等降糖藥物聯(lián)用時，在降低血糖的同時還可減少低血糖的發(fā)生，因此在使用達(dá)格列凈治療T2DM患者時，需根據(jù)患者病情及藥物不良反應(yīng)等綜合考慮藥物聯(lián)用方案，以便保證治療的安全性，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.2泌尿、生殖系統(tǒng)感染 達(dá)格列凈在治療T2DM時可促進(jìn)葡萄糖隨原尿液排出，這也為泌尿、生殖系統(tǒng)的細(xì)菌繁殖創(chuàng)造了條件[38]。方振威等[39]研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組低血糖的發(fā)生率為5.79%(65/1 122)，與安慰劑組[8.08%(50/619)]比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但生殖系統(tǒng)感染的發(fā)生率高于安慰劑組[2.08%(23/1 105)比0.33%(2/611)]，說明達(dá)格列凈治療T2DM患者的安全性較好，但仍需注意用藥引發(fā)的生殖系統(tǒng)感染等問題。達(dá)格列凈引發(fā)的泌尿感染多為膀胱炎、尿道炎，而生殖感染多以念珠菌感染為主，包括龜頭炎、陰道炎等，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)及早進(jìn)行抗感染治療。為避免嚴(yán)重泌尿、生殖系統(tǒng)感染的發(fā)生，在對T2DM患者使用達(dá)格列凈治療期間應(yīng)密切監(jiān)測患者的生命體征，強(qiáng)化疾病宣教，盡快規(guī)避泌尿、生殖系統(tǒng)感染的誘發(fā)因素[40]。

3.3腎功能降低 治療腎功能正常的T2DM患者時，達(dá)格列凈可下調(diào)腎小管SGLT-2受體的表達(dá)，減少機(jī)體重吸收葡萄糖等，發(fā)揮降壓、保護(hù)腎臟及抑制腎血管重構(gòu)進(jìn)展等作用[41]。腎衰竭是T2DM患者較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，對于腎功能嚴(yán)重?fù)p害的患者使用達(dá)格列凈是否可以改善腎病死亡、腎移植等腎臟結(jié)局仍存在爭議[42]。治療腎衰退的T2DM患者時，達(dá)格列凈的藥效學(xué)會發(fā)生變化，對于腎小球?yàn)V過率>60 mL/(min·1.73 m2)的腎損傷患者無需調(diào)整劑量，但對終末期腎病患者或者腎小球?yàn)V過率<30 mL/(min·1.73 m2)的腎損傷患者無效[43]。達(dá)格列凈可能會增加腎臟損傷，對于65歲以上的、血容量不足的T2DM患者應(yīng)在使用前進(jìn)行腎功能評估，判斷達(dá)格列凈對患者腎臟的損傷風(fēng)險，以確保藥物使用的安全性[44]。

4 小 結(jié)

達(dá)格列凈對于二甲雙胍、胰島素等常規(guī)降糖藥物治療不佳的T2DM患者具有較好的降糖效果，且達(dá)格列凈在降低血糖的同時還可減輕體重，保護(hù)腎臟。此外，達(dá)格列凈對T2DM患者的心肌能量代謝具有改善作用，可抑制動脈粥樣硬化。但達(dá)格列凈也會引發(fā)低血糖、泌尿、生殖系統(tǒng)感染等不良反應(yīng)，且可能會加重嚴(yán)重腎功能損害者的腎臟損傷，因此臨床應(yīng)用達(dá)格列凈治療T2DM時，需綜合考慮T2DM患者的病情、并發(fā)癥等，合理用藥，盡量減少不良反應(yīng)的發(fā)生。但因達(dá)格列凈上市時間較短，且對于特殊人群的用藥安全性也暫未達(dá)成一致，未來仍需開展多項(xiàng)研究加以明確。