GLP-1RA在2型糖尿病中的應(yīng)用進(jìn)展

崔佳樂，楊艷，彭雅茗，周廣舉

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 南充637000)

糖尿病是世界各國最常見的慢性疾病之一，且發(fā)病率呈逐年增長趨勢，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的患病人數(shù)約占糖尿病患者總數(shù)的90%[1]。T2DM是由胰島β細(xì)胞功能衰竭、胰島素抵抗以及胰高血糖素分泌異常等共同作用導(dǎo)致。一項(xiàng)英國前瞻性研究顯示，在糖尿病診斷前，胰島β細(xì)胞功能已經(jīng)開始衰退，當(dāng)診斷為T2DM時(shí)，患者胰島β細(xì)胞功能已降低至正常的50%[2]。目前控制血糖的藥物(如噻唑烷二酮類藥物、磺脲類藥物和胰島素)主要以改善患者的胰島素抵抗或胰島β細(xì)胞分泌缺陷為主，但均存在低血糖和體重增加等不良反應(yīng)，且不能從根本上阻止胰島α細(xì)胞的功能改變和胰島β細(xì)胞功能的進(jìn)一步惡化[3]。胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA)作為一類具有吸引力和治療潛力的新型降糖藥物，可積極改變T2DM的一些關(guān)鍵的病理生理缺陷[4]，為T2DM患者帶來了新的希望。目前GLP-1RA雖已在臨床應(yīng)用，但與其他降糖藥物相比，應(yīng)用相對(duì)還比較少?，F(xiàn)就GLP-1RA在T2DM中的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 GLP-1RA

腸促胰素是因膳食刺激后由腸道細(xì)胞分泌的一種多肽類激素，包括胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)，兩者均可能增加胰島β細(xì)胞的胰島素釋放，但兩者在代謝方面有一些差異。GIP具有促進(jìn)胃腸道脂肪酸吸收的作用，但GIP對(duì)胰島α細(xì)胞和β細(xì)胞均無顯著作用，因此一般不應(yīng)用于臨床。GLP-1主要包括兩種形式，即GLP-1(7-36)和GLP-1(7-37)，這兩種形式均具有等效生物活性形式的促胰島素分泌效果[5]。GLP-1作為人體的內(nèi)源性受體激動(dòng)劑，主要通過與 GLP-1受體(G蛋白偶聯(lián)受體)結(jié)合產(chǎn)生生理效應(yīng)，GLP-1受體被激活后，可導(dǎo)致循環(huán)腺苷單磷酸和細(xì)胞內(nèi)鈣水平快速升高，進(jìn)而導(dǎo)致葡萄糖依賴性胰島素釋放[6]。GLP-1受體除分布在胰腺外，還分布于腎、心、胃、中樞等多個(gè)部位，因此GLP-1具有多種代謝效應(yīng)，如抑制胰島β細(xì)胞凋亡、抑制胰高血糖素分泌、促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖和新生、促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素的合成和分泌、增強(qiáng)外周組織的葡萄糖利用以及減少肝糖輸出等[4]。GLP-1易被二肽基肽酶-Ⅳ(dipeptidyl peptidase 4，DPP-Ⅳ)快速滅活，而且在N端和C端某些位置的氨基酸修飾也直接參與受體的相互作用，抑制DPP-Ⅳ的活性，從而延長GLP-1作用的時(shí)間和半衰期[7]。為克服內(nèi)源性GLP-1半衰期短的缺點(diǎn)，主要采用兩種方法，即合成GLP-1RA和DPP-Ⅳ 抑制劑，這兩種方法均旨在延長循環(huán)GLP-1的壽命[8]。GLP-1RA作為治療T2DM的有效手段，可同時(shí)降低T2DM患者的血糖和體重，且不易發(fā)生低血糖，因此尤其適用于肥胖或容易發(fā)生低血糖的患者。目前的研究顯示，GLP-1RA相關(guān)的最常見不良事件主要包括惡心、嘔吐和腹瀉等[9]。

2 臨床常用的GLP-1RA或GLP-1類似物

目前臨床上常用的短效GLP-1RA(如艾塞那肽和利司那肽)半衰期較短，且促胰島素分泌的作用較弱，但減慢胃排空作用較強(qiáng)，因此主要降低餐后血糖。長效GLP-1RA(如阿必魯肽、利拉魯肽、度拉糖肽和司美魯肽)半衰期相對(duì)較長，其降糖機(jī)制主要依賴于胰島素分泌，而延緩胃排空作用較弱，因此降低空腹血糖的作用更佳。

2.1艾塞那肽 艾塞那肽是天然肽exendin-4的合成形式，與內(nèi)源性人GLP-1(7-37)有約53%的同源氨基酸序列[10]。故艾塞那肽在體內(nèi)可有效刺激人GLP-1受體，促進(jìn)胰島素釋放、抑制胰高血糖素的分泌，有效控制患者的餐后血糖。艾塞那肽不易被DPP-Ⅳ降解，其半衰期為2～4 h，需每日皮下注射2次。

艾塞那肽可顯著改善T2DM患者的血糖情況，有研究顯示，艾塞那肽組患者較安慰劑組患者的血糖控制達(dá)標(biāo)率[糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)<7%]更高(46%比13%)，同時(shí)空腹血糖(-0.6 mmol/L比+0.8 mmol/L)和體重(-1.6～-2.8 kg 比-0.3～-0.9 kg)均顯著降低，且血脂譜也得到顯著改善[11]。但每日2次注射艾塞那肽(10 μg)導(dǎo)致的低血糖的發(fā)生率高于安慰劑[12]，需警惕低血糖的發(fā)生。因此，艾塞那肽不僅能控制血糖，也適用于合并高血脂的患者。與長效GLP-1RA(如利拉魯肽和艾塞那肽周制劑)相比，艾塞那肽對(duì)餐后血糖的作用更顯著[13]。在心血管獲益方面的研究中，完成試驗(yàn)的人群表現(xiàn)出HbA1c和幾種心血管危險(xiǎn)因素的顯著改善，包括體重、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇[14]，進(jìn)一步證明了艾塞那肽在心血管方面的優(yōu)勢。

艾塞那肽可安全控制血糖，同時(shí)能夠降低體重，改善血脂譜，降低心血管危險(xiǎn)因素，因此非常適用于T2DM合并肥胖和(或)有心血管疾病的患者。但艾塞那肽是通過腎小球?yàn)V過在腎臟中清除的，對(duì)于中度腎功能不全的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全者[估算的腎小球?yàn)V過率<30 mL/(min·1.73 m2)][15]禁用。

2.2利司那肽 利司那肽是在exendin-4的基礎(chǔ)上去掉了第38位的脯氨酸，而在第39位的絲氨酸連接有6個(gè)賴氨酸，從而具有對(duì)抗DPP-Ⅳ降解的能力[16]。利司那肽主要是通過皮下注射，最初劑量為10 mg，2周后可增加至20 mg。其代謝途徑與艾塞那肽類似，主要是降解后在腎臟中清除。盡管利司那肽的半衰期較短(3～4 h)，但只需每日1次，這主要是因?yàn)槔灸请呐cGLP-1受體的高親和力以及慢解離延長了其藥理效應(yīng)[17]。

在臨床試驗(yàn)中，利司那肽可使糖尿病患者HbA1c水平較基線降低0.7%～0.94%，體重減輕0.2～2.8 kg[18]。研究結(jié)果顯示，用利司那肽強(qiáng)化治療24周后，平均HbA1c水平顯著降低1.1%(P<0.001)，且達(dá)到HbA1c≤7.0%(9.3%比30.2%，P<0.001)、HbA1c≤6.5%(3.1%比17.1%，P<0.001)的患者顯著增加；此外，與胰島素可增加體重相比，加入利司那肽后平均體重降低了4.0 kg(P<0.001)，因此，利司那肽加入基礎(chǔ)胰島素(有或沒有口服降糖藥物)的強(qiáng)化策略是難治性T2DM患者的有效選擇[19]，尤其適用于肥胖且胰島素抵抗的患者。在關(guān)于利司那肽心血管安全性的研究中，主要心臟不良事件包括非致命性心肌梗死、非致命性卒中、心血管死亡以及不穩(wěn)定型心絞痛，安慰劑組的主要心臟不良事件發(fā)生率為13.2%，而利司那肽組為13.4%[20]。因此，未發(fā)現(xiàn)利司那肽有明確的心血管獲益，還需要開展進(jìn)一步的相關(guān)研究。

利司那肽無論是作為單藥治療，還是與胰島素聯(lián)合治療，在降低HbA1c、空腹血糖及餐后血糖方面均療效顯著[21]。利司那肽與艾塞那肽在血糖控制方面相近，但利司那肽在心血管獲益方面不如艾塞那肽。利司那肽最常見的不良反應(yīng)是惡心，低血糖事件很少見。

2.3利拉魯肽 利拉魯肽主干上有一個(gè)脂肪?；?，因此半衰期相對(duì)較長。利拉魯肽推薦的起始劑量為0.6 mg/d，為期1周，最大劑量為1.8 mg/d。利拉魯肽不經(jīng)腎臟排泄，因此其代謝和排泄大多不受腎小球?yàn)V過率的影響[22]。利拉魯肽還能透過血腦屏障，具有抗凋亡、抗氧化、抗炎癥和神經(jīng)保護(hù)作用，部分研究提示利拉魯肽也可用于治療神經(jīng)退行性疾病[23]。

一項(xiàng)針對(duì)利拉魯肽與安慰劑及格列美脲(4 mg)的研究顯示，利拉魯肽(1.8 mg)組在血糖控制、降低體重方面均顯著優(yōu)于安慰劑組和格列美脲(4 mg)組[24]。而且，利拉魯肽治療新發(fā)T2DM的年輕患者較二甲雙胍更能改善患者的胰島β細(xì)胞功能[25]。另外，與應(yīng)用其他短效GLP-1RA(如艾塞那肽)相比，應(yīng)用利拉魯肽時(shí)HbA1c(-1.12%比-0.79%)和空腹血糖(-1.61 mmol/L比-0.6 mmol/L)降低幅度更大，血糖達(dá)標(biāo)者(HbA1c<7%)更多(54%比43%，P=0.001 5)[26]?？傊c其他降糖藥物相比，利拉魯肽的優(yōu)勢更顯著，同時(shí)，利拉魯肽還能降低主要不良心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[27]，尤其適用于心血管疾病的高危人群。

另據(jù)報(bào)道，無論是否患有T2DM，利拉魯肽均能顯著降低患者的體重，這對(duì)于肥胖的患者來說是一個(gè)有吸引力的治療方法[28]。與其他GLP-1RA相比，利拉魯肽不經(jīng)腎臟排泄，也可適用于T2DM合并腎功能損害的患者。利拉魯肽的主要不良反應(yīng)是惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，Jensen等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在使用利拉魯肽的患者中有8例患者發(fā)生過胰腺炎，而對(duì)照組僅有1例(OR=2.1，95%CI0.3～16)，但利拉魯肽組的8例患者中有6例發(fā)生在開始治療后的6～24個(gè)月，故尚無明確證據(jù)證明急性胰腺炎的發(fā)生與利拉魯肽相關(guān)，但仍使人們對(duì)利拉魯肽的安全性產(chǎn)生了質(zhì)疑。因此，利拉魯肽的安全性還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.4阿必魯泰 阿必魯泰于2014年被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于T2DM的輔助治療[30]。阿必魯泰是由GLP-1二聚體與重組人白蛋白融合而成的一種長效GLP-1RA，主要是通過替換完整的人GLP-1氨基酸序列的第8位氨基酸(丙氨酸替換谷氨酸)，延長GLP-1半衰期，每周只需給藥1次[31]。阿必魯泰與內(nèi)源性人GLP-1的氨基酸序列有97%的同源性[32]。阿必魯泰的初始劑量為30 mg[33]。

一項(xiàng)針對(duì)阿必魯泰與西格列汀及格列美脲的研究顯示，阿必魯泰可顯著降低HbA1c和空腹血糖水平，但與西格列汀相比，兩者引起體重降低的幅度相似[34-35]。與甘精胰島素和賴脯胰島素相比，阿必魯泰發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)更低[31]。以上均證實(shí)了阿必魯泰的降糖優(yōu)勢。而阿必魯泰(50 mg)與利拉魯肽(1.8 mg)相比，利拉魯肽的降糖效果更好，兩組HbA1c的降低率分別為-0.78%和-0.99%，且利拉魯肽(-2.19 kg)降低體重的效果顯著優(yōu)于阿必魯泰(-0.64 kg)(P<0.000 1)[36]。一項(xiàng)關(guān)于心血管方面的研究顯示，無論是在心血管安全性方面還是療效方面，阿必魯泰組均優(yōu)于安慰劑組[37]。而阿必魯泰在心血管方面的獲益還需要進(jìn)一步探索。

總之，阿必魯泰有明確的降低血糖和降低體重的作用，但與其他的GLP-1RA相比，可能其優(yōu)勢不顯著。阿必魯泰不跨越血腦屏障[38]，因此很少發(fā)生惡心、嘔吐等不良反應(yīng)事件。

2.5度拉糖肽 度拉糖肽是一種長效GLP-1RA，于2014年獲美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療T2DM[30]。度拉糖肽具有兩條相同的GLP-1類似肽鏈，與免疫球蛋白4重鏈相連，從而限制了腎臟的清除，度拉糖肽與人GLP-1的氨基酸序列有90%的同源性[39]。GLP-1類似物的改變可以延長GLP-1的半衰期，提高溶解度，降低免疫原性，度拉糖肽的初始劑量為0.75 mg，每周皮下注射1次，最大劑量為1.5 mg[32]。

一項(xiàng)針對(duì)度拉糖肽與甘精胰島素的研究顯示，度拉糖肽(每周1.5 mg)在降低HbA1c和體重方面均顯著優(yōu)于甘精胰島素，且低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低，但度拉糖肽引起惡心、嘔吐等胃腸道不良事件的發(fā)生率更高[40-41]。一項(xiàng)大型薈萃分析顯示，度拉糖肽組與安慰組的基線心血管風(fēng)險(xiǎn)相似，且兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.046)，因此度拉糖肽可能不會(huì)增加T2DM患者心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[42]。

與國內(nèi)其他GLP-1RA相比，度拉糖肽性價(jià)比較高，只需每周1次，不僅增加了患者的依從性，也能減少各種不良反應(yīng)，包括注射部位反應(yīng)、惡心以及其他胃腸道不良反應(yīng)等。但與其他長效GLP-1RA相比，度拉糖肽在降低心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)勢不顯著，且在Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中，有12例患者發(fā)生了胰腺炎[43-44]，雖然有可能與T2DM患者本身易發(fā)生胰腺炎有關(guān)，但仍使人們對(duì)其安全性產(chǎn)生了質(zhì)疑，因此度拉糖肽的安全性還需進(jìn)一步證實(shí)。

2.6司美魯肽 司美魯肽是一類由31個(gè)氨基酸組成的多肽藥物，在結(jié)構(gòu)上與人GLP-1(37-7)有94%的同源性[45]。司美魯肽是一種GLP-1的酰化類似物，重要結(jié)構(gòu)的修飾改善與蛋白的結(jié)合能力，使司美魯肽不易被DPP-Ⅳ降解，延長了血漿半衰期，減少了腎臟對(duì)藥物的清除率[46]。作為一種新型的GLP-1RA，司美魯肽有每周1次的皮下注射劑和每日1次的片劑。

一項(xiàng)為期56周的研究顯示，與應(yīng)用西格列汀(100 mg)相比，應(yīng)用司美魯肽(0.5 mg和1 mg)的患者HbA1c(-1.3%和-1.6%比-0.5%，P<0.000 1)和體重(-4.3 kg和-6.1 kg比1.9 kg)均顯著降低[47]。另外，與應(yīng)用艾塞那肽相比，應(yīng)用司美魯肽的患者HbA1c(-1.5%比-0.9%，P<0.000 1)和體重(-5.6 kg比-1.9 kg)的降低程度更大[48]。關(guān)于司美魯肽對(duì)心血管安全性的研究顯示，應(yīng)用司美魯肽的患者非致死性心肌梗死的發(fā)生率為2.9%，應(yīng)用安慰劑的患者非致死性心肌梗死的發(fā)生率為3.9%，而非致命卒中的發(fā)生率分別為1.6%和2.7%，這一結(jié)果證實(shí)了司美魯肽在心血管風(fēng)險(xiǎn)方面的非劣效性[49]。

司美魯肽與其他GLP-1RA相似，均具有顯著的降血糖和減輕體重的作用，且司美魯肽組所致腎病的發(fā)生率較低，但視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥的發(fā)生率(失明、玻璃體積血等)卻相對(duì)較高(OR=1.76，95%CI1.11～2.78；P=0.02)[49]。因此，T2DM合并眼病的患者需要慎用。

3 小 結(jié)

GLP-1RA可能通過抑制血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖等，降低心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[50]。艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯泰、司美魯肽均能有效降低心血管不良事件的發(fā)生率，而利司那肽、度拉糖肽在這方面的研究結(jié)果為中性。目前還不清楚這些研究結(jié)果的差異是否與研究人群的不同特征、不同藥物的特征或其他方面相關(guān)[51]。同時(shí)，GLP-1RA還存在一些不足，例如，可能引起急性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，對(duì)胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)增加的患者需謹(jǐn)慎使用；可引起消化道不良反應(yīng)，對(duì)于存在消化系統(tǒng)疾病的患者也需慎用；另外，GLP-1RA價(jià)格較昂貴，依從性較差，可能會(huì)影響GLP-1RA的臨床廣泛應(yīng)用。